胰岛素和口服降糖药.ppt

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1、胰岛素与口服降血糖药糖尿病发病率在全球范围内呈上升趋势，成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一。病因复杂：免疫功能紊乱、遗传、环境等典型临床表现：“三多一少”多食、多饮、多尿、体重减少23糖尿病治疗方法健康教育控制饮食运动疗法药物治疗Ⅰ型糖尿病：胰岛素Ⅱ型糖尿病：口服降糖药、胰岛素定期监测4第一节胰岛素【化学结构】5【来源】猪、牛胰腺：有抗原性DNA重组技术人工合成B链第30位氨基酸猪胰岛素丙氨酸人胰岛素苏氨酸67“大跃进”时代被提出，（上海）中科院生化所、有机所、北京大学化学系经过6年零9个月，于1966年在世界上第一次合成了人

2、工牛胰岛素结晶。上世纪70年代获诺贝尔奖提名（钮经义为代表）。8【体内过程】口服无效，必须注射给药（i.h.）主要在肝、肾灭活9【药理作用】↑脂肪合成,↓游离脂肪酸和酮体的生成，↑脂肪酸和葡萄糖的转运，使其利用↑↑糖原合成贮存,↑葡萄糖的氧化和酵解，↓糖原分解和异生，↓血糖↑氨基酸的转运和核酸、蛋白质的合成，↓蛋白质分解↑心率，↑心肌收缩力，↓肾血流10【作用机制】胰岛素受体（insulinreceptor）↓第二信使↓生物效应IRS:insulinreceptorsubstrate11【临床应用】各型糖尿病。IDDMNIDDM（

3、合并以下情况）经饮食控制、口服药物未能控制者发生急性或严重并发症者（酮症酸中毒、非酮症性高渗性昏迷等）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤、手术者细胞内缺钾者（胰岛素和葡萄糖同用可促进钾内流）12胰岛素制剂分类药物给药途径速效胰岛素正规胰岛素；经分子改构获得的胰岛素可静脉或皮下给药中效胰岛素低精蛋白锌胰岛素(NPH)珠蛋白锌胰岛素(GZI)不能静脉给药（混悬剂）长效胰岛素精蛋白锌胰岛素(PZI)不能静脉给药（混悬剂）单组分胰岛素(monocomponentinsulin,McI)高纯度胰岛素（纯度>99%）（抗原性↓，需要剂

4、量↓）中、长效制剂：用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定。13【不良反应】低血糖症过敏反应胰岛素抵抗脂肪萎缩：见于注射部位。141.低血糖症：最重要、最常见。临床表现：早期表现为饥饿感、出汗、心跳加快、焦虑、震颤；严重者昏迷、休克，甚至死亡。防治：熟知反应；摄食或饮用糖水；严重者应立即i.v.50%葡萄糖。152.过敏反应原因：动物与人胰岛素结构差异；制剂纯度较低，杂质所致。解决办法：使用高纯度胰岛素或人胰岛素。163.胰岛素抵抗胰岛素抵抗(insulinresistance,INR)：血中胰岛素含量正

5、常或高于正常，但其生物效应明显降低。急性型：原因：应激状态下，血中拮抗胰岛素的物质增多、胰岛素与受体结合率下降（电解质、酸碱平衡失调）处理：消除诱因，调整电解质、酸碱平衡，加大胰岛素剂量17慢性型：每日需用胰岛素200U以上，且无并发症。原因：受体前异常：胰岛素抗体与胰岛素结合，妨碍其向靶位转运；受体水平变化：数目减少（高胰岛素血症，老年、肥胖、肢端肥大症、尿毒症等）受体亲和力降低（酸中毒）受体后异常：细胞膜上葡萄糖转运系统及某些酶系统失常处理：换其他或高纯度胰岛素，并适当调整剂量18第二节口服降糖药胰岛素增敏剂磺酰脲类双胍类α-

6、葡萄糖苷酶抑制剂餐时血糖调节药19胰岛素增敏剂糖尿病治疗两大难题：胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能受损胰岛素抵抗：获得性：IDDM，控制血糖后可消失；遗传性：NIDDM，需胰岛素增敏治疗。20噻唑烷酮类化合物（thiazolidinediones）罗格列酮(rosiglitazone)吡格列酮(pioglitazone)曲格列酮(troglitazone)环格列酮(ciglitazone)恩格列酮(englitazone)21【药理作用】改善胰岛素抵抗，降低高血糖改善脂肪代谢紊乱防治NIDDM血管并发症：抗动脉粥样硬化；减轻肾小球的病理

7、改变。改善胰岛β细胞功能22【作用机制】竞争性激活过氧化物酶增殖体受体γ(peroxisomalproliferatoractivatedreceptor,PPARγ)↓调节胰岛素反应性基因的转录促进脂肪细胞分化↑胰岛素信号传递↓脂肪细胞瘦素和肿瘤坏死因子的表达（胰岛素抵抗）改善胰岛β细胞功能↑葡萄糖转运体的合成23【临床应用】有胰岛素抵抗的NIDDM。【不良反应】良好的安全性和耐受性，低血糖发生率低。嗜睡、肌肉骨骼痛、头痛、消化道症状等；对少数高敏人群有明显肝毒性。24磺酰脲类甲苯磺丁脲是在磺胺类药物基础上发展而来。药物优点第一

8、代甲苯磺丁脲(tolbutamide,D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列本脲(glyburide,优降糖glibenclamide)格列吡嗪(glipizide,吡磺环己脲)格列美脲(glimepiride)作用较第一代增