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------------------------------------------作者xxxx------------------------------------------日期xxxx临床流行病学 【精品文档】第一章绪论一.临床流行病学的定义临床流行病学是20世纪70年代后期在临床医学领域里发展起来的新兴学科，是采用近代流行病学、生物统计学、临床经济学及医学社会学的原理和方法，研究临床医学问题（病因、诊断、治疗、预后等）的一门方法学。二.临床流行病学的学科发展和现状1.国际临床流行病学网络的建立和发展1938年美国耶鲁大学JohnPaul教授临床流行病学70年代末－80年代初现代临床流行病学1982年国际临床流行病学网络(internationalclinicalepidemiologynetwork,INCLEN)–培养高级临床流行病学人才INCLEN的第一期项目：在美国、加拿大和澳大利亚建立了5个国际临床流行病学资源和培训中心（clinicalepidemiologyresourceandtrainingcenter,CERTC);在22个国家建立了临床流行病学单位(clinicalepidemiologyunit,CUT);出版发行<<临床流行病学杂志>>;每年召开一次国际学术会议.INCLEN的第二期项目：(90年代初至今)宗旨:在最可靠的临床依据和有效使用卫生资源的基础上,促进临床医学实践,从而改善人民健康.2.我国临床流行病学的建立和发展1980年,在Rockefeller基金会资助下,有4位专家在英国接受了临床流行病学培训;1983年,13所部属院校接受世界银行贷款项目,即临床研究的设计、测量与评价（Design,Measurementandevaluationonclinicalresearch,DME)培训项目在上海医科大学、华西医科大学和广州中医学院建立了3个国家级DME培训中心1989年，首届临床流行病学/DME学术会议，中国临床流行病学网（Chinaclinicalepidemiologynetwork,CHINACLEN)1993年，中华医学会临床流行病学学会成立1997年，协和医科大学、湖南医科大学、第四军医大学和浙江医科大学成为INCLENphaseII的CEU2006年6月，第九次全国临床流行病学学术会议（上海）2008年6月，第十次全国临床流行病学学术会议（北京）2010年7月，第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）2012年11月，第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）2006年6月，第九次全国临床流行病学学术会议（上海）2008年6月，第十次全国临床流行病学学术会议（北京）2010年7月，第十一次全国临床流行病学学术会议（烟台）2012年11月，第十二次全国临床流行病学学术会议（北京）三.临床流行病学的特点1.多学科相结合的特点2.研究对象群体的特点3.方法学的特点流行病学与临床医学、基础医学的关系临床流行病学和临床医学的关系—是临床医学的基础课临床流行病学和传统流行病学的关系—流行病学的分支临床流行病学和医学研究的关系—研究临床医学的方法学四.临床流行病学的研究内容【精品文档】 【精品文档】•探讨病因及危险因素;疾病诊断研究与评价;疗效分析与评价;疾病预后的研究与评价;临床决策分析;临床经济学评价;生命质量评价;循证医学.五.临床流行病学的核心内容设计、测量与评价（DME）（一）设计（Design）包括的内容：确定科研目的和假设;确定研究设计方案;确定研究因素;确定研究对象;确定效应指标;确定资料分析方法;研究预期结果;经费预算;质量控制.（二）测量（Measurement）用定量的方法来衡量和比较各种临床现象包括:•测量指标的选择测量方法的选择测量数据的质量控制（三）评价(Evaluation)评价内容包括：1有效性研究结果的真实性（validity)、可靠性(reliability)、实用性(applicability)2经济学效率（economicefficiency）评价方法：不同的研究内容按照不同的评价标准进行六.临床流行病学的研究方法1观察法:(1)描述流行病学现况调查;监测;生态学研究(2)分析流行病学病例对照研究;队列研究2实验法实验流行病学现场试验;临床试验3数理法理论流行病学数学模型;方法论七.临床流行病学的任务•研究危害人民健康的重要的疾病•培训高质量的医学人才•促进循证医学发展，提高临床医疗质量第二章临床流行病学研究设计第一节临床科研选题与立题的原则和方法一.如何确定临床研究的重点1.明确研究目的，成立研究重点设定的专家小组临床科研是以临床病人为研究对象的医学科学研究,其目的是为了提高诊断水平和治疗效果,改善预后和探讨疾病病因的宏观研究.国家863/973计划,“十五”攻关，“十一五科技支撑”课题2.分析健康状况•疾病别死因分析•疾病负担分析•对卫生服务系统的分析•对医学研究系统状况的分析3.确定重点研究领域二.选择与确定临床科研课题1.选择科研课题前要清楚回答的问题:•研究什么?【精品文档】 【精品文档】•为什么要进行这项研究?•前人做的如何?•有什么成果或问题?(国内外)•你打算怎样进行研究?•创新性与可行性?•能否达到预期假设的目的?•研究结果的价值有多大?•成果推广的范围和程度?2.选题和立题的步骤:第一步:对拟研究的重点疾病的有关病因与发病因素是否清楚?第二步:对拟研究的疾病有关早期的正确诊断是否满意?第三步:是否有有效的预防和治疗措施?第四步:预后及其影响因素是否清楚?三.立题研究的重要条件1.充分地掌握研究课题的最新、最佳信息2.研究的问题要明确具体3.研究的设计方案和方法要科学可行4.干预措施应有科学性和创新性5.要考虑研究对象的来源和数量要求6.研究的可行性报告7.要预测研究的效果和效益8.伦理问题9.经济支持四.立题研究的评价标准1.研究的课题是否属于国家或地区确定的影响人群健康的重要问题?2.研究课题要解决的重点问题是否确切?3.是否掌握了研究课题所涉及的最新研究信息?4.研究课题是否具有创新性?5.研究课题执行时的可行性如何?6.预期效果的估价7.医德如何?课题的来源:1.国家级课题•国家医学科技攻关项目•高科技研究发展计划•国家自然科学基金•国家教委博士点基金2.部、省级科研课题基金•卫生部医学科研基金•青年科学基金•省科委、卫生厅科研课题基金3.委托课题4.自选课题【精品文档】 【精品文档】第二节临床科研设计的原则和方法•随机化原则对照原则盲法原则重复原则一、随机化原则随机化(randomization)是临床科研的重要方法和基本原则之一,能最有效地控制误差.1.随机化的形式:随机抽样(randomsampling);随机分组(randomallocation)2.随机化方法:简单随机、系统随机、分层随机、整群随机二.对照原则1.设立对照组的意义:•通过对照去鉴别处理因素与非处理因素的差异•消除或减少实验误差•科学地评价药物疗效或措施效果•确定治疗的毒副反应的正确方法2.对照的类型(1)按照对照的选择方法分:同期随机对照(concurrentrandomizedcontrol)非随机同期对照(non-randomizedconcurrentcontrol)(2)按照对照的性质分:•有效对照(标准对照)(standardcontrol)•安慰剂对照(placebocontrol)•空白对照(blankcontrol)(3)按照研究设计类型分:•自身对照(selfcontrol)•历史性对照(historicalcontrol)•交叉设计对照(cross-overdesigncontrol)三.盲法原则研究对象、试验执行者和资料分析者中的一个、两个或三个都不知晓实验分组和接受处理措施情况。单盲(singleblind)双盲(doubleblind)三盲(tripleblind)四.重复原则重复(replication)是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察,提高试验的可靠性广义的重复包括:•整个试验的重复•用多个试验单位进行重复•同一试验单位的重复观察第三节医学科研中的伦理道德规范一.医学伦理道德的基本原则•行善原则(beneficence)尊重原则(respect)医生应尊重患者的自主权(autonomy),知情同意权(informedconsent)保密和隐私原则(confidentialityandprivacy)公正原则(justice)团结互助原则(solidarity)二.医学科研伦理道德的基本原则•自愿参加原则对参加者无害的原则匿名和保密原则普遍性道德行为准则特殊道德行为准则三、几个重要的伦理管理文件•赫尔辛基宣言•人类遗传资源管理暂行办法【精品文档】 【精品文档】•药物临床试验质量管理规范•涉及人的生物医学研究伦理审查办法（试行）<<卫生部涉及人体的生物医学研究伦理审查办法>>(1998年)共10篇30款.其中有4项与伦理道德有关的禁止项目:•禁止与人体无性繁殖有关的实验研究•禁止利用人胚胎及流产胎儿的研究•禁止与国外交换流产胎儿及其脏器•禁止买卖人体细胞第三章临床流行病学测量指标一.测量指标的类型：主观指标客观指标定量指标定性指标二.描述测量指标的术语：定量指标：均数、中位数、标准差、变异系数等定性指标：率、构成比、相对比三.常用的几个测量指标1.发病率（incidencerate）指一定时期内，特定人群中发生某病新病例的频率。某病发病率＝某年(期)某人群中发生某病新病例数/同年(期)暴露人口数**计算发病率应注意：观察时间、发病时间、暴露人口数、单位暴露人口必须符合两个条件：①必须是观察时间内观察地区内的人群；②必须有患所要观察的疾病的可能。正在患病或因曾经患病或接受了预防接种而在观察期内肯定不会再患该病的人不能算作暴露人口。在研究女性疾病时，暴露人口只限于女性。若可能患某病的人群不易明确界定（如高血压等），则以全人群作为暴露人群。发病密度（incidencedensity,ID）ID＝观察期间内新发病例数/该期间观察人年数人年数：1人观察1年＝1人×1年＝1人年2.患病率（prevalencerate）指某特定时间内总人口中某病新旧病例所占的比例。患病率＝某时间内某病新旧病例数/该人群同期平均人口数3.死亡率（mortalityrate）死亡率＝某人群某年总死亡人数/该人群同年平均人口数是测量人群死亡危险最常用的指标，也是国际间比较常用的指标。4.病死率(fatalityrate)病死率＝一定时间内因某病死亡人/同期确诊的某病病例数反映疾病的严重程度，也可反映医疗水平和诊断能力5.生存率(survivalrate)指观察开始至少到某时点仍处于存活状态的概率生存率＝随访满n年尚存活的病例数/随访满n年的病例数常用1年和5年生存率来反映疾病严重性和预后指标6.罹患率(attackrate)罹患率与发病率一样是测量新发病例频率的指标，与发病率比较，其区别在于罹患率常用来衡量人群中在较短时间内新发病例的频率。观察时间可以日、周、旬、月为单位，使用比较灵活，常用于疾病的流行或爆发时病因的调查。罹患率＝观察期间新病例数/同期暴露人口数【精品文档】 【精品文档】7.相对危险度（relativerisk,RR）优势比(比值比)（oddsratio,OR）RR=暴露组发病率/非暴露组发病率OR=病例组中暴露人数/非暴露人数//对照组中暴露人数/非暴露人数AR＝暴露组发病率－非暴露组发病率效应的估计--队列研究 病例非病例合计暴露组ABA+B=n1非暴露组CDC+D=n0合计A+C=m1B+D=m0A+B+C+D相对危险度（RR）,也叫率比（ratesratio）暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。病例对照研究 暴露非暴露合计病例组ABA+B对照组CDC+D合计A+CB+DA+B+C+DOR=A/B//C/D=AD/BC第五、六、七章临床流行病学的研究设计类型(临床流行病学研究方法)观察性研究个案报道和病例分析描述性研究现况调查;纵向研究;生态学研究分析性研究病例－对照研究;队列研究实验性研究随机对照试验交叉设计序贯试验第一节概述一.误差(error)和偏倚(bias)n误差(error)是指研究的测得值和真实值之间的偏离，包括随机误差和系统误差两类。n随机误差（randomerror）是由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方法予以估计或评价。【精品文档】 【精品文档】n系统误差（systematicerror），又称偏倚（bias），发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶段，可影响研究的有效性。n偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。n偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图1）。偏倚的种类选择偏倚（selectionbias）信息偏倚（informationbias）混杂偏倚（confoundingbias）由混杂因素引起的。混杂因素：既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素有关的因素二.样本含量估计四个重要参数:1.检验水准(α):第一类错误概率(即拒绝了实际上成立的H0)α越小,需要的样本量越大,双侧检验比单侧检验需要的多2.检验效能(1-b):b为第二类错误概率(即不拒绝实际上不成立的H0),b值常是不知道的,但我们可以规定1-bb1-b的意义:当H1为真时,假设检验能按α水准发现它的能力,也叫把握度.1-b越大需要样本量越大3.实验的精度,即允许误差(d):d值可根据预实验或前人的研究结果确定d=m1-m2或d=p1-p2d越小,需要的样本量越多4.观察指标的总变异度,即变量的标准差(s)指标的变异度越大,抽样误差越大,需要的样本量越多.α,1-b和d需要根据专业要求,研究者自己规定;s或p可根据资料或预实验用样本标准差或率来估计.三.调查表设计调查表的设计:是调查目的的具体体现,是调查研究工作中最关键的也是最难的一环.1.调查表的内容:(1)说明部分:主要说明调查的目的、意义、调查结果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢.(2)调查项目：a.基本信息b.人口学特征c.研究项目(3)核查项目:与调查目的无关,是用于调查质量控制的(4)填写指导:2.问题的形式(1)封闭式问题:对每一个问题给出备选答案,让被调查者按所给答案选择.优点:易于回答,资料汇总简单,可以定量分析.(2)开放式问题:对问题答案不加任何限制,被调查者自由回答.适用于事先难以确定回答范围或答案很多的,及预调查等.例1.吸毒者生存质量测定量表各位朋友:【精品文档】 【精品文档】首先对您深受吸毒之苦表示深深地同情,同时对您戒毒的决心表示钦佩.作为医生,我们愿意尽最大努力使您解除痛苦,当然这也需要您的积极配合.下面的生存质量测定就是为了从整体上了解您的身体状况,从而方便医生采取适宜的治疗和戒断措施.生存质量测定是目前国际上最流行的新方法,就象护士用体温计不断地测量您的体温一样,医生通过量表不断地测量您的生存质量即可了解您的总体健康状况,希望您支持与配合!请先填您的一些基本情况,然后仔细阅读每一条目,根据最近一星期内您的实际情况或感觉(有无及轻重程度),在5个方格中选择一格.姓名(或编号)性别填表日期填表次数1.您感觉到自己精力下降,活动减慢吗?1没有2很轻3中等4较重5严重2.您食欲怎么样?1很差2差3不好也不差4好5很好3.您睡眠怎么样?1很差2差3不好也不差4好5很好谢谢您的支持与配合!例2吸毒者吸毒情况及社会影响因素调查表填表指导:本调查是为了配合您的生存质量测定,进一步了解您吸毒的情况而设立的.不记名,请填写真实情况.一．一般情况1.性别:男女2.文化程度①文盲②小学③中学④高中⑤大专以上二.吸毒情况7.您第一次吸毒是何时?年月9.主要用药方式①静脉注射②鼻吸③香烟吸④烟枪吸⑤口服⑥其它三.家庭因素30.家庭教育方式①说服教育②责骂③打骂④放任自流⑤其它3.调查表中问题设计的一般原则(1)避免专业术语(2)避免语义模糊、笼统:您经常锻炼身体吗？(3)避免复合性或双重问题:您吸烟喝酒吗?(4)避免诱导性问题(5)问题要适合全部调查对象(6)问题的安排顺序要先一般后特殊,先易后难,敏感问题放最后(7)伦理问题:知情同意(informedconsent)隐私(privacy)第二节描述性研究现况调查（crosssectionalstudy）也称横断面调查、现患调查1.目的和用途【精品文档】 【精品文档】n描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索n考核防治措施的效果n了解人群健康水平n用于疾病监测2.特点n一种患病率的调查，一般不能反映发病情况n提供的是病因线索3.类型普查；抽样调查；随机化抽样方法n简单随机抽样n系统抽样n分层抽样n整群抽样n分级抽样4.样本含量估计决定现况研究(抽样调查)的样本大小的因素,主要包括:(1)预期现患率(P)(2)调查精确性,即允许误差(δ)(3)显著性水准(一类错误概率α)n=PQ/S2=t2PQ/d2(S=d/t)当d=0.1Pn=400*Q/P当d=0.15Pn=178*Q/P此公式适用于二项分布，阳性率在5%以上，最好在20%以下，超过此范围不适用，如果阳性率太低，则用poisson分布期望值可信限表单纯随机抽样和系统抽样的样本含量估计对均数做抽样调查：N=(uασ/δ)2对率做抽样调查：N=(uα2pq)/δ2P=(p1+p2)/25.常见偏倚及控制n无应答偏倚n回忆偏倚和报告偏倚n测量偏倚n调查员偏倚n观察者偏倚第三节分析性研究病例-对照研究Case-controlstudy【精品文档】 【精品文档】实例美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医师Herbst注意到1966-1969年,共发现7例15-22岁的病人患有阴道腺癌。1966年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%，且很少发生于50岁以下的妇女。想到的因素的调查：ü阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。ü性生活史：１人结婚，其他人否认性交史。ü服药：均否认服过避孕药。选择患有特定疾病的人群作为病例组，以不患有该病但具有可比性的人群作为对照组，调查两组人群过去暴露于某种可能危险因素的比例，判断暴露危险因素是否与疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。调查方向：收集回顾性资料-病例对照＋暴露疾病-人数比较acdba/(a+c)b/(b+d)＋·病例组：患有所研究疾病的人群·对照组：未患有所研究疾病的人群·暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。（如吸烟、接触粉尘、肥胖......）二.病例对照研究的基本特点v1属于观察法，不施加干预v2设立对照v3疾病与暴露的因果顺序是由果到因v4只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，不能作因果关系的最终结论三.病例对照研究的用途·1. 探索疾病的可疑危险因素在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险因素。·经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。【精品文档】 【精品文档】·3. 提供进一步研究的线索四.病例对照研究的类型v按照研究目的划分：探索性病例对照研究（用途1）检验性病例对照研究（用途2）v按照匹配设计划分：1.配比（matching）:对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较时排除匹配因素的干扰，是一种限制手段。如匹配年龄、性别等。2.非配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数量≥病例组。五.病例对照研究的实施1.明确目的·广泛探索危险因素·还是检验某个病因假设2.病例的来源和选择n来源n一个人群中的某病的全部病例n一个人群中的某病病例的一个随机样本n一个或多个医院的某病病例n选择n诊断明确，诊断标准要标准、统一n新发病例n现患病例3.对照的来源和选择n来源n一个人群中未患病的全部个体n从一个人群中未患病个体中随机抽取n从住院病人中随机选取n从病例的邻居中按照一定规则选取n选择n未患所研究疾病及相关疾病n按照事先规定条件选取4.样本含量估计需要参数：ü人群中暴露于该研究因素的比例，即对照组的暴露率（P0)ü估计与该研究因素有关的相对危险度(RR)或暴露比值比(OR)ü第一类错误概率（a）ü第二类错误概率（b）(1)成组设计：P1=(OR*P0/(1-P0+OR*P0)(2)1:1配比设计【精品文档】 【精品文档】①求出病例与对照暴露状态不一致的对子数（m）P=OR/(1+OR)②再求调查所需总对子数（M）M=m/PePe=P0(1-P1)+P1(1-P0)5.暴露的测量v因素的选定：包括所研究的因素、其他可疑因素和可能的混杂因素。v因素的规定：调查前有明确的规定（定量、分级）v因素的收集：病例组与对照组的调查项目相同。最好有记录或材料作依据。客观指标更好。6.资料收集方法（1）询问:包括面询、函询、电话询问、计算机辅助询问、自填问卷。（2）查阅记录:包括出生、疾病死亡、健康体检记录等。（3）测量:包括测量各种指标，如机体、环境的测量，区域、个体采样器监测、生物监测，血清学、组织学分析等。（4）现场观察:根据研究需要，赴现场观察，收集有关信息。表表病例对照研究资料整理表表病表表病例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表例对照研究资料整理表病例对照研究资料整理表(1)成组资料分析卡方检验:计算比值比(OddsRatio):OR值的95％可信区间＝OR的含义：【精品文档】 【精品文档】n暴露组的疾病危险性为非暴露组的多少倍。·OR>1：暴露因素的存在使疾病危险度增加，为正关联；·OR<1：暴露因素的存在使疾病危险度减少，为负关联；·OR=1：无关联。例：c95%CI:1.26~3.84(1)配比资料(1:1)资料的分析配比资料(1:1)资料的分析卡方检验:比值比(oddsratio):OR=c/bOR值的95％可信区间＝v选择偏倚v入院率偏倚；现患偏倚v信息偏倚v回忆偏倚；调查偏倚v混杂偏倚v选择偏倚的控制【精品文档】 【精品文档】v从多个医院或人群中选择病例；选择新发病例v信息偏倚的控制v采用病人作为对照；调查员培训v混杂偏倚的控制v分层分析；多因素分析优点Ø适用于罕见病的研究；Ø对于慢性病可以较快地评估危险因素；Ø省时、省力、省人力；Ø既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确的因素局限性：Ø不适用于暴露比例很低的因素，因为需要样本量太大；Ø难以避免选择偏性；Ø难以避免回忆偏性；Ø混杂的影响较难控制；Ø暴露与疾病的时间先后，有时难以判断nVincentMemorialHospital,Dr.Herbstetal.n1966-1969年,该院发现7个15-20岁的病人患有阴道腺癌。1966年以前该院从未发现此类病人。而通常仅有2%的女性生殖系统癌症为阴道癌，腺癌仅占全部阴道癌的5-10%，且很少发生于50岁以下的妇女。n想到的因素的调查：n阴道局部刺激史：均否认使用任何阴道刺激物、阴道冲洗或阴道塞。n性生活史：１人结婚，其他人否认性交史。n服药：均否认服过避孕药。n采用病例对照研究的方法：n病例组：病人（7+1）及其母亲n对照组：按1:4匹配的对照者及其母亲n匹配要求：同病房出生，时间≤５天，离病人出生时间最近。n统一调查员、调查表，资料用x２和配对t检验分析。n结果:在比较的诸多因素中有三个因素有显著性差别,母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗与发病的关联非常显著(P<0.00001),其它两个因素是母亲以前流产史和此次怀孕阴道出血史.【精品文档】 【精品文档】队列研究Cohortstudy一.原理队列研究是将一个范围明确的人群按是否暴露于某可疑因素及其暴露程度分为不同的亚组，追踪其各自的结局，比较不同亚组之间结局的差异，从而判定暴露因子与结局之间有无因果关联及关联大小的一种观察性研究方法。二.特点·属于观察法，不施加干预·设立对照·由因到果；前瞻性·确证暴露与疾病的因果关系，能计算发病率三.研究类型·前瞻性队列研究·历史性队列研究·双向性队列研究【精品文档】 【精品文档】时间顺序过去现在将来历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性收集已有的历史资料回顾性收集已有的历史资料继续前瞻性收集资料前瞻性收集资料四.选择队列研究方法的指征1.有明确的研究目的和检验假设；2.所研究疾病的发病率或死亡率一般不应低于5‰；3.要有把握获得观察人群的暴露资料；4.要有确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段；5.要有足够数量的观察人群；6.要有足够的人力、物力和财力。1.确定研究因素·研究因素在队列研究中常称为暴露因子或暴露变量，在研究中要考虑如何选择、规定和测量。·一般应对暴露因素进行定量，除了暴露水平以外，还应考虑暴露的时间，以估计累积暴露剂量。同时还要考虑暴露方式。2.确定研究结局·结局变量（outcomevariable）·是指随访观察中将出现的预期结果事件，也即指研究者预期的结果事件。也叫结果变量，简称为结局。·常用的有：1）发病；2）死亡；3）化验指标。3.确定研究人群研究对象必须是未患某研究结局疾病的人群暴露人群的选择Ø职业人群Ø特殊暴露人群Ø一般人群【精品文档】 【精品文档】Ø有组织的人群团体对照人群的选择Ø内对照Ø外对照Ø总人口对照Ø多重对照4.确定样本大小影响样本含量的几个因素1.一般人群中所研究疾病的发病率p02.暴露组与对照组人群发病率之差3.要求的α值4.效力（power）又称把握度（1-β）样本含量的计算式中p1与p0分别代表暴露组与对照组的预期发病率，为两个发病率的平均值，q=1-p，Zα和Zβ为标准正态分布下的面积，可查表求得。5.资料的收集—追踪或随访收集三方面的资料：暴露、结局、混杂因素(1)获取基线信息（baselineinformation）查阅记录或档案、访问、体格检查、环境调查与检测。(2) 随访的对象和内容暴露组和对照组同等、同时地随访，直至观察终止期。(3)观察终点（endpoint）和观察终止时间指观察对象出现了预期的结果，到期此就不再继续观察该对象了。常为规定的疾病的发生或死亡。6.统计分析常用的指标·率：累积发病率（CI）、发病密度（ID）、标化率及标化死亡比（SMR）·暴露与疾病关联强度指标：相对危险度（RR）、归因危险度（AR）、人群归因危险度效应的估计 病例非病例合计暴露组ABA+B=n1非暴露组CDC+D=n0合计A+C=m1B+D=m0A+B+C+D相对危险度（RR）,也叫率比（ratesratio）暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍。归因危险度（AR）又叫率差（ratedifference,RD）是暴露组发病率与对照组发病率相差的绝对值，它表示危险特异地归因于暴露因素的程度。【精品文档】 【精品文档】AR=Ie-I0=I0（RR-1）归因危险度百分比（AR%）是指暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。AR%=（Ie—I0）/Ie´100%7.队列研究中的偏倚及其防止常见的偏倚Ø1）选择性偏倚（selectionbias）Ø2）失访偏倚（losttofollow-up）Ø3）信息偏倚（informationbias）Ø4）混杂偏倚（confoundingbias）8.队列研究的优缺点优点(1)可以直接获得暴露组与非暴露组的发病率或死亡率，因而可以直接估计相对危险度(2)由于原因发生在前，结局发生在后，故检验病因假说的能力较强，可证实病因联系。“因-果”(3)有助于了解疾病的自然史并且可以获得一种暴露与多种疾病结局的关系。“一因-多果”(4)所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。缺点/局限性(1)不适用于发病率很低的疾病的研究，因为需要的对象数量太大；(2)容易有失访偏性；(3)费时、费力、费钱，后勤工作艰巨；(4)相对来说，研究的设计要求更严密，资料的收集和分析也增加了一定的难度。·吸烟与肺癌的研究-------DOLL和HILL·研究对象是全英国所有注册医生·对照为不吸烟的注册医生·研究因素是吸烟·研究内容包括吸烟年限、每日吸烟量、吸烟种类、吸入方式、是否戒烟、是否戒烟后再吸、戒烟年限等·研究的终点指标是肺癌死亡·方法是随访观察·获得资料的方式是信访研究的概况Ø研究从1951年10月开始，以信函（调查表）访问为手段，调查了59600位医生，得到满意应答的40701名，其中男性34494人，女性6207人。Ø此研究持续至1976年，共20余年，观察期中于1954、1956、1964和1976年多次进行了阶段小结，资料以男性为主作了多方面的分析。Ø分析资料主要是看吸烟与不吸烟组，或依不同水平分组后，各组人群的肺癌发病率及其差异，计算发病率时，分母以各组的暴露人年计算。研究的结果·‰‰·‰‰‰，其相对危险度分别为6.71、12.28和23.71。每年每1000名35岁及以上男性标准死亡率与最近吸烟量的关系n戒烟可降低肺癌的危险性，随着戒烟时间的延长，肺癌的死亡率也随之下降的剂量反应关系，即队列研究也观察到了一项自然预防试验的结果。【精品文档】 【精品文档】n‰‰)。n城市吸烟者多，吸烟量也大，城市肺癌死亡率也高于农村n吸烟时烟吸入肺部的深度与肺癌发生多少也有关系，吸入愈深，发生肺癌的危险性愈大等等。死因死亡数死亡率总不吸烟者吸烟者吸烟者平均每日吸烟量1-15-25-肺癌84其他癌220其他呼吸道病126冠状动脉栓塞508其他原因779总死因1717第四节实验性研究l流行病学实验研究是将合适的研究对象，按随机分配原则，分为两组，人为地给一组以某种因素、措施、新药或新的治疗方法作为实验组，另一组不给某种因素、措施或给予安慰剂作为对照组。然后随访观察一定时间，并比较两组的发病率或死亡率（或病死率、治愈率），据此评价干预因素对疾病的影响。现场试验(Fieldtrial):研究对象(未患病者)随机分组试验组对照组(干预组)有效无效有效无效随访随访临床试验(Clinicaltrial):一.实验设计的基本原则【精品文档】 【精品文档】对照：安慰剂、空白、标准、相互对照等随机：随机抽样、随机分组盲法：单盲、双盲、三盲重复：一个实验多次重复均衡：组间可比性随机分组应符合的原则：1）医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗；2）医生和患者都不能从上一个患者已经进入的租别推测下一个患者将分配到哪一组二.实验设计的基本要素受试对象、处理因素、实验效应（一）受试对象(materials)：随机化原则实验动物的选择：注意动物的种类，品系及个体的年龄，性别，体重，窝别，营养状况等病例的选择：正确的诊断，疾病的分期及病情的程度.选择依从性好、失访率低、有代表性的患者作受试对象（二）处理因素（treatmentfactor）处理因素：即实验对象在实验过程中所接受的一种药物、一个治疗方案（单因素）或多种药物，多个治疗方案等（多因素）。根据一个实验因素的不同数量等级或不同状态又分为单水平或多水平。一种药物一个剂量组---单因素单水平三种药物3个剂量组---多因素多水平的组合确定处理因素时注意事项：1.抓住主要因素一个实验要解决的主要问题2.正确区分处理因素和非处理因素(混杂因素)尽量使某些非处理因素在实验各组中一致3.处理因素应当标准化即整个实验过程中处理因素应该始终如一,保持不变.(三)实验效应(experimentaleffect)即实验结果.测量指标的要求:1.选用客观性较强的指标2.选用精确性较好的指标3.选用灵敏度较高的指标4.选用特异性较高的指标尽量判断终点效应(endeffect)三.实验设计类型（一）随机对照试验（randomizedclinicaltrial,RCT）此试验设计被国际上公认为所获得的实验结果最具科学性的实验设计方法。即循证医学证据等级中的A级1.原理：随机对照试验是指通过随机化的原则，将研究对象分为试验组和对照组，使非研究因素在实验组和对照组尽可能保持一致，给实验组施加干预措施，对照组同时给予安慰剂或不予处理，观察两组的结果差异，评价干预措施的效果。2.样本含量估计所需参数：a、b、d、s计量资料：【精品文档】 【精品文档】公式法：查表法：统计学书计数资料：公式法：查表法：统计学书3.资料分析（1）假设检验的类型差异性假设检验：H0：μt=μc，H1：μt≠μc优效性检验：H0：μt≤μc，H1：μt>μca为单侧非劣效性检验：H0：μt-μc≤-d，H1：μt-μc>-da为单侧等效性检验：H0(1)：∣μt-μc∣≥d，（双向单侧检验）H1(1)：∣μt-μc∣-da为单侧（2）统计方法的选择计量资料：t检验、u检验、方差分析、秩和检验、协方差分析、多元线性回归等分类变量资料：c2检验、u检验、秩和检验、Logistic回归等4.随机对照试验的优缺点优点：•设立同期对照组•随机化分组•有严格的诊断、纳入和排除标准•盲法的使用缺点：•由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到限制•由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知情同意书，所以试验有一定难度•可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）（二）交叉设计试验（cross-overdesigntrial）1.原理将研究对象随机分为试验组和对照组，经过一个处理效应期和一段洗脱期后，再进行交叉安排，将试验组和对照组的处理互换，以评价处理措施的效果设计的基本模式【精品文档】 【精品文档】A药A药B药B药6W2W6W冲洗期V0V6V8V14优点•可比性较好–每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异•适用于慢性稳定或复发性疾病，如高血压和高血脂等•研究对象的人数可减少一半缺点•应用病种范围受限•需要有一个洗脱期•每一病例的研究期延长一倍–不能避免病情和观察指标的自然波动–病人的依从性容易受到影响–每阶段治疗期的长度受到限制•中途退出治疗者结果不能分析（三）序贯试验(sequentialtrial)1.原理序贯试验不预先估计样本含量,每次选入一对研究对象,分别给予处理因素和安慰剂,每一对研究对象试验完成后即进行结果的分析,一旦可以作出拒绝或不拒绝假设检验的判断时,即可停止试验.2.序贯试验的设计类型【精品文档】 【精品文档】序贯试验质反应量反应开放型闭锁型开放型闭锁型3.序贯试验的实施步骤(1)确定序贯试验的类型当预试验提示差异十分明显或两组差异很小时,以选用开放型设计为妥;如果试验结果的方向性不能确定时,宜选闭锁型设计;测量指标是定性指标---质反应测量指标是定量指标---量反应(2)指标及标准的确定试验指标的确定:敏感,特度,客观制定试验标准:α,β(3)绘制序贯试验界限图(4)绘制反应曲线(5)显著性检验结果序贯试验的优点:1.边试验边观察分析结果,能及时发现一些意外情况,及时得到处理,比其他设计方案更符合医学伦理学的要求;2.节约样本量,一般可节省样本量30%-50%.3.试验设计更符合临床实际序贯试验的局限性:1.只适宜单指标或单个综合指标的研究,当临床试验除确定疗效外,还需要了解副作用时的研究不合适;2.不适合于多中心研究3.不适合于疗程很长的疾病四、临床试验的质量控制1.临床试验标准操作规程（StandardOperatingProcedure,SOP)是为有效地实施和完成临床试验中每项工作所拟定的标准和详细的书面规程2.临床试验监察【精品文档】 【精品文档】由监察员执行（具备适当的医学、药学或相关专业学历，并经过必要的培训，熟悉药品管理有关法规，熟悉相关试验药物的临床前和临床方面的信息以及临床试验方案及相关文件的人员）3.数据管理及统计分析中的质量控制制定数据管理计划和统计分析计划，计划中要说明数据录入方法、疗效分析方法、缺失值处理等。4.稽查：是由不直接涉及临床试验的人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查。5.视察：是药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅。临床试验模式图总体确定适宜纳入试验的对象防止选择性偏倚按随机化原则分配试验对象确定样本含量试验组对照组得出试验结果选择统计方法进行统计分析结论防止测量性偏倚的措施如:采用盲法,增强依从性,控制失访估计并分析混杂偏倚流行病学探讨病因的流程(思路)【精品文档】 【精品文档】描述流行病学提供病因线索形成初步病因假说分析流行病学检验病因假说实验流行病学验证病因假说病因推断过程中常用的标准•联系的强度;联系的重复性;时间顺序;因子和疾病两者间的分布相符合;因子的去除带来疾病率的下降或消灭;剂量反应关系;联系的特异性;在医学和生物上言之有理.第八章临床疗效研究及其评价新药临床试验的原则或要求新药临床分期：试验设计原则：试验三要素：资料分析：结果解释：新药分类及评价：Ø按照国家药品管理与新药审批的要求，目前国内把中药和西药均分为五类：第一、二、三类新药需进行临床试验，第四、五类需进行临床验证。Ø新药评价包括：1.临床前药理、毒理评价2.临床药理评价Ø新药临床分期：Ⅰ期：临床药理学、毒理学研究在人体进行新药试验的起始期，包括药物耐受性试验与药代动力学研究小规模临床试验，要求样本不少于20～30例，一般在自愿者中进行。Ⅱ期：疗效的初步临床研究对新药的疗效、适应症、不良反应、药物相互作用等进行评价要求样本例数不少于100例（试验和对照）。Ⅲ期：全面的疗效评价为扩大临床试验，在多数医院或全国范围内进行要求样本量：病例不少于300例，对照不少于100例Ⅳ期：销售后的监测新药投产后进行的，为上市后临床试验。样本例数：不少于2000例临床试验原则：对照原则随机原则盲法原则试验研究三要素：受试对象处理因素试验效应资料分析：【精品文档】 【精品文档】意向治疗分析（intention-to-treatanalysis,ITT)指所有纳入随机分配的病人，不管最终接受分配的治疗与否，都包括在最后分析中按方案分析（perprotocol,PP）：是指对入组后完全遵循医嘱完成方案治疗的病人进行分析全分析集（FAS）
指合格病例和脱落病例的集合，但不包括剔除病例。几乎包括所有的随机化后的受试者。主要疗效指标缺失时，根据意向性分析（intentiontotreat，ITT分析），用前一次结果结转。 符合方案集（PPS）
指符合纳入标准、不符合排除标准、完成治疗方案的病例集合，即对符合试验方案、依从性好、完成CRF规定填写内容的病例进行分析（PP分析）。安全数据集（SS）
至少接受一次治疗，且有安全性指标记录的实际数据。不良反应的发生率以安全集的病例数作为分母。结果解释：需要注意的问题：偏倚：选择、信息、混杂偏倚沾染：是指对照组的患者额外地接受了试验组的药物，从而人为地夸大对照组的现象干扰：试验或对照组额外地接受了某种有效制剂霍桑效应：对受试对象特别关注、报告更多好的结果等，从而夸大客观效果受试对象依从性：临床医学文献的严格评价和利用据统计，全世界每年发表医学文献约---250万篇，一位临床医师要想获得一篇相关的、高质量的、符合循证医学标准的文献，5种杂志→86～107篇。2分钟阅读一篇文献的速度---3个小时在现今出版发行的原始资料中，只有10%～15%的文献具有持久的科学价值。一、决定文献质量的关键部分（一）研究是否具有首创性或提供了新证据（二）研究对象的选择是否合理（三）科研设计是否合理（四）偏倚是否得到有效控制（五）研究样本量是否足够大，研究（试验或观察）的时间是否足够长二、快速阅读文献的方法1.明确阅读文献的目的2.选择性地阅读文献快速阅读文献方法：首先，快速浏览文献第二，选择性地阅读感兴趣和临床有应用价值的文献，第三，集中阅读文献的方法学部分三、评价医学文献的总的原则总的评价原则就是要从研究的真实性、可靠性和实用性三方面进行评价,即：①研究结果的真实性如何？②研究结果的价值如何？【精品文档】 【精品文档】③研究结果是否能应用于目前的病人？研究结果的真实性评价是文献评价的重点表1病因学研究的文献评价标准1．研究的真实性（1）研究设计类型是什么？（2）研究对象是否明确？组间基线是否可比？（3）研究的样本量是否合适？（4）是否充分说明了研究过程中可能产生的偏倚及其控制方法？（5）研究的观察时间是否足够长？（6）是否有因果效应的先后顺序？2．研究的价值（1）暴露和结果的联系强度多大？即RR、OR或病因分值（EF）多大？（2）暴露和结果间有无剂量－效应关系？（3）对有害作用的危险性估计的精确度如何（95％可信区间）？3．临床实用性（1）研究结果是否能应用于自己的患者？（2）有害因素的危险性的大小如何？（3）此暴露因素是否可控制？表2诊断试验研究文献的评价标准1．研究的真实性（1）诊断试验是否与金标准进行了独立的盲法比较？（2）所选择的病人样本中是否包括了临床实践中应该使用该诊断试验的各种病人？（3）诊断试验的参考值是否合理、可靠？（4）对诊断试验的实施方法的描述是否详细？2．研究结果的临床价值（1）诊断试验的验前概率（患病率）是多大？（2）诊断试验的灵敏度、特异度和似然比是多少？3．临床实用性（1）诊断试验的重复性如何？（2）研究结果是否适应于自己的病人？（3）诊断试验结果是否能改变治疗措施？表3治疗性研究文献的评价标准1．研究的真实性（1）研究对象是否被随机分配进入治疗组和对照组？（2）报告结论时是否包括了所有进入试验的病人？随访是否完整？（3）治疗的实施是否采用了盲法？（4）各治疗组在治疗开始时是否可比？2．研究结果大小（1）治疗的效果有多大？（2）治疗效果的精确性如何？3．临床实用性（1）是否报告了临床上所有的重要结果？（2）研究结果是否能应用于自己的病人？【精品文档】 【精品文档】（3）治疗可能得到的益处、害处及费用如何？表4预后研究文献的评价标准1．研究的真实性（1）是否有一个具有代表性的、定义明确的患者样本群，且在病程的相同起点开始随访？（2）随访时间是否足够长？随访是否完整？（3）结果的判断是否采用了客观指标？（4）是否校正了重要的预后影响因素？2．临床价值（1）在一段特定时间内，所研究结果发生的可能性有多大？（2）对所研究结果发生的可能性的估计是否精确？3．临床实用性（1）研究对象是否与自己的患者相似？（2）研究结果是否能改变治疗决策？（3）研究结果是否可以直接用于临床？是否对患者有益？表5综合性研究文献的评价要点系统综述（systematicreview）（1）是否集中回答了重要的临床问题？（2）是否全面检索了有关的数据库？重要的相关文献有否被遗漏？（3）文献纳入和排除的标准是否合适？（4）是否充分分析了可能的偏倚？临床指南（clinicalguideline）（1）指南的选题是否正确？设计是否科学？（2）指南中的推荐意见的证据来源如何？证据等级是如何划分的？（3）指南是否全面、有伸缩性？是否考虑了患者的接受程度？临床经济分析（clinicaleconomicanalysis）（1）是否提供了完整的经济分析？从什么角度出发来考虑成本和效益的？（2）进行比较的干预措施其临床效果是否已被确定？（3）经济学分析的方法是否正确？临床决策分析(clinicaldecisionanalysis)（1）研究设计是否合理，分析结果是否真实可靠？（2）是否是对临床上重要的决策进行了可靠的决策模型分析？模型中所需的各种参数是否真实可靠？（3）分析是否包括了所有重要的临床收益和风险？问题： 1.如何能早期发现大肠癌,以达到早期诊断和治疗目的?2.某45岁女性患者主诉胸痛，作心电图检查结果显示ＳＴ段下降，那么想知道该患者患冠心病的可能性是多大？3.想评价一个新的诊断方法是否比一个传统的方法好？第四章诊断试验与筛检试验第一节概述一.定义:【精品文档】 【精品文档】筛检(screening)：运用快速、简便的试验、检查或其他方法，将表面健康的人群中可疑患者或有缺陷者与无病者鉴别出来。筛检试验（screeningtest）：就是用于识别(鉴别)“健康”人群中未被发现的某病患者或可疑患者，或高危个体的特殊方法。诊断试验(diagnostictest):指应用各种实验、医疗仪器等手段对病人进行检查，对疾病作出诊断的试验方法.二.筛检试验的流程目标人群筛检试验阳性人群阴性人群诊断试验病人非病人治疗定期再筛检【精品文档】 【精品文档】筛检试验诊断试验治疗疾病预防再次筛检试验阴性无病者试验阳性无病者试验阳性确诊患该病三.筛检试验和诊断试验的区别1.研究对象不同2.目的不同3.对试验的要求不同筛检试验:快速、简便、灵敏诊断试验:科学、准确、特异4.所需费用不同5.对试验阳性者的处理不同四.筛检的目的1.早期发现某病的可疑病例或有缺陷者，进行早期诊断和早期治疗(二级预防)2.筛检疾病的危险因素，确定高危人群，病因预防(一级预防)3.了解疾病的自然史或开展流行病学监测五.筛检实施的原则*合适的疾病所筛检的疾病1.当地现阶段的重大公共卫生问题【精品文档】 【精品文档】1.具备有效的治疗和预防方法2.有可识别的早期临床症状和体征3.该病的自然史明确4.该病具有较长的潜伏期或领先时间(leadtime)从筛检发现疾病到出现临床症状而被常规方法诊断出来的这段时间.合适的筛检筛检试验:1.必须具备快速、经济、有效的特点2.易于被群众接受3.筛检阳性者，保证能提供进一步的诊断和治疗4.对病人的治疗标准应有统一规定合适的筛检计划1.必须考虑整个筛检、诊断和治疗的成本与效益2.筛检计划是一连续过程,应定期进行六.筛检的实例刘希永等.大肠癌序贯筛检方案在人群中应用的前瞻性评估.中华流行病学杂志2000,21(6):430-433目标人群
浙江省嘉善县1989年的乡镇建制，应用抽签法随机在21个乡镇中抽取10个乡镇为筛检区，另11个为对照区。筛检对象:筛检区30岁及以上者筛检区与对照区30岁及以上人群的基本情况比较:1.两区人群的性别及年龄构成几近一致。2.筛检实施前的1987～1988年,标化发病率:筛检区为万,对照区为万;标化死亡率:筛检区为万；对照区为万；两区的大肠癌发病率、死亡率均相近。筛检方案筛检试验:1．粪便潜血试验（FOBT）：采用反向间接血凝法（RPHA），2．大肠癌个体危险隶度函数（AD值）：3．内窥镜检查：筛检方案:初筛：采用RPHA-FOBT结合大肠癌个体危险隶属度函数初筛结果分为4个类：Ⅰ类：FOBT（+），AD≥；Ⅱ类：FOBT（-），AD≥；Ⅲ类：FOBT(+)，AD＜；Ⅳ类：FOBT（-），AD＜。结果判定：Ⅰ类与Ⅲ类为初筛阳性组，行60cm纤维肠镜检查；Ⅳ类为初筛阴性组，由肿瘤监测系统作人群监测。Ⅱ类：AD≥者行60cm纤维肠镜，＞AD≥者重复1次RPHA-FOBT检查，阳性者则行60cm纤维肠镜进一步确诊。复查：【精品文档】 【精品文档】列入60cm肠镜检查者，经检查后无阳性体征者，则重复3次RPHA-FOBT，阳性者则行全结肠镜检查或气钡双重造影以确诊。RPHA-FOBT+AD阴性监测阳性肠镜检查确诊治疗筛检诊断治疗第二节诊断/筛检试验的评价一.评价方法就是将待评价的筛检/诊断试验与“金标准”试验方法进行同步盲法比较,判断该方法对疾病“诊断”的真实性和价值.评价基本步骤(过程):1.确定“金标准”(GoldStandard)“金标准”:当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法.2.选择受试对象选择的原则:有代表性,受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群.病例组:包括各种临床类型的病例对照组:用金标准证实没有目标疾病的其他病例正常人一般不宜纳入对照组3.样本含量的估计所需参数:①待评价诊断试验的灵敏度(Se)②待评价诊断试验的特异度(Sp)③检验水准α④允许误差δ(一般定在0.05-0.1)当待评价试验的灵敏度和特异度均接近50%时,计算公式:病例组样本含量,p=Se;对照组样本含量,p=Sp当待评价试验的灵敏度或特异度≤20%或≥80%时,计算公式:【精品文档】 【精品文档】4.确定截断值(cut-offvalue)即需要确定试验阳性与阴性的标准,也就是某项指标的正常值.非病人病人ABC病人与非病人的某项观察值分布诊断/筛检试验的评价金标准试验患者非患者阳性真阳性(a)假阳性(b)阴性假阴性(c)真阴性(d)(a+c)(b+d)(a+b)(c+d)合计合计N二.评价指标(一)真实性(validity)效度或准确性(accuracy)指测量值与实际值相符合的程度评价真实性的指标:1.灵敏度(sensitivity,Se)(真阳性率)实际有病而按该筛检/诊断试验的标准被正确地判为有病的百分比【精品文档】 【精品文档】Se=aa+c×100%反映诊断试验发现病人的能力2.特异度(specificity,Sp)(真阴性率)指实际无病而按筛检/诊断试验被正确地判为无病的百分比Sp=db+d×100%反映诊断试验排除非病人的能力3.假阴性率(falsenegativerate)(漏诊率)指实际有病但根据诊断试验被判为非病人的概率假阴性率=ca+c×100%=1-灵敏度4.假阳性率(falsepositiverate)(误诊率)指实际无病但根据诊断试验被判为有病的概率假阳性率=bb+d×100%=1-特异度5.正确指数(约登指数,Youden’sindex)是灵敏度和特异度之和减去1.指数范围在0-1之间.正确指数=(灵敏度+特异度)-1【精品文档】 【精品文档】指数越大,真实性越高表示诊断试验发现真病人和非病人的总能力6.似然比(likelihoodratio,LR)即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比.阳性似然比(+LR)真阳性率假阳性率=1-特异度灵敏度=阴性似然比(-LR)假阴性率真阴性率=特异度1-灵敏度=+LR越大,-LR越小,诊断价值越大全面反映诊断试验的诊断价值,非常稳定7.诊断试验的准确性DiagnosticOddsRatios（DOR）DOR=Se/1-Sp1-Se/Sp=LR+LR-(二)可靠性(reliability)也称信度、精确度(precision)或可重复性(repeatability).指在相同条件下同一试验对相同人群重复试验,获得相同结果的稳定程度.评价指标:1.变异系数(coefficientofvariance,CV)CV=S×100%100%CV越小,可靠性越好2.一致率(agreement/consistencyrate)又称符合率,是诊断试验判定的结果与标准诊断的结果相同的人数占总受检人数的比例.【精品文档】 【精品文档】金标准诊断试验患者非患者阳性真阳性(a)假阳性(b)阴性假阴性(c)真阴性(d)(a+c)(b+d)(a+b)(c+d)合计合计N一致率=a+dddddddda+b+c+d×100%调整一致率:3.诊断试验的一致性分析–Kappa分析Kappa分析是评价不同地点或不同操作者对同一试验结果一致性的指标.分析机遇因素对一致性的影响.Kappa值的取值范围:-1—+1之间.Kappa值的计算-四格表资料的Kappa分析Kappa=观察一致性-机遇一致性1-机遇一致性观察一致性=a+dN´100%机遇一致性=[(R1C1/N)+(R2C2/N)]/N多分类资料的Kappa分析－行列表【精品文档】 【精品文档】见表4-6(P61)各格子的数据Pij为构成比，计算方法是将每个格子的实际频数除以总频数Kappa值判断标准Kappa值判断标准Kappa值一致性强度<0弱0-0.2轻0.21-0.40尚好0.41-0.60中度0.61-0.80高度最强KanidisandKoch标准4.计量指标的一致性分析－组内相关系数（ICC）ICC＝MSA-MSeMSA+(n-1)MSeMSA-组间均方，MSe－组内均方，n为重复测量次数取值范围：0～1之间。0表示不可信，1表示完全可信。一般认为：信度系数低于表示信度较差，ICC≥时，测量结果的重复性较好，信度良好，对于定量资料常常需要更高的ICC值。ICC=【精品文档】 【精品文档】MS受试者间+(k-1)MS误差+k(MS观察者-MS误差)/nMS受试者间-MS误差MS受试者间=MS区组间;MS观察者间=MS处理组间K-重复次数（处理组数）；n-受试者数（被观察对象数）ICC为计算所得的统计量,存在抽样误差,需对其是否等于0进行假设检验。其公式为:F=MS受试者间/MS误差Df受试者间=n-1；df误差=(n-1)(k-1)从上面的公式可看出,对ICC的检验实际上就是方差分析表中对随机区组(即受试者)间的结果是否相同的检验。ICC实际上是Kappa的进一步扩展。当资料为二项分类时,未加权(即一般)Kappa值等于将某特征(有无)编码为1或0后算得的ICC;当资料为多项分类时,用标准权重(即二次权重)算出的加权Kappa值等于ICC无论资料为何种类型均可用ICC来说明其信度。至于选择ICC还是Kappa来描述资料的信度,则可根据用哪一个统计量计算更为简单来决定。影响可靠性的因素:1.受试对象的生物学变异2.观察者间的变异3.实验仪器的误差(三)预测值(predictivevalue,PV)也称诊断价值用筛检/诊断试验的阳性和阴性结果，估计受检者患病和不患病可能的大小。阳性预测值(positivepredictivevalue,+PV)+PV=aa+b´100%-PV=dc+d´100%【精品文档】 【精品文档】金标准诊断试验患者非患者阳性真阳性(a)假阳性(b)阴性假阴性(c)真阴性(d)(a+c)(b+d)(a+b)(c+d)合计合计N影响预测值的因素:1.试验的灵敏度和特异度2.疾病的患病率患病率与预测值的关系:阳性预测值=灵敏度´患病率灵敏度´患病率+(1-患病率)(1-特异度)阳性预测值=灵敏度´患病率灵敏度´患病率+(1-患病率)(1-特异度)似然比的临床应用例：一位45岁妇女主诉突发左侧胸痛月余，来门诊就医。该患者是否患冠心病？似然比的应用步骤：（1）从文献中找出某一症状或体征的似然比，或找出不同诊断水平的似然比以及联合诊断的似然比；（2）确定可行性和诊断试验在理论上的结果；（3）估计病人的验前概率（患病率），应用公式及似然比计算出第一个诊断试验后的验后概率（阳性预测值）（4）第一诊断试验后的验后概率（或验后比）为下一个诊断试验的验前概率，重复上述过程，即可得到最后诊断。【精品文档】 【精品文档】验前比=验前概率（患病率）1-验前概率验后比=验前比´（阳性）似然比验后概率=验后比1+验后比查胸痛原因很多，如①肺或胸膜疾患；②上消化道疾病；③冠心病；④情绪影响；⑤其他原因。仅只按其主诉，她患冠心病的可能（验前概率）仅为0.01。 验前概率比=验前概率/（1-验前概率）=0.01/（1-0.01）=0.01。×100=1。 诊断冠心病的概率（验后概率）=验后概率比/（1＋验后概率比）=1/（1＋1）=0.50=50％。 当再给她做心电图检查，ST段下降，其阳性似然比为11，验前概率比（）=1。验后概率比=1×11=11。验后概率=11/（1＋11）％。 再进一步检验其血清肌酸磷酸酶（CPK）>80单位，此时阳性似然比为。其验后概率比67/（）]×。验后概率（1＋）％。 经过询问症状，心电图检查及血清CPK检查，该病人患冠心病的可能性为％，因此可以明确诊断该病人患冠心病。三.诊断试验阳性结果的截断值的确定【精品文档】 【精品文档】非病人病人ABC病人与非病人的某项观察值分布选择截断值(cut-offvalue)应遵循的原则:1.疾病的严重程度.2.治疗效果不理想的疾病.3.灵敏度和特异度同等重要.截断值的确定方法:1.统计学方法：根据资料分布特点2.根据疾病预后的严重性3.ROC曲线(receiveroperatorcharacteristiccurve,ROC)受试者工作特征曲线综合反映灵敏度和特异度的关系【精品文档】 【精品文档】1-特异度020406080100100806040200100806040200ABC第三节提高试验效率的方法一.联合试验平行试验(并联试验)结果判定:任何一个是+,就判为+;全部是-,才判为-灵敏度特异度¯系列试验(串联试验)结果判定:任何一个是-,就判为-;全部是+,才判为+灵敏度¯特异度平行试验适用于下列情况•对于住院或急症病人或外地的门诊病人复诊有困难时，急需迅速作出诊断；•需要一种很灵敏的试验，但手中只有两项或两项以上不太灵敏的试验，组合成平行试验特别有用；•较单项试验提高了灵敏度和阴性预测值，使疾病漏诊减少。系列试验适用于下列情况：•不需迅速作出诊断者，如长期随访的病人，但需要增加诊断的正确性；•当某些试验昂贵且有危险性时，可用较简单安全的试验先做，一旦确定该病可能存在之后，才使用这些试验；•当单项试验特异度不高时，系列试验特别有用；•系列试验提高特异度和阳性预测值，但降低灵敏度和阴性预测值。【精品文档】 【精品文档】•先后使用两种试验诊断疾病，若其余条件均相同，应首先使用特异度高的试验，使较少的病人需要接受第二种试验。二.选择患病率高的人群患病率高阳性预测值高试验效率高第四节筛检/诊断试验效果评价一.收益也称收获量。指经筛检后能使多少原来未发现的病人得到诊断和治疗。二.筛检的生物学效果评价1.病死率2.死亡率3.生存率三.卫生经济学效果评价1.成本效果分析(cost-effectivenessanalysis)指分析实施筛检计划所投入的费用与获得的生物学效果.如通过筛检延长一个生命年所需要的费用..成本效益分析(cost-benefitanalysis)指研究实施筛检计划投入的费用与其获得的经济效益的比值.费用和效益都是以货币为单位..成本效用分析(cost-utilityanalysis)指研究实施筛检计划投入的费用与取得的生命质量改善之间的一种分析方法.效用指标常用质量调整生命年(qualityadjustedlifeyear,QALYs)小结1.诊断或筛检试验的评价评价方法评价指标:真实性:灵敏度、特异度、假阳性率、假阴性率、正确指数、似然比(LR)、DOR可靠性：变异系数、一致率、Kappa分析、ICC预测值：阳性预测值、阴性预测值2.提高筛检和诊断试验的方法平行（并联）系列（串联）临床问题疾病治疗结果是：•死亡或存活？存活时间？•治愈？是否复发？•转变成慢性？并发症？第九章疾病预后研究与评定TheStudiesandEvaluationsofClinicalprognosis一、预后的概念疾病预后（prognosis）：指某种疾病发生后出现的可能结局或后果，包括痊愈、复发、恶化、伤残、并发症、死亡等【精品文档】 【精品文档】预后的结果通常以概率表示，如治愈率、复发率、5年生存率，死亡率等二、预后研究内容•无特殊治疗措施：观察疾病的自然转归•有干预措施：研究不同干预措施的影响•研究影响疾病共同预后因素：如年龄、病情、并发症•疾病的特殊预后因素：如病理类型、功能等疾病特征•改善预后的措施疾病预后研究的意义：•了解疾病的发展趋势和后果，帮助临床决策;了解影响预后的因素,研究改善预后的方法;评价治疗措施的效果.三、疾病的自然史指不给任何治疗或干预措施的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程。无效预防措施健康教育随访随访有效无效有效(干预组)对照组试验组随机分组研究对象(未患病者)现场试验(Fieldtrial):生物学发病期亚临床期临床期结局器官生物学反应器官损害加重，出现临床前期改变解剖学改变和功能障碍痊愈、致残、死亡疾病自然发展过程病程临床病程（clinicalcourse）•首次出现症状体征到最后结局;可采取医疗干预改变病程、使预后改变;病程早期和晚期进行干预的效果往往不同.四、预后因素•影响疾病预后的因素都称为预后因素•预后因素与危险因素不同–危险因素：作用于健康人，能增加患病的危险性–预后因素：存在于患病病人，影响疾病的结局。可能影响预后的因素：•早期诊断和及时治疗：如肿瘤•疾病本身的特点：性质、病程、类型•患者的病情:严重程度、进程•患者特征：年龄、性别、身体素质【精品文档】 【精品文档】•医疗条件、治疗方法•社会因素五、疾病预后的评定指标•病死率:病程短易于死亡的疾病；治愈率:病程短不易引起死亡的疾病；缓解率:疾病治疗后进入临床消失期；复发率:疾病缓解或痊愈后又重新发作；致残率:发生肢体或器官功能丧失；•生存率:用于长病程致死性疾病六、预后研究的分析方法1.生存率估计2.预后因素的分析（一）生存率估计方法1、直接法：n年的生存率(np0)=(活满n年的病例数)/(n年内观察总例数)*100%＝（总例数N–失访－死亡）/（N－失访数）特点：•用于病例多，抽样误差小的研究中;计算简便;样本小时,可能出现后面的生存率高于前面的情况;无法处理失访资料.2.生存曲线分析－Kaplan-Meier曲线生存曲线：生存率为纵坐标时间为横坐标特点：•直观的比较;可以全面反映预后的规律.Kaplan-Meier生存曲线【精品文档】 【精品文档】year动脉瘤AIDS慢粒-100岁老人12345.2.4.6.815年生存率均为10%3、间接法:寿命表法•应用概率论的乘法定律;常用于大样本、长期的研究;可校正失访的影响;是假设的队列，不是实际的生存率;估计的准确性受样本量的影响，早期的估计值较可靠.（二）预后因素分析1、单因素分析•Logranktest（时序检验）Logrank单因素生存分析___________________________________________________________________因素例数死亡例数(%)中位生存天数c2P___________________________________________________________________0-247131(53.0)1051(岁)60-208182(87.5)82___________________________________________________________________2、多因素分析：Cox比例风险模型•观察时间与结果有密切的关系;存在失访的情况;可分析研究因素与预后和时间之间的关系;分析研究因素间的混杂和交互作用.COX回归分析•变量设置：因变量y：0,1变量，即1死亡，0存活;时间变量：观察到最后结果的时间;自变量：各种可能的影响预后的因素.h(t,x)=h0(t)exp(β1x1+β2x2+…..+βpxp)【精品文档】 【精品文档】h(t,x)/h0(t)=exp(β1x1+β2x2+…..+βpxp)h(t,x)为在时刻t时的风险函数，即瞬时死亡率COX模型多因素生存分析__________________________________________________________________βSEPOR_______________________________________________________年龄血小板__________________________________________________________________七、预后研究的研究方法•预后评定：描述性研究;队列研究•预后因素研究:病例对照研究;回顾性或前瞻性队列研究;随机对照临床试验八、预后研究的注意事项•队列研究的起始点–必须有明确的标准–常用起点：确诊日期;发病日期：明确的发病症状或体征，AMI;治疗日期;手术日期•研究对象的来源和分组：–代表性：研究人群与目标人群一致–分组具有可比性:治疗措施的评价尽量采用RCT;分层分析、多因素分析.•随访和失访–失访率越低越好;采取积极的措施加强随访;估计可能的失访原因和对结果的影响常见的偏倚:分组偏倚;存活队列偏倚;失访偏倚;测量偏倚偏倚的处理:分层分析;多因素分析;随机化分析题1•某作者欲研究年龄是否系急性心肌梗死的预后因素，该医院自1990年以来入院的120例急性心肌梗死，该按年龄分三组：甲组<60岁，乙组60～70岁，丙组>70岁。1990年以来该院急性心肌梗死均采用统一的治疗方案。作者统计三组住院病例病死率，结果发现丙组病死率显著高于其他二组，具有统计学意义。结论：年龄越大心肌梗死预后越差。[问]该结论是否可信？为什么？答案:该结论可能存在问题，因为急性心肌梗死预后不仅和年龄，还和心肌梗死的面积、部位、有无并发症等有关，因此如不进行分层分析，很可能存在混杂偏倚。分析题2•某市白血病协作组欲研究急性白血病的长期生存率，采用回顾性队列研究方法，从29家医院收集1984年1月1日至1994年12月31日某市住院新发急性白血病患者，生存时间从确诊日起至死亡或随访结束日（1996年12月31日），失访率为10.8%。共收集急性白血病1028例，其中5年长期生存150例，5年长期生存率（寿命表法）为18.6%，其中急性髓细胞白血病（AML）为13.3%，急性淋巴细胞白血病（ALL）为28.1%，AML中以急性早幼粒细胞白血病长期生存率较高。【精品文档】 【精品文档】[问]请分析该研究的起始队列，研究对象是否能代表目标人群及随访是否完整？答案该作者采用的是统一的起始点，自急性白血病确诊日计算生存时间，且都是新发住院病人，不存在杂乱的零点时间。研究对象虽然不是从目标人群随机抽样而来，但由于参加协作组单位有29家，研究样本数达1028例，样本量大，因此基本上能代表某市急性白血病例的情况。采用回顾性队列研究，因此随访时间长短不一，1994年12月31日登记的病例，随访到1996年12月31日，只有2年时间，作为5年生存率分析，随访时间显然不够。失访率10.8%，属于可以接受范围。第十章健康相关生存质量的测定与评价一、生命质量研究历史始于上一世纪30年代的美国，兴起于50～60年代，70年代末期后在医学领域倍受瞩目，并在80年代后形成新的研究热潮。—1948年，Karnofsky应用机能状态量表测量化疗后的癌症病人。—1963年，Katz建立了日常生活能力的测量标准—1966年，Elkinton在内科医学年鉴上强调把追求生命质量作为医生诊治疾病的主要目标之一。—1973年，Bunker和Wernberg在新英格兰医学杂志把衡量生命质量作为评价外科手术好坏的标准之一。Ø1975年，国际医学文献检索系统正式把生命质量作为一个关键词用于检索。Ø1992年，出版了专门的生命质量研究杂志（QualityofLifeResearch）。Ø1994年，成立国际性的研究协会ISOQOL（InternationalSocietyforQualityofLifeResearch）,召开一年一度的国际会议。1966-1970:医学文献4篇;1978-1980:文献超过200篇;1989年：1000篇；1994年：2000篇。2010年:14622篇（PubMed）2011年：170945篇（PubMed）二、生命质量提出的时代条件—疾病谱改变：肿瘤和慢性疾病逐渐成为影响人类健康的主要原因。—提出新的健康观：人的寿命延长，人们对健康的要求提高了。—生物医学模式向生物-心理-社会医学模式的改变。—生命伦理学由单纯的“生命神圣论”转化为“生命价值论”和“生命质量论”的和谐统一。--评价指标改变:评价任何一项干预措施的时候，必须同时进行生理指标评价、生命质量评价和经济学评价。Ø质量调整生命年（QALYs）—用生命质量来调整期望寿命或生存年数而得到的一个新指标。—用生命质量的评价方法得出各种功能状态或不健康状态的效用值（参考尺度0~1，0表示死亡，1表示完全健康）作为权重，再计算各种状态下的生存年数：目前生命质量测定已应用于—心、脑血管疾病、糖尿病、风湿病、老年病及其他慢性病的临床试验的疗效评价；—人群和病人的健康状况评价；【精品文档】 【精品文档】—预防保健措施的效果评价；—资源分配、计划和决策的制定。三、生命质量概念WHO健康:不仅仅是没有疾病和虚弱，而是包括了生理、心理和社会功能的良好状态。（1947年）WHO生命质量评估组（1993）：个体在不同的文化背景和价值体系下，与个体目标、期望、标准以及所关心的事物有关的生存状况体验。广义生命质量：是一个外延十分广泛的概念，它涉及到人类生命运动过程中所有生命质量的问题，一般用社会经济指标来反映，如：国民生产总值（GNP）、人均国民收入、期望寿命、居住条件、文盲率、婴儿死亡率等。狭义的生命质量健康相关生命质量（health-relatedqualityoflife,HRQL）：是指在疾病、医疗干预、个体经济收入、年龄老化、社会环境变化等影响下的健康状况，是与经济、文化背景和价值取向相联系的主观满意度。强调的是个体对生存的幸福感和满足感四、生命质量评价内容Ø生理健康：包括疼痛及其他生理症状（如：疲劳、恶心、便秘、厌食等）、睡眠的质量、日常生活料理能力和活动状态、特殊损伤（如瘫痪），病人的实用需要等。Ø心理健康：一般包括病人的情感与心理症状（如抑郁和焦虑等）、对癌症康复的心理适应与应对、既往与目前是否有精神疾患、病前的人格特征、兴趣爱好、性生活满意程度等。Ø社会健康：人际接触、社会支持、家庭和婚姻关系，如家人、亲朋好友进行接触的频率和接触的密切程度。Ø角色活动：疾病给病人造成工作/学习/家务的影响。Ø健康状况的总体感受：病人对自身健康状况满意度作出自我评价，体现了病人自身生活状况的主观感受。Ø生命质量评价内容特点ü多维性—生理、心理、社会、健康意识、客观物质条件ü连续性—健康状况：某一特定时点生命质量的一次测定。—病人结局：经过一段时间或经过治疗后病人的最终健康状况测定。—某一阶段生命质量结果是通过对病人不同时点生命质量的测定，是一系列健康状态测定值综合而成。ü时代性—随着不同的人群和年代的变化而不同。五、生命质量的评价方法--生命质量量表普通生命质量量表（genericQOLinstrument）:适用于不同种类疾病的比较，且能在世界范围内使用。常用的调查表有WHO-QoL,SF-36,SF-12,EuroQol（EQ-5D）专用生命质量量表(specificQOLinstrument):为某一类疾病制定的量表。如关节炎专用量表（AIMS)普通量表和特殊量表比较 普通量表特殊量表适用范围适用于各种疾病、不同人群适用于某一种疾病、特定人群【精品文档】 【精品文档】内容不只局限于医生和病人所关心的范围比较容易为医生和病人接受结构有效性在许多测试手段中已成功建立尚未很好建立起来可靠性测试的重复性好，内部协调可靠性好视不同测试手段、可靠性不同应答性对变化的应答性差，效果难以解释对变化的应答性较好、效果较易解释普遍性提供了共同的指标体系，在不同疾病、治疗和人群中可以进行比较囿于某一特殊疾病或人群，不能随意推广，只能在相关疾病和人群中运用实用性调查表较长调查表较短小，易于管理 普通生命质量量表专用生命质量量表优点不同疾病不同干预措施可以直接比较有利于决策者对有限的资源作出有效的决策适用于研究疾病不同干预措施的比较能有效反映研究疾病或应用干预措施对生命质量影响缺点忽视研究疾病受影响的重要方面，用于特殊疾病时信度较低。不同疾病不能进行同等评价,不同地区因文化、信仰、风俗差异，需建立不同量表六、生命质量量表的评价Ø效度(validity)–真实性Ø信度(reliability)-可靠性Ø反应度（responsiveness）（一）效度（准确度）1.定义：是指测量工具测得的观察值与被测对象的真实值符合的程度—内容效度(contentvalidity)结构效度(constructvalidity)效标效度(criterionvalidity)（1）内容效度（contentvalidity）:评价测定内容是否真实反映或真正代表所要测定现象。指量表的每一条目是否反映了它想表达的内容。a.条目的覆盖度和相关性b.表面效度（2）结构效度（constructvalidity）指根据研究者构想的量表结构与测量结果吻合程度，是量表的重要特征之一。【精品文档】 【精品文档】采用因子分析方法，先进行主成分分析，根据特征根大于1，确定因子数，然后取极大方差正交旋转法，将量表中条目组合成若干因子（亚量表），以评价亚量表组成的合理性。（3）效标效度（标准效度）（criterionvalidity）指所建立的量表和已有的标准测定结果一致程度。标准测量可以是成熟的量表、临床指标或长期随访结果。用待评价量表与标准量表测得的得分相关系数表示标准效度。（二）信度1.定义：是指量表测试结果的一致性、可靠性或可重复性2.评价指标：—重测信度(test-retestreliability)—内部一致性系数(cronbach’s,a系数)—折半信度(split-halfreliability)（1）重测信度:q选择20~30名研究对象，相隔一段时间(一般不超过2周)两次完成量表，检验两次结果一致性程度。q分类变量应用Kappa值检验，连续变量应用组内相关系数(ICC)检验。qKappa值0.4~0.75或ICC>0.7提示重测信度较好，Kappa>0.75，则极好。（2）内部一致性系数(a系数)q用于检验亚量表内部条目之间一致性程度要求亚量表总a系数³q方法：首先求亚量表总a系数，然后依次每次去除一条目，去除条目后的a系数与亚量表总a系数比较，若去除某一条目后的a系数显著增加，提示该条目降低亚量表内部一致性。（3）折半信度量表依编号将奇数的条目和偶数的条目分成两部分，同时测定同一组病人，然后检验两个“半量表”测定结果一致性程度。（三）反应度1.定义：是指量表能检出同一对象不同时间生存质量变化的能力，即反映对象特征值变化的敏感度2.评价指标：效应尺度=（X治疗后-X治疗前）差值的均数/S治疗前七、量表的研制（一）引进量表的研制步骤1.翻译及回译2.文化调试3.量表的评估（二）新量表的研制1.确定研究目的与研究对象2.设立研究工作组3.测量概念的定义域分解4.提出量表条目形成条目池5.确定条目的回答方式及选项6.预调查与条目的优化7.量表的应用与修改完善八、如何实施生命质量评价【精品文档】 【精品文档】Ø选择生命质量有意义的课题；Ø理想的研究应同时测量对照组和研究组生命质量及生理资料；Ø在计算所需要的病人数时，生命质量无需增加更多的病人，每一个病人在不同时间重复测量相同的变量，能增加检出组间差异的把握度；Ø使用信度和效度俱佳的生命质量量表；Ø确定生命质量测量次数和时间，不能在对照组感到不舒服，治疗组感觉良好时测量；Ø量表测量的时间范围一般为2周，时间过长会产生回忆偏倚；Ø随访所有的病人，且随访时间应足够长；Ø除了评价总体生命质量外，还要评价每一个小方面；Ø除了选择均数来分析生命质量数据，还可选择时序分析、多因素方差分析、COX回归模型分析法等来反映治疗的社会和生物学作用。临床经济学评价n经济学产生人类欲望无限性和资源的稀缺性之间的矛盾n如何利用现有经济资源;如何利用有限时间；如何满足欲望的方式；如何牺牲某种欲望满足另一种欲望。概述n经济学研究对象：n微观经济学；宏观经济学。n卫生经济学发展n经济学分支n卫生经济学是一门新兴的边缘学科，它是研究卫生、人口和经济发展三者相互关系的科学，是研究卫生事业的经济规律及应用的科学。n20世纪70年代全球卫生费用不断上涨，卫生服务公平性，提出如何分配有限卫生资源满足健康需求什么是临床经济学评价？n利用技术经济学评价方法，对临床药物、设备、诊疗的干预技术进行经济学分析，探讨最佳诊断、治疗方法，提高卫生资源配置和利用效率，为决策者提供信息。n临床医师用经济学原理评价临床诊断、预防、治疗技术和措施的经济学效临床经济学评价目的（1）n论证某卫生规划或卫生活动实施方案的可行性n购置大型仪器n医院投资的角度进行微观投资成本-效益分析，投资资本和回收效益的关系n日本等国家：社会角度进行经济学分析，投资成本、运行成本、检查人数、社会效益等n结核病控制方案n成本效果分析，成本效益分析临床经济学评价目的（2）n比较改善同一健康问题的各个方案n改善同一健康问题有多种选择；药物方案治疗高效、安全、经济干扰素治疗慢性乙肝费用和效益【精品文档】 【精品文档】临床经济学评价目的（3）n比较改善不同健康问题的各个方案n不同问题、不同方案比较，选择最有价值、优先实施。临床经济学应用领域n疾病预防n计划免疫：成本效果分析是重要工具；疾病干预：VC干预评价、碘缺乏n卫生技术评估(HTA)n比较和评价疾病诊断与治疗n诊断技术；治疗方案n治疗方案的评价n药物研究领域n评价投资方案和决策卫生经济学应用领域n强化脊髓灰质炎疫苗接种项目n疫苗接种人均成本元n考虑人员及房屋等固定资产：人均成本元n1956-1964年，苏联无采用该措施n患者达万人，万人丧失劳动力，9000人死亡n医疗费用约5948卢币，丧失劳动力20亿n成本效益比：1：66n1994-1995年，中国广东调查分析n成本效益比：1：不同剂量、剂型美托洛尔对急慢性房颤控制和术后房颤防治的卫生技术评估n目的：对不同剂量、剂型的美托洛尔在控制慢性房颤快室率和预防术后房颤发生方面的疗效和安全性进行评估n方法：采用卫生技术评估方法,全面检索PubMed(1966～2006)、EMbase(1980～2005)、Cochrane图书馆(2006年第3期)和中文生物医学期刊数据库,及各国心血管专业数据库和不良反应中心等数据库,依据纳入和排除标准筛选文献,评价纳入文献质量,并提取有效数据进行分析n结果：针对慢性快室率房颤,静脉注射美托洛尔10～15mg能有效控制其快室率,但<10mg则不能达到最大疗效,而>15mg临床疗效亦未见提高,且副作用有增加;口服美托洛尔100mg/d较50mg/d在静息和运动时对慢性房颤患者的心室率控制更好;预防术后房颤研究显示,口服美托洛尔150mg/d组术后房颤发生率和住院时间均较100mg/d组有下降趋势;静注20mg组及30mg组术后房颤发生率显著低于10mg组;且静滴美托洛尔与口服美托洛尔相比,术后48h内房颤发生率明显降低。各国药物不良反应中心的数据显示美托洛尔不良反应低。目前尚缺乏不同人种在剂量变化上的安全性研究n结论：现有研究认为,大剂量美托洛尔的疗效优于小剂量,但缺乏高质量证据,有待进一步证明卫生经济学在临床应用意义n卫生费用快速上涨；提高资源配置和利用效率；推动医疗服务和卫生改革；合理用药；医疗保险改革。卫生经济学评价要素n投入（经济学数据）：成本（费用）n产出（统计学数据）：效果；效益；效用卫生经济学评价投入要素【精品文档】 【精品文档】n成本：社会在实施某项卫生服务方案的整个过程中投入的全部资源（人力和物力）的消耗，用货币表示。n直接成本n将直接用于医疗服务所消耗资源或代价。（提供治疗服务成本）n与疾病有关的预防、诊断、治疗和康复等所支出费用n床位费、药品费、治疗检查费等n直接医疗成本：因疾病而产生的费用（用于治疗、预防、保健的成本）n直接非医疗成本：病人因病就诊或住院所花费的个人成本（伙食、交通、陪护等）n间接成本n社会成本，由于疾病而丧失的资源由于疾病或死亡所造成的损失n如：休工、休学、过早死亡所造成的工资损失n无形成本n由于疾病所致的疼痛或死亡给家属造成的无形的经济损失n间接成本n与病残有关成本：劳动减退所造成损失，如误工产值n与死亡有关的成本：病死造成损失n计算方法：n人力资本发；意愿支付法；磨合成本法。间接成本计算n人力资本法：用工资率、失业率、期望寿命等计算由于病残或死亡引起的收入减少n意愿支付法：任何结果和生命的损失，如果用钱能将此挽回，某人愿意支付的金额数来估计；直接测定由于减少疾病的病残和死亡个人自愿支付的费用n磨合成本法：聘请新工人代替缺勤时，磨合时期除生产损失外，还需要有培训上岗投入。成本（成本额与医疗服务量关系）1固定成本：某些成本总额，在一定时期和一定服务量范围内，不受业务量增减变化的影响而保持固定不变的成本2变动成本：某些成本总额，随服务量的变化而呈正比例变化的成本3混合成本：某些成本总额随服务量的变化而发生变化，但与业务量增减变化不呈比例成本（预测未来成本）n机会成本：选择一个方案而放弃其他方案中最好的方案可能带来的效益n某医院有1000万的投资，此款项可用以购买某种大型医疗设备，也可用以扩建门诊楼。如扩建门诊楼的潜在收益是1200万，购买医疗设备的潜在收益是900万，则扩建门诊楼的机会成本为1200万，购买医疗设备的机会成本为900万。边际成本：在原卫生服务量基础上增加或减少一个单位服务量所引起的成本变化资本量医生数总门诊数TP平均门诊数AP边际门诊数MP1O000010140404010210050601031806080104240606010527555351063005025【精品文档】 【精品文档】10730043010828035-20收益（产出）n效果(effectiveness)：卫生服务产出的一切结果。指因为疾病防治所带来的各种卫生方面的结果n理化指标；健康结果；发生率；死亡率；治愈率。收益n效用（utility）：一个人在占有、使用或消费某种商品或服务得到的快乐和满足。人们对不同健康水平和生活质量的满意程度。n指标n质量调整生命年(QALY)由于实施某项卫生规划挽救了人的生命，不同程度延长了寿命，但不同的人其延长的生命质量不同，将不同生活质量的生存年数换算成相当于完全健康人的生存年数n失能调整生命年(DALYs)n从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括因早逝所致的寿命损失年和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年。n满意度、幸福指数n效益(benefit)n实施治疗措施和方案的期望效果的货币表现。用货币表示卫生服务的有用效果n分为3种n直接效益：实行某项卫生计划方案后，所节省的卫生资源，这种节省或减少就是该方案的直接效益。住院费用减少n间接效益：实行某项卫生计划方案后，所节省其他方面的经济损失。陪人工资损失n无形效益：实施某方案后减轻或避免了患者的肉体和精神痛苦、康复后带来的舒适和愉快临床经济学评价的基本步骤卫生经济评价的步骤Ø明确评价目的：（目标、价值取向）Ø确定备选方案：Ø至少两个以上比较（临床有效方案）Ø确定各个方案投入的成本：直接成本、间接成本（服务成本和社会成本）Ø测量各个方案收益：实施后的结果Ø选择合适方法进行评价：成本-效果、效益、效用分析Ø确定方案Ø投入产出分析定量评价：贴现和贴现率计算、敏感性分析贴现计算n利息：资金时间价值的一种表现形式n贴现：n将不同时点发生的资金金额折算为同一时点发生的等值资金金额。n换算出现在时点的等值金额为“现值”【精品文档】 【精品文档】时点不同时点金额现在资金等值额1年后资金等值额2年后资金等值额3年后资金等值额现在10001000？？？1年后2年后3年后100010001000？？？1000？？？1000？？？1000n整付终值计算n已知现值求终值n现在P元资金相当于n年后的多少元资金，用F表示nF=P×（1+i）nF:N年后资金额P:现在资金额i:年利率1+i:整付终值系数n敏感性分析n审慎地变化这些不肯定因素，用决策原则去检验它们对评价经过影响程度的过程，主要变量加以变动分析，以判定其对分析结果的影响卫生经济学评价要求n要考虑被评价项目的成本又要考虑项目的结果n要考虑在两个或两个以上的方案之间进行比较【精品文档】 【精品文档】社会效用特殊计量尺度个人支付意愿投入卫生保健项目健康改善（产出）成本直接成本间接成本无形成本社会成本机会成本健康效果患病人数死亡人数……..经济效益直接效益间接效益社会效益EBCU第三节临床经济学评价采用方法n成本效果分析(CEA)；成本效益分析(CBA)成本效用分析(CUA)；成本最小分析(CMA)。成本-效果分析（cost-effectivenessanalysis，CEA）定义：实施某卫生方案的收益，这些收益用健康效果表示。成本与效果联系进行分析与评价。健康的产出：表现为结果，用非货币单位表示如：发病率、患病率等基本思想：以最低成本去实现确定的计划目标，或消耗一定卫生资源在使用中应该获得最大卫生服务效果成本-效果分析原则n尽量选择成本低、效果好的方案；考虑实际成本的预算，是否存在成本上限；明确期望效果存在的下限；成本采用是货币形式，效果采用是健康指标。成本-效果分析条件n目标相同；备选方案必须明确；备选方案具有可比性；成本和效果是可测量的。案例分析n某男，55Y，诊断为前列腺增生症，治疗方案：保列治治疗和哈乐治疗成本估计：直接成本、间接成本，3月为一个疗程效果测量：症状缓解、计算指标：成本效果分析方案人数总成本有效人数例均成本（c/e）哈乐组252600012保列治组305388011分析要点从成本和效果两方面对备选方案之间经济效果进行评价，n成本相同或接近，选择效果较好方案；效果相同或接近,择成本较低方案；不确定时，通过增量成本和增量效果比率，与预期标准相比，若低于标准，表示投资经济效益好。指标选择：相对效果指标：(糖尿病的发病率、控制率)【精品文档】 【精品文档】绝对效果指标：(糖尿病的发病人数、控制人数)单位效果成本：作为不同干预比较指标例均成本增量成本分析一个项目比另一个项目多花费的成本，与该项目比另一个项目多得到的效果之比增量成本效果比=DC/DE=C2-C1/E2-E1每一个增加的效果所需要消耗的增量成本多住院1天或每天增加1个单位的药物剂量而产生增加的成本和效果增量成本-效果分析方案总成本总效果成本-效果比增量成本效果比O1C1E1C1/E1-----O2C2E2C2/E2C2-C1/E2-E1O3C3E3C3/E3C3-C2/E3-E2O4C4E4C4/E4C4-C3/E4-E3O5C5E5C5/E5C5-C4/E5-E4O6C6E6C6/E6C6-C5/E6-E5不同方案成本与效果方案总成本有效率例均成本（c/e）治愈增加患者数增加成本△C/△E保列治组(A)1005026/30---高特灵组（B）1299027/30129402940哈乐组（C）2063428/302105845292哈乐组（D）2063428/30176447644案例分析Hp相关性十二指肠球部溃疡治疗n背景十二指肠球部溃疡是常见的慢性复发性疾病，患病率高，有一定并发症。近年来认为Hp感染与溃疡发病和复发有关。目前有关于抗Hp的治疗方案，如何选择？？设计n项目确定n洛赛克+抗生素（2周）（OA方案）；H2受体拮抗剂+2种抗生素（2周）AMT方案。n社会角度评价，哪种经济效果好？n观察对象n胃镜证实溃疡+Hp感染；18岁，愿意参加本项目；分组。成本计算n直接医疗成本（收费代替）；直接非医疗成本；间接成本。【精品文档】 【精品文档】项目费用(元)洛噻克20mg*14#242泰胃美800mg*10#45阿莫西林250mg*30#29甲硝唑200mg*24#多番立酮10mg*30#纤维内镜300组织学检查20Hp检查25挂号费效果评价 OA组AMT组费用比6周溃疡愈合为终点 病例/愈合率43(93.5)36(83.7) 直接医疗费用(元)4997613606 直接非医疗费用(元)209222 间接费用(元)55795839 总费用/例均费用以6周Hp根除为终点 病例/根除率32(69.6)28(65.1) 直接医疗费用(元)4997613606 直接非医疗费用(元)209222 间接费用(元)55795839 总费用/例均费用结论n敏感性分析n审慎地变化这些不肯定因素，用决策原则去检验它们对评价经过影响程度的过程，主要变量加以变动分析，以判定其对分析结果的影响n评价nOA组Hp根除率(69.9%)与AMT接近(65.1%),nCEA结果显示AMT组优于OA组，在低收入地区可考虑作为第一线治疗方案CEA局限性不能比较两种对病残或病死率有不同影响的措施；只能用于在同一种疾病或条件下比较不同的干预措施，或结果都为延长生命年时所采取不同措施。要在设计CEA中考虑问题【精品文档】 【精品文档】n该研究进行经济评价的角度；所考虑每一种措施的成本种类；本研究的选择的主要测定结果；其他方面的测定结果；所进行的结果测定的研究方法；敏感性分析的测定参数。成本-效用分析（cost-utilityanalysis,CUA）n效用n指一个人在占有、使用或消费某种商品服务而得到的快乐或满足；客观实体和主观因素。n成本-效用分析n比较项目投入成本量和经质量调整的健康效益产出量，来衡量卫生项目或治疗措施效率的分析方法成本－效用分析n由于每个病人所延长的生命年的生命质量不同，就需要对延长的生命年进行调节。nCUA以健康日或校正生命年为单位n特点：n单一成本指标(货币)，单一的效用指标(QALY，DALY)；效用指标是人工的将卫生服务最终产品指标把获得生命的数量和生命质量结合到一起，反映了同一健康效果的价值不同；结果测定是以病残和病死为综合指标；表示：生命质量调整年。成本-效用分析指标n质量调整生命年(QALY)实现卫生规划挽救人的生命，并延长了人寿命，但不同的人其延长的生命质量不同，将不同生活质量生存年数换算成相当于完全健康人的生存年数n失能调整生命年(DALYs)从发病到死亡所损失的全部健康寿命年，包括因早逝所致的寿命损失年和疾病所致伤残引起的健康寿命损失年成本效用的应用条件n当生命的质量是最重要的预期结果：治疗结果是生命质量的改善；n生命质量是重要的结果；n当备选方案同时影响生命的数量和质量时；n备选方案有各种类型的预期结果而需要评价人员用同一指标进行比较。成本效用分析方法n通过计算每一项的成本效用比比较各项目获得每单位的QALY所消耗或增加的成本，进而对不同项目效率作出评价；n评价指标：成本效用比，表示项目获得每个单位的QALY所消耗或增加的成本量。n成本效用比越高，表示项目效率越低。效用测量与计算n根据生理或心理功能对每一种疾病或不同水平的进行量化得到其效用值n成本用货币表示n效用：为项目获得的质量调整生命年，由生活年数和生活质量组成n质量调整生命年：是用生活质量效用值为权重调整的生命年数范围从0-1完全健康为1，死亡为0效用值资料健康状况效用值健康1【精品文档】 【精品文档】高血压治疗副作用肾移植中度心绞痛家庭透析严重心绞痛抑郁死亡0失去知觉效用值测定n标准概率法：在一种风险选择(最好和最坏的)和确定选择间做出判定n时间交换法：好的健康但活得短、目前的健康状况但活得长些n等级尺度法(0-10等分)案例分析n对某肾移植治疗方案进行卫生经济学分析nAZA治疗方案组nMMF治疗方案组成本-效益分析（cost-benefitanalysisCBA）概念：将某卫生规划或卫生活动每个方案与效益联系进行分析与评价。通过比较不同备选方案全部预期成本和预期效益联系进行分析和评价。研究方案是否超过资源消耗的机会成本。特点：将某一项目及医疗服务的所有成本和产出指标均用货币量为单位表示要求：社会净效益大于零，效益大于成本成本效益分析原则n实施方案成本尽可能低，效益尽可能好；实施的方案产出是用效益描述，用货币形式表达；对于某一具体方案，应考虑方案周期内所有资金发生情况，包括所有成本的投入和效益产出；计算方案的效益与成本的比较值，将各方案进行比较，“比较值”越大，越有意义；要考虑时间的价值；可将卫生规划或卫生活动的效果转化为货币形式，可进行成本效益分析，比较不同卫生规划和活动方案，并选择最佳方案。不同方案可以不要求具有可比性。n方案n成本（元）n效果n效益n方案1精神分裂症n100000n治愈30例病人n20000n方案2骨折n150000n治愈40例病人n30000成本-效益分析
常用方法n根据是否考虑货币资金的时间价值n静态分析法：不考虑货币时间价值，直接利用成本和效益的流转额，以增量原则计算方案投资在正常年度带来的净收益。n动态分析法：考虑货币时间价值，把不同时点发生的成本和效益折算到同一时间比较，考虑成本和效益在这个寿命周期内的变化。成本效益分析方法：净现值法；净现年法；效益成本比较法；内部收益法。成本-效益分析
动态分析方法【精品文档】 【精品文档】1净现值法(netpresentvalue,NPV)n按照一定年利率，计算卫生规划或卫生活动各个方案在实施周期内各年所发生所有成本现值之和与所有效益的现值之和，再计算计划期内方案各年效益的现值总和与成本现值总和之差的一种方法。n净现值法根据货币时间价值，n净现值=B-C=ΣBt/(1+i)t-ΣCt/(1+i)t净现值法n净现值：B-C=ΣBt/(1+i)t-ΣCt/(1+i)t=ΣBt-Ct/(1+i)tB表示所有效益现值和；Bt表示在t年发生的效益实际数额；C表示所有成本现值和；Ct表示在t年发生的成本实际数额；i表示年利率；N表示规划或活动实施周期；净现值法评价原则n论证某一方案可行性：n在考虑资金时间价值情况下nNPV>0,该卫生规划或卫生活动实施方案所获得的总效益大于投入总成本nNPV<0,该卫生规划或卫生活动实施方案所获得的总效益小于投入总成本，不接受该方案n多个实施方案比较时，NPV最大的方案为最优方案净现值法特点n年利率的选择对于净现值的计算以及方案的评价结论影响很大；各个方案周期不同，净现值法难以直接判断方案的优劣；净现值没有考虑投入资金的利用效率。n净现值函数及曲线n净现值随着年利率的变化而变化的函数关系n呈反比关系，随着i值增大，NPV变小效益成本比法（BCR）n按照一定年利率，计算卫生规划或卫生活动各个方案在实施周期内各年所发生所有成本现值之和与所有效益的现值之和，再计算效益的现值与成本现值之比的一种方法。n效益现值总额与成本现值总额之比。只有效益成本比率大于1，才是使得方案有意义。n效益-成本比法：nBCR=B/C=ΣBt/(1+i)t/ΣCt/(1+i)tBCR表示所有效益-成本比；B表示所有效益现值和；Bt表示在t年发生的效益实际数额；C表示所有成本现值和；Ct表示在t年发生的成本实际数额；I表示年利率；N表示规划或活动实施周期。效益-成本比法评价原则n论证某一方案可行性：n在考虑资金时间价值情况下nBCR>1,该卫生规划或卫生活动实施方案所获得的总效益大于投入总成本nBCR<1,该卫生规划或卫生活动实施方案所获得的总效益小于投入总成本，不接受该方案n多个实施方案比较时，BCR最大的方案为最优方案nA乡镇为100000名儿童接种某疫苗后，其与往年同期的该病的发生率减少了1000例。疫苗的接种费用是每人30元，同时需治疗50例出现的该病副反应的病人，治疗费为100元。【精品文档】 【精品文档】nB乡镇，同样为100000名儿童接种某疫苗后，与往年同期的该病的发生率减少了900例，疫苗的接种费用是每人35元，同时也需治疗50例出现的该病副反应的病人，治疗费为120元，n两乡镇该病治疗费用为500元。您利用卫生经济学评价的方法分析比较两乡镇疫苗治疗效果。B方案与A方案比较，成本高，效益差nA乡镇疫苗接种n总成本：接种费用=30*100000=300万；副反应治疗费用万n效果：减少1000例病人n总效益：500*1000=50万n净成本：万B乡镇疫苗接种总成本：接种费用=35*100000=350万；效果：减少900例病人总效益：500*900=45万成本最小化分析n概念：在项目产出或效果、效益、效用没有差别的情况下，比较不同措施的成本，选择成本最小措施优先考虑主要经济学评价方法比较 成本效果分析成本效用分析成本效益分析成本的单位结果的单位成本结果比较比较项目数评价目标数元自然单位比2个1个以上元QALYs比2个以上1个以上元元比1个以上1个以上产出数据方法学可比性非货币化健康结果不同经过指标差使用人工整理计量单位等级标度、博弈、时间权衡较强产生货币化意愿支付，人力资本较强临床经济学评价应考虑问题n临床积极学评价的操作与应用；n体现分析者的价值观；n明确评价要素：是否比较了2种医疗措施的成本和结果，问题角度是什么？是否详细描述具体的方案？是否包括所有相关的成本和效果。成本和效果测定单位。n体现时间的价值；n增量分析和敏感性分析；n评价结果有助于临床决策；【精品文档】 【精品文档】循证医学(Evidence-BasedMedicine,EBM)循证医学是是20世纪90年代以来医学界最热门话题.媒体称它为一项震荡世界的构想,一场医学实践模式的革命.引起这场医学实践模式变革的动因是20世纪中叶现代流行病学的诞生及其以后的发展、成熟、应用和取得的成果。流行病学的产生和发展—早期的流行病学：传染病流行病学1853年英国JohnSnow霍乱20世纪40-50年代—现代流行病学的开端：慢性病流行病学1950年英国Doll&Hill吸烟与肺癌的病例-对照研究,。1951年康费尔德(Corfield)提出了RR,OR等测量指标,Mentel-Haenszel分层分析(1959年)。1948年英国医学杂志链霉素治疗肺结核的随机对照实验(RCT)。20世纪60-80年代现代流行病学的成熟—1986年KennethRothman的《现代流行病学》流行病学方法的研究,以病因研究为主的流行病学研究病因时率的标化、混杂和交互作用的控制;偏倚的确定与控制;Logistic回归分析的应用。观察性研究的局限性,临床流行病学的产生和发展随机对照试验(RCT),SackettDL&FletcherRH等将流行病学和医学统计学的原理和方法与临床医学有机地结合创建了现代临床流行病学.英国流行病学家AchieCochrane呼吁医学界系统地总结和传播RCT的证据。循证医学(EBM)(Evidence-BasedMedicine)1992年美国医学会杂志JAMA上,循证医学一词第一次亮相。第一节循证医学的概述一.什么是循证医学循证医学(EBM)—遵循证据的医学.其核心思想是医疗决策的制定应基于当前最佳的科学研究成果。著名的临床流行病学家DavidL.Sackett教授2000年的定义:慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳的研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年的临床经验，考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出患者的治疗措施。EBM=最好的研究证据+医师的临床实践+患者的期望二.什么是最好的研究证据循证医学的研究证据按性质分为四个等级A级设计良好的随机对照试验。B级设计较好的队列或病例-对照研究。C级病例报告或有缺点的临床试验。D级个人的临床经验。每个等级又分为不同的水平，共5个水平循证医学证据分级水平和依据推荐分级证据水平治疗、预防、病因的证据A1aRCTs的系统综述（Meta分析）1b单项RCT（95%CI较窄）1c全或无,满足下列要求:①用传统方法治疗,全部患者残疾或治疗失败;而用新的疗法后,有部分患者存活或治愈或②应用传统方法治疗,许多患者死亡或治疗失败;而用新疗法无一死亡或治疗失败B2a队列研究的系统综述2b单项队列研究(包括质量较差的RCT,如随访率<80%)【精品文档】 【精品文档】2c结局研究3a病例-对照研究的系统综述3b单项病例-对照研究C4系列病例分析及质量较差的病例-对照研究D5没有分析评价的专家意见三.如何获得当前最好的研究证据1.资料检索和收集•Cochrane协作网:http://美国生物技术信息中心(NCBI)研制的freeMEDLINE网站:PubMed••中国期刊网Cochrane协作网任务：n制作系统综述；建立新中心、新专业组；建立国际临床研究登记；开发系统综述软件；传播系统综述。应用：目前Cochrane系统评价的结果正作为许多发达国家卫生决策的依据，影响着这些国家医疗实践、卫生决策、医疗保险、医学教育、医疗科研和新药开发，促进21世纪的临床医学从经验医学向循证医学的转变Cochrane图书馆（CochraneLibrary,CL）是CC的主要产品。SR主要借助Cochrane图书馆以光盘（CD-ROM）形式一年四期向全世界发行。CL被认为是循证医学的重要资料库，是目前得到日益广泛关注和重视的最全面的系统评价资料库；是卫生保健疗效可靠证据最好的和唯一的来源；是易于不断得到更新和接受评论，修改错误，从而保证质量，增强结论的可靠性的电子杂志。CL适用于临床医生、临床科研和教学工作者，医疗卫生行政部门等有关人员。Cochrane图书馆主要包括以下内容：CochraneDatabaseofSystematicReview,CDSR(Cochrane协作网系统评价资料库)・DatabaseofAbstractsofReviewsofEffectiveness,DARE（疗效评价文摘库）・CochraneControlledTrialsRegister/CENTRAL(Cochrane临床对照试验资料库和CENTRAL管理资料库)・CochraneReviewMethodologyDatabase(Cochrane系统评价方法学数据库)・AboutCochraneCollaboration（Cochrane协作网信息）中国Cochrane中心n1997年成立，1999年国际Cochrane协作网批准成为全球第14个参加国之一。n总部：四川大学华西医学中心n杂志：“华西医学”、“中华医学杂志”、“中华流行病学杂志”《临床流行病学与循证医学专栏》n网址：中国循证医学中心的主要任务:1）负责收集、翻译本地区发表的和未发表的临床试验报告，建立中国循证医学临床试验资料库，并提交国际临床试验资料库，为中国和世界各国提供中国的临床研究信息。2）开展系统评价，并为撰写系统评价的中国协作者提供支持和帮助，为临床医生、临床科研和教学、政府的卫生决策提供可靠依据。3）培训循证医学骨干，提供高质量、全方位的骨干人才，推动循证医学在中国的发展。4）翻译循证医学知识、宣传循证医学学术思想，使之成为一个卫生技术评价、临床研究及教育的中心。【精品文档】 【精品文档】5)组织开展高质量的随机对照试验及其他临床研究，并进行相应的方法学研究，提供培训咨询、指导和服务，促进临床医学研究方法学的改善和质量的提高。循证医学教育部网上合作研究中心分中心和卫生部中国循证医学中心地区实践中心第一批:四川大学中心、中国中医研究院、复旦大学、中山大学3个分中心，于2006年第四届亚太地区循证医学研讨会上授牌；第二批:天津中医药大学、兰州大学、广西医科大学、新疆医科大学和井冈山大学5个分中心及该省的地区实践中心，于2008年5月第五届亚太地区循证医学研讨会上由教育部科技司验收挂牌；第三批:南通大学、成都中医药大学、重庆医科大学、皖南医学院4个分中心，于2010年9月第六届亚太地区循证医学研讨会上由教育部科技司验收挂牌；目前正在启动建设：中国医科大学、浙江大学、汕头医学院、宁夏医学院4个，以及安幑省立医院、解放军301医院2个拟建地区实践中心和分中心。2.研究证据的评价对收集的研究证据,应用临床流行病学和循证医学质量评价的标准,严格地对其真实性、可靠性和适用性进行评价。评价方法：系统综述（systematicreview）或Meta-分析第二节循证医学开展的现状循证医学教育：开展各种学习班、培训班；许多医学院校医学生的必修课；全科医生及临床各科医生必须接受循证医学的继续教育。开展EBM的学科领域：在临床医学、儿童保健、病理、护理、口腔等医学领域广泛开展了EBM，产生了如循证诊断、循证外科、循证内科、循证妇产科、循证儿科和循证护理等.在医疗卫生保健和卫生决策方面，产生了循证保健(Evidence-BasedHealthcare,EBH)、循证决策(Evidence-BasedDecision-Making).中国的循证医学的发展20世纪80年代起,我国连续派出数批临床医师到加拿大、美国、澳大利亚学习临床流行病学1984年，在上海医科大学和华西医科大学分别成立了临床流行病培训中心1996年，由上海医科大学王吉耀教授将Evidence-basedmedicine翻译为“循证医学”，并发表了第一篇关于循证医学的文章1999年3月，在华西医科大学成立了中国Cochrane中心2000年11月，广东省循证医学科技中心成立2001年《中国循证医学杂志》出版第三节如何实施循证医学一.循证医学实践的目的和意义循证医学在临床医学界的兴起,标志着临床医学将从经验医学进入循证医学,21世纪的临床医学将是循证医学的时代.因此,在临床实践中贯彻循证医学的原理和方法,开展循证医学实践,将大大地提高临床医学的水平.目的:1.弄清疾病的病因和发病的危险因素2.帮助医生为患者提供科学可靠的诊断依据【精品文档】 【精品文档】1.帮助医生为患者选择当前最科学合理的治疗措施2.分析和应用促进患者康复的有利因素,改善患者预后,提高生存质量3.提供可用于卫生管理的最佳研究证据,促进管理决策科学化意义(对未来临床医学的巨大影响):1.促进临床医疗实践的规范化、临床决策科学化,避免资源浪费2.促进临床医生业务素质的提高,紧跟科学发展水平3.有利于国际间医学资源的共享,促进医学科学的发展4.有助于患者参与医疗过程,监督医疗,保障自身的权益二.循证医学实践的步骤提出问题要解决的临床问题:诊断、治疗、预后、预防、病因检索和收集最好的相关证据寻找可以回答上述问题的最佳证据评价证据的正确性、效果大小和临床上的应用性按研究设计的类型和性质，将证据分4个等级和5个水平进行评价在临床上实施这些有用的结果制订病人的处理方案评估1-4的效果和效率，不断改进第一步.确定一个需要回答的问题常见的问题来源1.病史和查体:怎样准确和快速地采集病史和查体,怎么恰当地解释这些资料的结果2.诊断试验:为了肯定或排除某一诊断,在考虑诊断试验的精确性、正确性、可接受性、费用和安全性的基础上，如何选择诊断试验并解释其结果3.治疗:如何选择对病人有好处而无害处的治疗手段4.预后:如何估计病人可能产生的临床过程及预测可能的并发症5.预防:如何通过确定和改变危险因素来降低疾病发生的机会,如何通过筛检早期诊断疾病6.病因:如何确定疾病的病因提出临床问题临床问题的组成PICOPatient/Population慢性肾衰竭终末期尿毒症慢性肾脏病频发的尿路感染Intervention/ExposureComparisonOutcome肾脏移植ACEI+CCB长期小剂量抗生素血液透析ACEI空白对照能否改善病人的生存质量和生存率保护肾功能降低血压降低尿蛋白预防复发第二步.检索和收集研究证据证据的来源:【精品文档】 【精品文档】一级研究资料(原始研究资料):专著、高质量期刊上发表的研究论著、电子出版物二级研究资料：经系统综述的研究资料，如循证医学教科书、数据库等证据的检索：计算机检索手工检索第三步.研究证据的评价(一)证据的质量A级设计良好的随机对照试验；B级设计较好的队列或病例-对照研究；C级病例报告或有缺点的临床试验；D级个人的临床经验。不同临床问题需要不同的研究设计临床问题最佳的研究设计疗效评价RCT治疗的不良反应RCT诊断或筛查试验与金标准进行盲法比较预后评价队列研究无法进行RCT或有伦理问题的疗效评价队列研究暴露不良环境的危害病例对照研究(二)证据的评价标准循证医学对研究证据的评价包括三个层次:•分析评价证据的真实性•评价该证据对临床医疗实践是否具有重要价值•该证据是否能适用于所面临的临床问题1.真实性的评价内在真实度(internalvalidity):研究结果所提供的证据是否是真实的.评价指标:①科研设计是否科学合理;②诊断标准及纳入/排除标准是否适当;③研究结果的测量方法和指标是否正确,偏倚是否得到控制④研究对象的依从性⑤研究所采用的统计方法是否合理---诊断试验评价n是否同参照标准(金标准)进行独立的盲法比较；n研究人群是否包括临床上应用该试验的各种病人；(研究对象的代表性)n观察指标的判断标准的合理性;n诊断试验的真实性【精品文档】 【精品文档】n诊断试验的方法描述是否详细，能否重复(可重复性)。－--治疗措施评价Ø有无对照；治疗分配是否随机？随机化方法是否正确；两组基线是否一致(可比性)；Ø是否用双盲；Ø是否交待全部研究结果；Ø随访的完整性，有无干扰和污染；ITT：intention-to-treatanalysis，意愿治疗分析PP分析：perprotocol，按方案分析－--预后研究评价n患者是否在病程的相同起点开始随访；n随访的完整性：从纳入研究到研究规定的终点，失访率高低直接影响研究结果的真实性；n结果评定标准的客观性：定义结果的测量或评价标准，评价标准要有足够的客观性；n对影响预后的重要因素是否进行校正，如疾病的不同亚型，不同特征的患者人群。外在真实度(externalvalidity)外在真实度的评价是将具有较好内在真实度的多个研究归纳在一起进行综合分析评价，所获得的真实性的结论评价方法：系统综述（systematicreview，SR）或Meta分析2.临床意义的评价(有用性评价)任何临床研究的证据即使经过严格的评价具有良好的内在真实性,也还需要对其临床价值进行评价.评价指标：根据研究结果的有效率、发病率、相对危险度、需治疗人数（NNT）等效果指标来评价其临床价值3.临床适用性的评价通过真实性及临床重要性(价值,有用性)的严格评价而合格的研究证据,仍需对其能否适用于所面临的临床问题进行严格评价.如:病人的情况是否与研究证据所提供的信息相似?病人是否接受以及经济承受能力如何?证据所采用的医疗技术的环境与条件是否具备?等等.(三)评价方法系统评价(systematicreview,SR)是一种综合文献的研究方法.即按照特定的问题,系统、全面地收集已发表或未发表的相关临床研究结果,用统一的科学评价标准,筛选出符合标准、质量好的文献，用统计方法进行科学的定性或定量合成，最终得出综合可靠的结论。定量的系统评价:Meta-分析系统评价的步骤根据特定的问题检索和收集文献对文献进行criticalappraisal（批评评价）：不符合标准排除；符合标准统合，合并结论第四步.应用最佳成果指导临床决策将经过对研究证据的真实性、有用性及适用性的评价后所获得的最佳证据,结合病人的情况用于临床决策.第五步.通过实践,对以上过程进行评价,提高学术水平和医疗质量第四节循证医学实践---实例结核化疗中预防应用保肝药的循证实践一、疾病案例【精品文档】 【精品文档】患者男性，60岁，汉族，因咳嗽咯痰1个月至综合医院就诊，后被转诊至当地结核病预防控制中心，X光片显示右肺上中阴影，左肺无，痰涂片阳性，诊断为Ⅲ型肺结核。由于病人为初次治疗结核病，因此计划给予其6个月的初治病人标准化疗方案，前2个月为强化期，需隔日一次服用利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇各0.6，0.6，2.0，1.25g，共计30次，后4个月为巩固期，需隔日一次服用利福平、异烟肼各0.6g，共计60次。患者无高血压、糖尿病等慢性疾病，目前未服用其他药物，无肝炎病史和酗酒史，无肝肾疾病家族史，开始抗结核治疗前检查肝肾功能主要结果为：谷丙转氨酶（ALT）18mmol/L，谷草转氨酶（AST）12mmol/L，总胆红素（TB）5.2mmol/L，尿素氮（BUN）2.5mmol/L，乙肝表面抗原检查阴性。二、提出问题面对上述病人，临床医生的问题是该不该给他处方预防性保肝药物？这一问题包括了几个方面：1.预防性保肝药物具体有哪些药？2.这些药物的预防效果如何？3.这些药物的安全性如何？4.哪种或哪类药物的疗效最佳？安全性最好？表1 PICO格式的临床问题患者特征(P)干预(I)比较(C)结局(O)问题类型设计类型接受抗结核治疗者预防性使用保肝药物1.干预组vs.安慰剂或空白对照组2.干预组vs.其他药物干预组肝损害发生率治疗随机或非随机的对照试验及系统评价三、证据检索和评价1、二次研究证据检索 二次研究证据包括系统评价、指南等，常用的资源如Cochrane图书馆、《ClinicalEvidence》杂志、美国国立指南数据库等均具有高度的可信性和实用性。我们确定临床问题后，首先搜索二次研究证据，可节约大量的时间精力，得到较高质量证据。“tuberculosis+hepa*+prevent*”为主要关键词检索了上述三个资源和PubMed中的系统评价，其中《ClinicalEvidence》和美国国立指南数据库中均未涉及抗结核治疗中预防性应用保肝药问题，而Cochrane图书馆和PubMed中则检到了同一篇系统评价nLiuQ,GarnerP,WangY,etal.Drugsandherbsgiventopreventhepatotoxicityoftuberculosistherapy:systematicreviewofingredientsandevaluationstudies.[J].BMCPublicHealth,2008,8:365-373.n通过阅读这篇系统评价，可以发现预防性应用保肝药物存在药物种类繁多、效果及安全性不明的情况，仍然不能解决前面提出的临床问题，且二次证据均存在发表时证据时间滞后的现象，因此，下一步计划进行原始研究检索。2、原始研究证据检索 鉴于大部分研究均在中国进行，并用中文发表，我们将检索资源定为中国期刊网全文专题数据库（CNKI）医药卫生部分和中华医学会期刊数据库，查找1998-2007年以中文发表的关于在抗结核治疗中预防性应用保肝药物的疗效及安全性的临床试验研究，检索时间为2008年6月。三、评价证据【精品文档】 【精品文档】表2JADAD三条目量表定义及文献数条目得分文献数2分1分0分随机化方法恰当-------如计算机产生的随机数字或类似的方法（2分）不清楚：描述为随机试验，但未告知随机分配产生的方法(1分)不恰当-----如采用交替分配或类似方法的半随机化(0分)56326盲法恰当-------使用完全一致的安慰剂或类似的方法(2分)不祥-------试验称为双盲法，但未交代具体的方法(1分)非盲法-----未采用双盲法或盲的方法不恰当(0分)0094失访与退出具体描述了撤除与退出的数量和理由(1分)未报告撤除或退出的数目或理由(0分)/931综上，对检到文献的综合评价表明，现有研究均为无安慰剂对照、非盲法的试验，采用的肝损害判断标准不尽合理，缺乏亚组分析，且报告信息不清，总体质量不佳，可能会受到各种偏倚的影响，因此无法提供可靠的疗效和安全性证据，即我们无法从现有研究中得到足够信息来判断预防性使用保肝药对抗结核药物致肝损害的疗效及其应用的安全性，也无法判断何种药物是最佳保肝药物。由于证据的真实性受到挑战，也无法在此基础上对证据的临床重要性进行评价。四、实践决策n通常，在我们收集到证据，评价完证据的真实性和临床重要性之后，即需开始考虑证据的适用性，包括病人是否与研究证据中的病人特征相似，研究中的干预是否在当地可行，治疗对病人的潜在的益处和害处如何，以及对于这些益处和害处病人的观念和预期如何。但经过上述证据评价过程，可知目前尚无针对这一临床问题的优质证据，因此无法使用研究中的数据来判断是否应予病人保肝治疗。在这种情况下，只能从定性的治疗益害以及病人的观念方面着手进行决策。表3 治疗的益害及病人观念分析表益害及病人观念 进行预防性保肝治疗不进行预防性保肝治疗肝损害是否发生可能发生可能发生 概率大小％～％（中位数7.29%）11.9% 后果治愈率或好转率98.1%死亡率0.41%～1.37%同左 费用保肝治疗：约30～500元/月肝损害：约200～20000元约200～20000元皮疹等不良反应是否发生可能发生无 概率大小皮疹等： 1%（不确定）其他风险*：不确定/ 后果皮疹等： 100%痊愈其他风险*：不确定/ 费用皮疹等：约10～200元其他风险*：不确定0元病人观念 肝损害和不良反应的风险都不大，都可以接受n【精品文档】 【精品文档】综合上述益害分析及与病人沟通后，我们认为由于保肝药物的预防疗效不能确认，患者年纪较大，两类药物联用发生其他不良反应的风险可能相对较高，同时患者肝功能正常，无肝病史酗酒史，无肝病家族史，发生肝损害的风险有限，且患者因保肝药物不可报销而对其费用有一定抵触，决定暂不予病人保肝药物，但要求在开始服用抗结核药物2周和1月时各来复查肝功能一次，在服药过程中出现不适也要及时检查肝功。五、后效评估n依照上述循证决策，给予患者抗结核治疗药物并在患者开始服药后2周复查肝功能，其ALT、AST、TB的检查结果分别为24、23、15.1mmol/L，服药1个月时再次复查上述指标分别为17、20、8.3mmol/L，其他检测如血尿常规，肾功能检测等均未见任何异常。患者未报告有不适现象，服药2个月后痰菌转为阴性，6个月短程化疗结束时痰菌检查阴性，X光片显示右肺阴影已消散，结核治愈。六、小结n本例遵循了循证医学实践的一般步骤和方法，对病人进行临床决策，但发现目前没有最佳证据。n综合定性分析：对病人个体来说，发生肝损害的风险相对较小，而预防性治疗的疗效不能确定，且可能带来其他的风险，因此权衡的结果是不给予保肝治疗。第五节Meta分析(Meta-analysis)Meta分析是通过综合相同目的的多个研究结果,提供一个量化的平均效果或联系.是一种定量的系统评价方法.一.Meta分析的目的:1.定量地估计研究效应的平均水平2.增加统计学检验效能3.评价研究结果的不一致性4.寻找新的假说和研究思路二.Meta分析的步骤【精品文档】 【精品文档】假说的设立文献检索文献的选择文献的评价统计学分析感度分析结论MEDLINE,EMBASE,中文数据库纳入和排除标准按评价标准进行异质性检验,统计模型选择,计算相应统计量纳入或排除某些研究,比较结果的变化偏倚的分析三.统计学分析(一)异质性检验(heterogeneitytest)异质性检验是Meta分析前必须进行的一项工作,是进一步选择统计分析模型的依据.检验方法:Q统计量(QStatistic)检验法Q服从于自由度为k-1的c2分布,Q越大,对应的P值越小,P40:当b+c<40时,用校正公式.(McNemar检验)例11.随机选择239例胃、十二指肠疾病患者和187名健康输血员，其血型分布见下表，问胃、十二指肠疾病患者和健康输血员血型分布有无差别？胃十二指肠疾病患者与健康输血员的血型分布分组ABABO合计胃十二指肠疾病47662010623952541962187健康输血员合计9912039168426例12.为了研究肺鳞癌中FHIT基因缺失与吸烟的关系,结果如下表,问肺鳞癌患者中有无吸烟史与FHIT基因缺失率有无差别?吸烟史缺失无缺失合计有11(a)4(b)15无1(c)5(d)6合计12921n＜40四格表的Fisher确切概率法适用条件:(1)n＜40或有理论数小于1者(2)用其他检验方法得到的P值接近检验水准α时(三)相关与回归1.简单直线相关与回归2.多重线性相关与回归3.Logistic回归例13.为了研究空气中一氧化氮的浓度与汽车流量等因素的关系,有人测定了某城市交通点在单位时间内过往的汽车数、气温、空气湿度、风速以及空气中的浓度，数据见下表。2.多重线性回归与相关【精品文档】 【精品文档】例14.某研究者欲探讨影响儿童视力的危险因素,调查了某中学65名学生的视力和7个可能影响视力的有关因素。7个因素包括学习时的坐姿（X1）、平均每天看电视或玩游戏时间（X2）、每天睡眠时间（X3）、饮食（X4）、连续用眼时间（X5）、是否经常做保护眼睛的活动（X6）和学习成绩（X7），试分析影响学生视力的主要因素。3.Logistic回归(logisticregression)：属于概率型非线性回归，是研究二分类观察结果与一些影响因素之间关系的一种多变量分析方法。logistic回归模型：设应变量Y是一个二值变量，取值为Y=1出现阳性结果（发病、有效、死亡等）Y=0出现阴性结果（未发病、无效、存活等）另有影响Y取值的m个自变量，则在m个自变量的作用下阳性结果发生的概率等于：logistic回归的应用1.筛选危险因素：2.校正混杂因素：控制混杂因素的方法设计阶段的–分层抽样和配对设计分析阶段的–Mantel-Haenson分析方法，但该方法仅适用于2´2´k表的资料，不适用要分析的因素太多或是二分变量资料，此时只能用logistic回归分析。3.预测与判别：非条件logistic回归可以用于个体的预测分析。但条件logistic回归不行。例15.某医学研究者研究人类乳头瘤病毒(HPV)直接检测法诊断子宫颈癌的价值,以病理组织学结果为金标准,结果见下表，并知道当地女性人群中子宫颈癌的患病率为万。请对该检查方法进行评价。(四)临床诊断试验的评价1.真实性(validity)效度或准确性(accuracy)2.可靠性(reliability)3.预测值(predictivevalue,PV)第三节医学科研统计学质量医学科研统计学质量主要取决于Ø统计研究设计质量**Ø资料的收集、整理、表达和描述质量Ø资料的统计分析质量**Ø计算结果的解释质量一、医学文献质量国内：国生物医学期刊统计学质量不高。国内已发表的医学论文的统计学错误的研究发现,其错误率达80%以上（调查者）。我国生物医学类期刊所发表的论文，其统计学误用率基本保持在90％左右（审稿者）。杂志级别不同，错误率不同。国外：60年代到80年代，国外医学杂志调查结果：有统计错误的论文20%～72%。甚至连NatureMedicine这样公认权威的杂志统计学错误率也达38%。SCI正面临的尴尬局面：【精品文档】 【精品文档】ØSCI收录的期刊也时常刊登有统计学错误的论文。论文的结论经不起时间考验：调查发现在1990～2003年间发表在“新英格兰杂志（NEnglJMed)”“美国医学会杂志（JAMA）”“柳叶刀（Lancet）”三大著名医学杂志上的且引用次数在1000次以上的文献，有近1/3的研究没有经受住时间考验。论文中出现严重的学术造假:二、临床科研中常见的统计问题1.科研设计方面的问题2.统计描述和统计分析方法选择、误用3.相关回归分析存在的问题4.多因素分析的问题我国生物医学期刊论著中存在的共性问题：•临床研究科研论文绝大多数属于“回顾性总结临床工作经验或体会”，可分为“回顾性描述临床资料”和“回顾性分析临床资料”；•实际工作者对多因素试验设计类型知之甚少；•整理资料的方式与研究目的不匹配；•严重误用统计分析方法处理定量资料（t检验和单因素方差分析被视为“万能工具”）；•严重误用统计分析方法处理定性资料（c2检验万能）；•严重误用统计分析方法处理多元统计资料1.实验设计方面存在的问题Ø缺乏完善的研究设计方案Ø对情况不明的研究工作缺乏必要的预试验Ø在实验研究中没有严格遵守实验设计的基本原则Ø用单因素设计取代多因素设计Ø实验设计缺乏统计学依据例1某科研人员为了研究A、B两种药物的疗效，设计了如下实验。共设立了4个组，每组20只小白鼠，观测的定量指标为血小板、白细胞等。所设的4个组如下，请问这样设计是否合理？第一组：空白对照；第二组：单用A药组；第三组：A、B药联合使用组；第四组：第三组的空白对照答案：不合理，对照不全合理的设计：2×2析因设计A、B药物疗效比较A药.B药用不用用（A＋B）药组A药组B药组空白对照组不用例2《肝炎灵联合丹参注射液治疗慢性乙型肝炎60例》一文其设计如下：慢性乙型肝炎病人随机分为两组，治疗组60例接受肝炎灵与丹参注射液联合治疗；对照组44例接受肌苷、维生素C治疗。两组在性别、年龄、病程、病情等方面均无显著差异。比较两组肝功能指标恢复正常率，得出结论是两药联合应用治疗慢性乙型肝炎有良好的协同作用。对照组的设立与实验设计的目的不符【精品文档】 【精品文档】试验组：肝炎灵＋丹参对照组：肝炎灵＋安慰剂丹参是否能提高肝炎灵疗效？2.统计检验方法选择错误•t检验误用于多组资料比较•成组t检验与配对t检验误用•对于偏态分布的数据采用t检验或方差分析•四格表的c2检验误用、率和构成比误用例3用描述正态分布的统计指标描述偏态分布资料例4《丙型肝炎特异性诊断的比较及其意义探讨》一文，原作者对四种丙型肝炎特异性诊断方法进行了比较，见下表：表4种方法对104例静脉药瘾者检测结果AbbottCP9GORPCR阳性阴性合计％表格不规范，横纵标目不符合一般阅读习惯例5《血清肿瘤标志在直肠癌诊断中的作用》一文：为研究CEA、CA19-9、CA72-4和CA242共4项肿瘤标志在患者术前、术后及转移复发有无差异，分别检测了58名手术前患者，30名手术后患者及19名转移复发患者，测量其4项指标，并进行t检验，结果见下表。问分析方法是否恰当？忽视t检验、方差分析的条件例6《含结核清和含对氨基水杨酸钠方案治疗耐多药肺结核疗效分析》一文：有人研究含结核清（DPC）方案和含对氨基水杨酸钠（p）方案治疗耐多药肺结核，比较静脉炎副作用的发生率，见下表。原作者采用一般c2检验，c2＝5.14，P<0.05，因而认为两种方案在静脉炎副作用发生率上的差异有统计学意义。误用c2检验取代Fisher精确概率检验例7【精品文档】 【精品文档】《果糖二磷酸钠治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效观察》一文：为了研究果糖二磷酸钠治疗新生儿缺氧缺血性脑病的疗效，随机分为观察组和对照组，观察组用果糖二磷酸钠，对照组用胞二磷胆碱。治疗效果分为无效、有效和显效3个等级，见下表。原作者进行一般c2检验，c2＝4.74，P<0.05，认为两组疗效之间的差异有统计学意义。误用c2检验分析单向有序的列联表资料例8《老年患者静脉保护措施应用的临床观察》一文：原作者将内科住院的老年患者随机分成对照组和实验组，每组100例。对照组输液操作按照《医疗护理技术操作常规》密闭式输液术的要求；实验组在此基础上实施系统性静脉保护措施。观察液体外渗、静脉炎及血栓性静脉炎等并发症情况（下表）。结果显示：实验组3项并发症的发生率明显低于对照组，经t检验，t=2.996,P<0.005，差异有统计学意义。误用t检验处理定性资料3.相关与回归分析常见错误•专业上无关联的变量作相关与回归•将变量的统计学关系解释为专业上的联系用直线回归方程描述呈明显曲线变化趋势的实验资料•利用回归预测时，随意将范围扩大例9某人在北京郊区调查居民被狗咬伤的情况，结果显示：各年龄组中被狗咬伤的百分率是不同的，即：年龄由小到大，被狗咬伤的百分率依次为：很小、较小、较大、很大、较大、较小、很小、较大。原作者的一个惊人的发现是：年龄与百分率之间的相关系数r＝0.9956，p<0.0001，因此拟合的直线回归方程也是有非常统计学意义的。故原作者认为：在所调查的市郊，被狗咬者的年龄与被狗咬伤的百分率之间有很好的线性关系，可用此直线回归方程来预测该地任何一位居民被狗咬伤的概率，以便提醒人们外出时携带必要的防身器械，要加倍小心，尽可能减少被狗咬伤的机会。年龄与犬咬率之间有直线回归关系吗？4.多因素分析时常见错误选用方法不当（多元、logistic、Cox）自变量为多分类变量时，未设指示变量自变量高度相关时，忽视了多重共线性5.P<0.05时的意义：统计学意义；专业意义时??检验效能？例10《心律平与异搏定治疗阵发性室上性心动过速》一文：采用心律平和异搏定分别治疗室上性心动过速各15例，心律平组显效10例，有效4例，总有效率93.3％，异搏定组显效9例，有效4例，总有效率86.6％，两组总有效率经统计学计算相差无显著性（P>0.05），显示应用心律平和异搏定治疗阵发性心动过速疗效无显著差异。检验效能：1－b＝0.0885＝8.85％提高临床科研论文质量的关键---科研设计流行病学临床流行病学：研究设计（Design）;测量（Measurenment）;评价（Evaluation）循证医学(evidence-basedmedicine,EBM）【精品文档】
