江苏省人感染H7N9禽流感临床和流行病学特征及疾病负担研究

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分类号：１０３１２：Ｒ１单位代码密级：学号：２０１５１２５１？南京１种火爹硕士学位论文（专业学位）题：江苏省人感染Ｈ７Ｎ９禽流感临床和流行病目学特征及疾病负担研究研究生：马旺指导教师：周明浩教授学科专业：公共卫生学院名称：公共卫生学院完成时间一八年五月：二○ 分类号：R1单位代码：10312密级：学号：20151251硕士学位论文（专业学位）题目：江苏省人感染H7N9禽流感临床和流行病_学特征及疾病负担研究______研究生：马旺指导教师：周明浩教授学科专业：公共卫生学院名称：公共卫生学院完成时间：二○一八年五月 南京医科大学硕士学位论文南京医科大学学位论文原创性声明本人郑重声明：所呈交的论文是本人在导师的指导下，独立进行研究工作所取得的成果，。除了文中特别加以标注引用的内容外本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写的成果作品。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本人完全意识到本声明的法律后果由本人承担Ｄ作者签名：日期年６月ｐ日导师签名日期娜年月日６，学位论文版权使用授权书本学位论文作者完全了解学校有关保留，、使用学位论文的规定同意学校保留并向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅。本人授权南京医科大学可以将本学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论文。“”本学位论文属于（请在以下相应方框内打Ｖ）：１、□，在年解密后适用本授权书。保密＿２、不保密口。作者签名：日期：年曰导师签名：日期６月，日吻翁４ 南京医科大学硕士学位论文目录中文摘要................................................................1Abstract................................................................2前言..................................................................4第一部分2013-2016年江苏省人感染H7N9禽流感临床与流行病学特征分析.......51材料与方法............................................................51.1研究对象..................................................................................................................51.2研究方法..................................................................................................................51.3伦理学声明..............................................................................................................52结果..................................................................63讨论.................................................................12第二部分2013-2017年江苏省人感染H7N9禽流感疾病负担评价...............151材料与方法...........................................................151.1研究对象................................................................................................................151.2研究方法................................................................................................................151.2.1病例数估计...............................................................................................151.2.2伤残调整寿命年.......................................................................................161.2.3经济负担...................................................................................................171.2.4定义...........................................................................................................172结果.................................................................182.1H7N9病例估计.......................................................................................................182.2H7N9病例的DALYs.............................................................................................192.3H7N9病例的经济负担...........................................................................................193讨论.................................................................23结论...................................................................25参考文献...............................................................26综述急性呼吸道传染病疾病负担研究进展...................................34附录...................................................................46附录一中英文缩写对照.............................................................................................46附录二缺失数据表（第一部分）.............................................................................47 南京医科大学硕士学位论文作者简介...............................................................48致谢.................................................................48 南京医科大学硕士学位论文江苏省人感染H7N9禽流感疾病负担研究中文摘要背景：人感染H7N9禽流感因病死率高，大流行潜力大，引起了全球的广泛关注。截至2017年9月，人感染H7N9禽流感已在我国造成5波流行，其中江苏是受影响最早和最大的省份之一。然而，由于临床症状的非特异性，实验室确诊病例主要是一些重症病例；同时，对其所导致的寿命和经济损失的研究罕见，严重限制了我们对人感染H7N9疾病负担严重程度的认识。方法：对2013-2017年江苏省报告的所有实验室确诊的人感染H7N9禽流感病例的临床和流行病学特征进行分析；使用多层概率模型，估计实际发生的人感染H7N9病例数；计算伤残调整寿命年（DALYs），评价H7N9病例的寿命损失；估算H7N9病例的直接经济负担；使用人力资本法计算H7N9病例的间接经济负担。结果：H7N9病例年龄中位数为54岁，男性占69.9%，各波流行间无统计学差异。发病到确诊、发病到出现ARDS、呼吸衰竭和死亡的时间，以及出现心衰的比例，各波流行间具有显著差异；估计2013至2017年，江苏省实际发生的H7N9病例数为2952例（90%概率范围：1487-22094），是病例报告数的11.8倍。估计发病率为4/10万。H7N9导致的寿命损失（DALYs）估计为16548年，平均每个自然年的寿命损失为3677.50年，平均每10万人口每年的寿命损失为4.98年（使用全球人口标化后为3.50年）；总经济损失（包括直接和间接）为人民币10.45亿元，平均每个自然年损失2.32亿元，平均每个病例损失35.39万元。结论：H7N9病例的临床特征在不同流行波次间有显著差异；人感染H7N9的疾病负担被显著低估，平均每个病例的寿命和经济损失巨大，如大规模流行，将造成极为严重的寿命和社会经济损失。关键词：禽流感；H7N9；发病率；DALYs；疾病负担；多层概率模型1 南京医科大学硕士学位论文DiseaseburdenofhumaninfectionswithH7N9inJiangsuProvinceAbstractBackground:HumaninfectionwithH7N9hasahighmortalityrateandalargepotentialforpandemic,whichhasarousedworldwideconcern.AsofSeptember2017,humaninfectionwithH7N9hascausedfivewaveepidemicsinChina,ofwhichJiangsuisoneoftheearliestandlargestaffectedprovinces.However,duetothenon-specificityofclinicalsymptoms,laboratoryconfirmedcasesareonlyasmallpartofrealcases.Atthesametime,theresearchonthelifeandeconomiclosscausedbyhumaninfectionwithH7N9israre,whichseriouslylimitourunderstandingoftheseverityofhumaninfectionH7N9diseaseburden.Methods:Analyzetheclinicalandepidemiologicalcharacteristicsofalllaboratory-confirmedhumancasesofH7N9infectionwhichreportedinJiangsuprovincefrom2013to2017.UseaprobabilisticmultipliermodeltoestimatetheactualnumberofhumancasesofH7N9infection.CalculateDALYstoassessthelifelossofH7N9cases.InvestigateandcalculatethedirecteconomicburdenofH7N9cases.UsethehumancapitalmethodtocalculatetheindirecteconomicburdenofH7N9cases.Results:ThemedianageofH7N9caseswas54yearsandmaleaccountedfor69.9%andtherewasnostatisticallysignificantdifferencebetweeneachwaveofepidemics.Thetimefromonsettodiagnosis,ARDS,respiratoryfailureanddeath,andtherateofheartfailureweresignificantdifferentbetweeneachwaveofepidemics.Weestimatedthat,from2013to2017,theactualnumberofH7N9casesinJiangsuProvincewas2952,whichwas11.8timesofthenumberofreportcases.Estimatedtheactualincidenceis4/100,000.TheactuallifelosscausedbyH7N9(DALYs)isestimatedtobe16548years.Theaveragelifelossperyearis3677.50years,andtheaveragelifelossperyearper100,000peopleis4.98years(3.50yearsafterusingtheglobalpopulationstandardization).Thetotaleconomicloss(includingdirectandindirect)2 南京医科大学硕士学位论文wasRMB1.045billion,withanaveragelossofRMB232.14millionperyear,withanaveragelossofRMB353,868percase.Conclusions:TheclinicalfeaturesofH7N9casesaresignificantlydifferentamongdifferentepidemicwaves.ThediseaseburdenofhumaninfectionwithH7N9issignificantlyunderestimated,andtheaveragelifespanandeconomiclossofeachcaseareenormous.IfH7N9causeapandemic,itwillcauseextremelyseriouslifeexpectancyandsocio-economiclosses.Keywords:Avianinfluenza;H7N9;incidence;DALYs;burdenofdisease;probabilisticmultipliermodel3 南京医科大学硕士学位论文前言人感染H7N9禽流感是由甲型H7N9禽流感病毒感染引起的急性呼吸道传染病，临床报告的H7N9病例绝大多数以重症肺炎为主要表现，严重者常并发急性呼吸窘迫综合征（AcuteRespiratoryDistressSyndrome,ARDS）、感染性休克、多器官功能障碍综合征（MultipleOrganDysfunctionSyndrome,MODS），病死率高[1,2]。[3]该病毒于2013年3月首次发现感染人类，此后已经在我国导致了5波人[4,5]类感染。截至2017年9月，世界卫生组织（WorldHealthOrganization,WHO）共报告1564例经实验室确诊的H7N9病例，其中612例死亡。[6,7]为控制该病毒的传播，中国政府采取了暂停或关闭活禽市场等诸多措施。[8]据估计，仅2013年2月至5月，中国大陆家禽业损失就高达人民币114.3亿元。H7N9病例的直接医疗费用同样高昂，平均每个H7N9病例的住院费用为人民币[9]71060元，因病致贫效应显著。然而，由于H7N9病例临床症状的非特异性，病例的确诊高度依赖实验室诊断。但限于诊断能力和容量，得到病原学诊断并报告的H7N9病例仅为实际发[10]生病例的一部分。这种冰山现象限制了我们对人感染H7N9禽流感真实严重程度的认识。同时，H7N9所导致的健康损失和经济损失的评价罕见，影响政府最优防控策略的制定和实施。[11]因此，我们使用多层概率模型估计江苏省人感染H7N9的真实病例数，使用伤残调整生命年（DisabilityAdjustedLifeYears,DALYs）从个体水平评估人感染H7N9导致的健康损失及相应的经济损失。使我们对人感染H7N9禽流感疾病负担的认识更加全面，为卫生决策提供科学数据。4 南京医科大学硕士学位论文第一部分2013-2016年江苏省人感染H7N9禽流感临床与流行病学特征分析1材料与方法1.1研究对象所有的人感染H7N9禽流感病例都必须通过国家法定传染病报告系统上报。人感染H7N9禽流感病例的人口统计学、流行病学和临床信息由地方疾病预防控制中心的工作人员或经培训的临床医生采用标准化问卷收集，并通过该系统报告。本次研究所用数据为截止2016年6月1日国家法定传染病报告系统报告的所有江苏省人感染H7N9病例。1.2研究方法比较分析4波流行间和临床结局（存活和死亡）间的人口学、流行病学以及临床特征。根据国家卫生和计划生育委员会发布的《人感染H7N9禽流感诊疗[12]指南》，没有临床症状并且连续两次PCR结果阴性（取样间隔至少24小时）的患者可以出院。因此，本研究中存活患者的病程终点定义为出院日期。本次研究对连续型变量和绝对数计算中位数和四分位数间距（InterQuartileRange，IQR），对分类变量计算百分比。根据情况使用连续性校正的Pearson卡方检验或Fisher精确检验来比较构成比。用MannWhitneyU检验（两组）或Kruskal-WallisH检验（多个组）比较中位数。统计分析在R3.0.2版进行，统计显著性设为P≤0.05。有关缺失数据的信息如（附录二）所示。数据分析中缺失数据被排除在外。1.3伦理学声明国家卫生和计划生育委员会裁定，从H7N9病例中收集的数据是新出现的暴发的公共卫生调查的一部分，因此该调查免于机构审查委员会的评估。患者的信息通过国家传染病报告系统收集并报告给江苏省疾病预防控制中心。江苏省5 南京医科大学硕士学位论文疾病预防控制中心负责检查和监测所报告的信息，必要时将参与患者的调查。数据集在报告系统中未匿名，但在数据分析之前匿名化。2结果截止2016年6月1日，江苏省共发生4波人感染H7N9禽流感流行（图1）。共报告103名病例，每波流行的病例数分别为29、27、22和25（表1）。所有病例的年龄中位数为54岁（IQR：41-68），其中69.9%为男性。4波流行间的年龄、性别和慢性基础疾病状况无统计学差异。在4波流行中，超重比例和农村居民都显著增加。超重比例和农村居民分别从第1波的10.7％和13.8%增长到第4波的40.0％（p=0.029和0.028）。比较发现4波流行的病例从发病到实验室确诊、发生ARDS和呼吸衰竭的时间间隔有显著差异（P=0.007，0.017和0.004）。但是4波流行的病例从发病到使用抗病毒药物和糖皮质激素治疗的时间间隔和使用这两种药物的时长都没有统计学差异。4波流行中病例从发病到使用抗病毒药物的天数中位数分别为9、8、7和7天，存活病例和死亡病例从发病到给予抗病毒药物的天数中位数均为7天。疾病发作到给予抗病毒药物的时长在4波流行之间和临床结局（存活和死亡）间都无差异（p=0.567和0.980）。从病人发病到实验室确诊天数从第1波的12天减少到第3波和第4波的8天。从发病到发生ARDS和呼吸衰竭的时间间隔都是在第3波中最短。同样，在第3波流行期间，死亡病例的病程也最短。除了心力衰竭以外，4波流行之间的家禽或活禽市场暴露史和临床并发症没有显著差异。第3波流行中有一半病例发生了心力衰竭，而在其他3波流行中这一比例仅为8.3％到28.0％（P=0.023）。在报告的病例中绝大多数病例（74.1％-85.0％）被收入重症监护室（IntensiveCareUnit，ICU），并且大多数病例使用了神经氨酸酶抑制剂（74.1％-100％）和抗生素（95％-100％）进行治疗。值得注意的是，在4波流行中糖皮质激素的使用显著增加，从61.5％升至100％（P=0.010，趋势检验P=0.001）。另外，较高剂量的神经氨酸酶抑制剂（高剂量150mg，低剂量75mg）的使用变得更为常见，使用率从15.8％升至90.5％。4波流行的病死率分别为34.5％、48.1%、61.9％和44%，无6 南京医科大学硕士学位论文统计学差异（P=0.287）（表1）。我们进一步比较了幸存者和死亡病例的临床和流行病学特征。死亡病例的年龄中位数为60岁，显著高于幸存者（52岁）（P=0.005）。慢性肺病和慢性心血管疾病在死亡病例中比幸存者中更常见（死亡病例中分别为20.0%和53.3%，幸存者中分别为5.6%和25.9%，p=0.028和0.005）。死亡病例和幸存者在超重、农村居民、慢性代谢疾病、慢性肝病和家禽或活家禽市场暴露方面没有显著差异。本次研究中死亡病例和幸存者之间的时间间隔（从发病到首次就诊、实验室确诊、发生呼吸衰竭、开始给予抗病毒药物和糖皮质激素治疗的时间间隔）和各种药物治疗的时长都无显著差异。此次研究中的病程是指从疾病发作到出院或死亡的时间间隔。死亡病例的病程为21天明显短于幸存者（31天，P<0.0001）。和幸存者相比，死亡病例住进ICU和产生如ARDS、呼吸衰竭、肝肾功能不全、心力衰竭和感染性休克等并发症的比例更高（P<0.05）。抗生素和神经氨酸酶抑制剂（包括不同剂量）的给药与病例的死亡无关，但是死亡病例使用糖皮质激素的频率更高（P=0.012）。图12013-2016年江苏省4波人感染H7N9禽流感分布图7 南京医科大学硕士学位论文表12013-2017江苏省人感染H7N9禽流感人口学、临床和流行病学特征比较流行波临床结局ab特征PP1(N=29)2(N=27)3(N=22)4(N=25)幸存(N=55)死亡(N=47)人口学特征男（n，%)21(72.4)20(74.1)14(63.6)17(68.0)0.85840(72.7)31(66.0)0.4595453575352.0060.00年龄(中位数，IQR）0.6980.005(34-71)(42-66)(49.75-69.25)(38.5-65)(36.00-60.00)(49.00-73.00)超重（n，%)3(10.7)9(33.3)6(30.0)10(40.0)0.09612(21.8)16(35.6)0.128农村居民（n，%)4(13.8)7(25.9)7(31.8)10(40.0)0.17516(29.1)12(25.5)0.688慢性基础性疾病慢性肺病（n，%)5(18.5)1(3.7)4(20.0)2(8.0)0.226c3(5.6)9(20.0)0.028慢性心脏病（n，%)7(25.9)11(40.7)12(60.0)8(32.0)0.10214(25.9)24(53.3)0.005c慢性代谢性疾病（n，%)3(11.1)5(18.5)1(5.0)3(12.0)0.5736(11.1)6(13.3)0.736c慢性肝病（n，%)1(3.7)2(7.4)2(10.0)2(8.0)0.8604(7.4)3(6.7)1.000任何慢性基础性疾病14(51.9)17(63.0)13(65.0)13(52.0)0.69329(53.7)28(62.2)0.393（n，%)8 南京医科大学硕士学位论文续表1.2013-2017江苏省人感染H7N9禽流感人口学、临床和流行病学特征比较流行波临床结局ab特征PP1(N=29)2(N=27)3(N=22)4(N=25)幸存(N=55)死亡(N=47)时间间隔，天发病至首次就诊2.003.002.503.002.503.000.9110.760（中位数，IQR）(0.00-5.00)(1.00-4.00)(0.00-5.75)(0.00-4.50)(0.75-5.00)(0.00-4.50)发病至住院5.005.005.005.005.005.000.8500.759（中位数，IQR）(4.00-8.50)(4.00-7.00)(3.25-7.75)(3.50-6.50)(4.00-7.00)(4.00-7.00)发病至实验室确诊12.0010.008.008.0010.0010.000.0070.895（中位数，IQR）(9.00-15.00)(8.00-12.00)(7.00-12.00)(7.00-11.50)(8.00-12.00)(8.00-13.00)发病至抗病毒治疗9.007.007.007.007.007.000.5670.980（中位数，IQR）(5.00-14.00)(6.00-9.00)(6.00-9.00)(5.00-8.50)(5.00-10.25)(6.00-9.00)发病至使用糖皮质激素9.008.007.007.007.007.000.2580.318治疗（中位数，IQR）(5.00-15.00)(6.00-10.00)(5.25-8.00)(5.00-8.00)(6.00-11.50)(5.00-9.00)抗病毒治疗时长12.0014.009.5012.0011.5013.000.2280.598（中位数，IQR）(5.00-15.00)(6.00-23.00)(5.50-13.75)(7.50-14.00)(7.00-14.25)(5.00-19.50)糖皮质激素治疗时长7.008.508.5013.2510.007.000.4830.685（中位数，IQR）(2.25-15.25)(4.25-12.00)(4.50-18.00)(5.00-20.75)(3.50-16.50)(4.00-18.00)发病至进入ICU9.959.076.897.628.928.500.1040.431（中位数，IQR）(6.46-13.69)(7.59-10.87)(5.60-9.04)(5.77-10.06)(6.69-11.46)(6.04-10.01)发病至AIDS8.509.506.008.008.008.000.0170.260（中位数，IQR）(5.00-14.00)(8.00-11.50)(5.00-8.00)(6.00-8.75)(6.00-11.00)(5.00-10.00)9 南京医科大学硕士学位论文续表1.2013-2017江苏省人感染H7N9禽流感人口学、临床和流行病学特征比较流行波临床结局ab特征PP1(N=29)2(N=27)3(N=22)4(N=25)幸存(N=55)死亡(N=47)发病至呼吸衰竭8.009.006.007.007.508.000.0040.810（中位数，IQR）(5.25-14.00)(7.50-10.50)(5.00-8.00)(5.00-8.00)(6.00-10.00)(5.50-10.00)31.0021.00病程（天）<0.0001(26.00-46.00)(17.00-35.00)41.0029.5028.5029.00幸存者（中位数，IQR）0.318(26.00-88.00)(26.50-44.00)(21.00-41.75)(26.75-39.50)死亡病例28.0024.0015.0021.000.028（中位数，IQR）(20.00-48.00)(19.50-41.00)(12.50-24.00)(13.00-27.00)活禽市场暴露职业接触（n，%）4(14.8)2(7.4)3(15.0)3(13.6)0.9089(17.6)3(6.7)0.105直接接触活禽（n，%）6(28.6)14(51.9)8(42.1)13(59.1)0.20623(50.0)18(41.9)0.441去过活禽市场或家禽养12(60.0)20(74.1)13(68.4)12(54.5)0.50429(61.7)28(68.3)0.519殖场（n，%）任何家禽接触（n，%）14(51.9)20(74.1)15(75.0)17(77.3)0.16834(66.7)32(71.1)0.639临床结局ARDS（n，%）16(61.5)18(66.7)16(80.0)16(66.7)0.60123(44.2)43(95.6)<0.0001呼吸衰竭（n，%）20(76.9)21(80.8)15(78.9)15(65.2)0.60330(57.7)41(97.6)<0.0001肝功能障碍（n，%）11(45.8)11(42.3)11(55.0)5(20.8)0.11615(30.0)23(52.3)0.02810 南京医科大学硕士学位论文续表1.2013-2017江苏省人感染H7N9禽流感人口学、临床和流行病学特征比较流行波临床结局ab特征PP1(N=29)2(N=27)3(N=22)4(N=25)幸存(N=55)死亡(N=47)肾功能不全（n，%）11(44.0)7(26.9)7(35.0)6(25.0)0.4689(17.6)22(50.0)0.001心衰（n，%）7(28.0)7(26.9)10(50.0)2(8.3)0.0234(7.8)22(50.0)<0.0001感染性休克（n，%）8(33.3)7(26.9)10(50.0)8(33.3)0.4276(11.8)27(62.8)<0.0001死亡（n，%）10(34.5)13(48.1)13(61.9)11(44.0)0.287治疗神经氨酸酶抑制剂c20(74.1)27(100.0)20(100.0)21(87.5)0.00647(87.0)41(93.2)0.507（n，%）75mg/每次（n，%）16(84.2)9(33.3)5(25.0)2(9.5)<0.000118(39.1)14(34.1)0.630150mg/每次（n，%）3(15.8)18(66.7)15(75.0)19(90.5)28(60.9)27(65.9)糖皮质激素（n，%）16(61.5)20(76.9)16(80.0)24(100.0)0.01037(69.8)39(90.7)0.012cc抗生素（n，%）25(96.2)27(100.0)19(95.0)25(100.0)0.50151(96.2)45(100.0)0.190ICU（n，%）21(77.8)20(74.1)17(85.0)19(79.2)0.84235(64.8)42(95.5)<0.0001a.4波流行间比较b.幸存者和死亡病例间比较c.对2组数据使用Mann–WhitneyU检验(2组)或对多组数据使用Kruskal-wallisH检验11 南京医科大学硕士学位论文3讨论截至2016年6月H7N9流感病毒持续引起人类感染，并导致江苏省发生了4波流行。在报告的H7N9病例中，超重和农村居民的比例在4波流行中均显著增加。然而，农村和城市H7N9患者体重超重比例没有差异（P=0.937）。因此，超重比例变化的原因可能是江苏省亚人群特征的改变或江苏省总体超重率的增加。根据江苏省疾病预防控制中心的监测数据，2007年至2013年整体肥胖率从9.5％上升到14.6％。超重可能会损害对流感病毒的免疫力[13]，并且与严重感染风险增加有关[14]。因此研究中观察到的增重趋势提醒公共卫生专家应加强对这些高危人群的健康教育等健康促进的措施。南京、苏州、无锡、镇江等是江苏省H7N9感染最为严重的几个城市。这几个城市采取了关停城区活家禽市场等措施，来防治人类感染H7N9病毒[15]。但是，这可能使农村活家禽的贸易更趋频繁，也导致越来越多的农村居民感染H7N9病毒。同样是H7N9流行的重点省份，浙江省也出现了类似的增长趋势[16]。从疾病发作到实验室确诊的时间间隔在4波流行中不断缩短，从平均12天缩短为8天。不仅仅是江苏省确诊速度在提升，全国其他省市的实验室确诊速度都在提升[17]。这可能是由于各个市级疾病预防控制中心的实验室能力得到提高[18]，不再需要省级疾控中心实验室的重复测试导致的[17]；也有可能是因为临床医生和公众意识的提高[18]。疾病进程在第3波流行期间发展最快，从疾病发作到ARDS和呼吸衰竭发生的时间间隔以及死亡病例的病程在4波流行中是都是最短的。在报告的H7N9病例中第3波的慢性心血管疾病的发病率最高（60％）可能是造成这种情况的原因。同时第3波心力衰竭发生率也最高（50％，P=0.023）。这表明心血管功能在人感染H7N9的预后中有着关键作用[19,20]。H7N9感染病例中绝大多数病例使用神经氨酸酶抑制剂治疗，并且高剂量（150mg）的使用更加的频繁，从第1波15.8％升至第4波90.5％。然而，在这项研究中并未发现较高的剂量的神经氨酸酶抑制剂与更好的预后相关。在200912 南京医科大学硕士学位论文年甲型H1N1流感大流行期间，世界卫生组织首次推荐双剂量奥司他韦的治疗[21]，并且自2013年起在国家卫生和计划生育委员会公布的《人感染H7N9禽流感诊[12]疗方案》中被推荐用于治疗严重的人感染H7N9病例。在我们的研究中显示，越来越多的临床医生采纳了这一建议，但并没有证据说明这种治疗能带来收益。Yang等人也曾指出，较高剂量的奥司他韦并未改善由甲型流感（H1N1）流感病毒引起的肺炎患者的临床结局[22]。另外有临床试验和前瞻性研究发现，与标准剂量的奥司他韦相比，双剂量奥司他韦对患有严重流感的患者没有病毒学或临床优势[23,24]。我们的研究也显示出神经氨酸酶抑制剂在H7N9感染治疗中同样的问题。此外，各种对于H7N9病毒对神经氨酸酶抑制剂耐药性的报道也表明，应当优化人感染H7N9禽流感感染患者临床治疗中神经氨酸酶抑制的使用[25,26]。本次研究发现ARDS、心力衰竭和感染性休克等临床并发症可能会导致H7N9感染死亡风险升高。这一发现与之前的研究和病例报告是一致的[27-29]。研究发现，更长病程与死亡风险降低有关。以前的研究也报道死亡病例的病程短于存活病例的病程[30,31]。人感染H9N2、H7N7、H7N2、H7N3、H10N7和H6N1等几种禽流感亚型通常被认为是自限性疾病[32]，基础的支持治疗对这种疾病的恢[33,34]复是有效的。研究表明H7N9病毒的病毒载量在症状发作后前10天的急性渗出期内达到峰值[35]，并且可以在第21天检测到H7N9抗体，同时病毒载量显著下降[36]。这表明H7N9感染也可以被认为是自限性疾病，这突出了支持性医疗保健在治疗H7N9感染病例中的关键作用。有趣的是，在本次研究观察到的4波流行中，糖皮质激素的使用与死亡风险升高显著相关，而其在临床中的使用却从第1波的61.5％升至第4波的100％。糖皮质激素主要用作抗炎剂，也是治疗感染性休克的替代方法[37-39]。因此，糖皮质激素的施用在一定程度上反映了疾病的严重程度。然而，本次研究发现糖皮质激素已被越来越多地用于治疗H7N9患者，而不仅限于这些有特殊需要的患者。用糖皮质激素治疗流感仍然存在争议。许多研究报道使用糖皮质激素增加了H1N1[40-43]和H5N1[44]的死亡风险。在用系统性糖皮质激素治疗的甲型流感（H3N2）感染患者中观察到H3N2病毒的病毒清除速度减慢[45]。此外，一项meta分析对13 南京医科大学硕士学位论文19项关于糖皮质激素治疗人流感病毒感染研究的数据进行的荟萃分析得出，糖皮质激素与死亡率、医院感染、更长的机械通气时间以及更长的重症监护室（ICU）停留时间有关[46]。因此，合理的使用糖皮质激素进行治疗是迫切需要的[47]。例如用客观医学指标评估病人的病情进展，以及糖皮质激素的类型、剂量和管理方法等。此次研究描述了江苏省H7N9人口学、流行病学和临床特征的差异，为制定更好的治疗方案和预防策略提供了科学依据。14 南京医科大学硕士学位论文第二部分2013-2017年江苏省人感染H7N9禽流感疾病负担评价1材料与方法1.1研究对象病例来源参见文章第一部分。本次研究所用数据为截至2017年9月国家法定传染病报告系统报告的所有江苏省人感染H7N9病例。1.2研究方法1.2.1病例数估计本次研究采用了美国CDC建立的多层概率模型。该模型通过五个步骤来调整和推算H7N9病例数（图2），每个步骤中的参数我们都根据已经发表的文献或者最近的调查定义了一个概率范围（表2）。具体如下：（A）就诊率门诊病例：根据文献中国流感样病例（Influenza-LikeIllness，ILI）就诊率[48-50]为41%-85%。住院病例：100%（B）样本收集率：门诊病例：2016年，我省29家哨点医院累计报告ILI病例417116例，共核酸检测标本30143份，检测率7%。因此样本收集率最高为7%。2016年全省各级医疗机构约为31037家，哨点医院占比0.09%。因此全省门诊比例检测率最低应为7%*0.09%=~0。因此，门诊病例的样本收集率被定义为0-7%。15 南京医科大学硕士学位论文住院病例：在江苏省苏州市监测数据的报告质量和报告率是最高的。根据我们的监测数据，从2016年10月到2017年4月，江苏苏州共报告2629例严重急性呼吸道感染病例。其中，56名病人被采样并检测流感病毒。因此，样本收集率最高应为0.21。2016年，江苏省29家哨点医院报告了37909名住院肺炎病例。其中1587名病例被采样病监测流感病毒。样本采集率为4%。因为哨点医院只占所有二级和三级医院的5%，所以住院病例的样本采集率最低为4%*5%=0.2%因此，住院病例的样本采集率为0.2-21%（C）样本送检率：在设置参数B时，只统计了被检测的样本，因此样本送检率被设为100%（D）实验室检测率：默认值（E）病例报告率：默认值1.2.2伤残调整寿命年DALYs是疾病负担的客观量化指标，它考虑了由于某种疾病导致的过早死亡（损失生命年，Yearsoflifelost，YLLs）和残疾（伤残生命年，Yearslivedwithdisability，YLDs）[51]。它被广泛用于全球的疾病负担评价[52]。我们使用现时寿命表，计算江苏省各年龄组的期望寿命用于计算DALYs[53]（表4）。使用WHO推荐的DALYs计算工具[53]，从个体水平计算2013年3月至2017年9月江苏省报告的所有人感染H7N9病例DALYs。按年龄组（0–4，5–14，15–29，30–44，45–59，60–69，70–79，80-岁）计算病例的YLLs和YLDs，然后求和得到DALYs。引入年龄权重，伤残权重和时间贴现率来调整不同年龄段的生存时间，疾病严重程度和未来回报[51]。在这项研究中，我们使用了完整的年龄权重并根据推荐设置了其他参数[53]。根据2016年全球疾病负担研究指南（GBD2016），中度和重度住院H7N9患者在疾病过程中的残疾体重分别设为0.051和16 南京医科大学硕士学位论文0.133，H7N9门诊患者的残疾体重设为0.006[54]。使用全球人口对DALYs进行标化，以便比较。1.2.3经济负担在之前的研究中，我们估计H7N9住院病例的平均直接医疗负担为71060元（10996美元）[9]。每个ILI（包括门诊病例和没有就医的ILI病人）的平均医疗费用为139.6元（22.41美元）[55]。因此，H7N9病例总直接医疗费用为住院和住院前费用之和为：住院费用=H7N9住院病例数×每个住院病例平均费用公式(1)住院前费用=H7N9病例数×每个病例住院前平均费用公式(2)使用传统的人力资本法计算H7N9报告病例的间接经济负担（公式3），等于各年龄组（k）的DALYs、2015年江苏省的人均GDP（p）和每个年龄组的生产力权重（w[56,k）的积和。2015年江苏省人均GDP为87995元（14128美元）57]，各个年龄组的生产力权重分别为：0-14岁0.15，15-44岁0.75，45-59岁0.8，[8]60+岁0.1。总间接费用等于H7N9总病例数乘以H7N9报告病例间接费用（ICR）。H7N9报告病例间接费用（ICR）=p×∑8DALYs×w𝑘=1kk公式(3)总间接费用=H7N9总病例数×ICR公式(4)1.2.4定义在江苏观察到的5波人感染H7N9禽流感流行分别为：2013年3月至4月、2013年12月至2014年5月、2014年10月至2015年5月、2015年12月至2016年5月和2016年10月至2017年9月。江苏省可分为苏南（南京、苏州、常州、无锡、镇江）和苏北（徐州、淮安、宿迁、连云港、南通、台州、扬州和盐城）两个部分。本研究中使用的人民币兑美元汇率为6.2284（2015年）[56]。H7N9的总病例数为第二部分估计病例数的中位数2952。17 南京医科大学硕士学位论文E流感报告检测流感DC样本送检B收集样本A因流感样病例就诊所有流感图2分步参数调整图表2.概率乘数模型参数表1参数范围(%)参数来源门诊病例住院病例[48][49]XieX2012,MengH2016,A41-85100[50]YuanJ2009B0-70.2-21监测数据C100100监测数据D90-10090-100默认E95-10095-100默认1：就诊(A)、样本收集(B)、样本送检(C)、实验室检测(D)和病例报告(E)2结果2.1H7N9病例估计从2013年3月至2017年9月，江苏省实验室共确诊250例人感染H7N918 南京医科大学硕士学位论文病例，并通过全国法定报告传染病报告系统报告。估计人感染H7N9病例总数的中位数为2952例（90%概率范围：1487-22094），发病率中值为4/10万人（90%概率范围：2-29）。其中住院患者中位数为2681（90%概率范围：1320-21390），死亡病例中位数为1161名（90%概率范围：572-9266）。每报告一例人感染H7N9非住院病例就代表有50例非住院病例（90%概率范围：23-320），每报告一例H7N9住院病例就代表有10.9例住院病例（90%概率范围：5.4-86.6）。大多数的住院病例发生在50-64岁年龄组，大部分的死亡病例发生在65岁及以上年龄组。然而，住院率和死亡率都是65及以上年龄组中最高（表3）。2.2H7N9病例的DALYs截至2017年9月，江苏省共报告H7N9病例250例，总DALYs为1401.49年，平均每例5.61年。与YLDs（2.83年）相比，YLLs占DALYs的绝大部分（1398.66年，99.80％）。在年龄亚组分析中，45-59岁的病例中DALYs最多共529.85年，占总数的37.81％。然而，每例患者的平均DALYs在15-29岁（14.69年）年龄组中最高（表5）。男性病例DALYs显著高于女性病例（男性：908.49年，女性：493.00年），但平均每个女性病例的DALYs高于男性病例（女性：6.94，男性：5.08年）。因为大部分病例来自第5波流行（59.6％）和苏南地区（70%），第5波流行和苏南地区的DALYs也最高（表6）。由于第2波和第3波流行和苏南地区的病死率高，因此该时间段和地区的平均DALYs比其他波流行和地区更高（第2波7.49年，第3波7.59年，苏南6.42年）。2013年3月至2017年9月，江苏省人感染H7N9病例的DALYs总和为平均每个报告病例的DALYs（5.61年）和估计总病例数中位数（2952）的乘积。因此，估计DALYs总和为16548.74年，平均每年3677.50年，平均每年每10万人口4.98年。在使用全球人口进行标准化之后，DALYs率为每年每10万人口3.50年[58]。2.3H7N9病例的经济负担2013年3月至2017年9月，江苏人感染H7N9病例的直接医疗费用总额为19 南京医科大学硕士学位论文总直接医疗费用和间接费用之和。估计总金额为人民币1.91亿元（2954.64万美元），每年4242.75万元（656.59万美元），每人6.47万元（1.00万美元）。住院总费用和住院前总费用分别为1.91亿元（2948.03万美元）和41.21万元（6.62万美元）。江苏省250个报告病例的间接总费用为7229.80万元（1160.78万美元）。超过一半（51.59％）来自45-59岁的病例为3729.91万元（598.86万美元）。每个H7N9病例的平均间接成本为28.92万元（4.64万美元）（表5）。因此，估计2952个病例的总间接费用为8.54亿元（1.38亿美元）。估计总计经济损失为人民币10.45亿元（1.67亿美元）。平均每例和每年的损失分别为35.39万元（5.64万美元）和2.32亿元（3702.47万美元）。表3估计2013年3月-2017年9月人感染H7N9禽流感病例数目每100,000人年龄（中位数，90%概率范围）（中位数，90%概率范围）所有病例0-40(0,0)0(0,0)5-2447(24,345)0(0,2)25-49897(452,6717)3(1,22)50-641157(583,8661)7(4,55)65+850(428,6363)8(4,62)总和2952(1487,22094)4(2,29)住院病例0-40(0,0)0(0,0)5-2443(21,342)0.3(0.1,2.1)25-49794(391,6332)2.6(1.3,20.9)50-641064(524,8492)6.7(3.3,53.8)65+780(384,6225)7.6(3.7,60.7)总和2681(1320,21390)3.5(1.7,28.0)死亡病例0-40(0,0)0(0,0)5-2410(5,83)0.06(0.03,0.52)25-49282(139,2252)0.93(0.46,7.42)50-64412(203,3290)2.61(1.29,20.84)65+456(225,3642)4.45(2.19,35.54)总和1161(572,9266)1.52(0.75,12.14)20 南京医科大学硕士学位论文表42015年江苏省期望寿命表期望寿命(岁)年龄组(岁)男女<178.8383.441-478.1582.735-974.2678.8210-1469.3273.8615-1964.3768.9020-2459.4563.9425-2954.5559.0030-3449.6854.0635-3944.8149.1440-4440.0044.2445-4935.2839.3950-5430.6834.6355-5926.2229.9460-6421.9725.3665-6917.9720.9370-7414.2916.7575-7911.0912.9880-848.479.7721 南京医科大学硕士学位论文表52013年3月-2017年9月江苏省各年龄组人感染H7N9病例DALYs和间接经济负担年龄（岁）病例数病死率YLDsYLLsDALYs比例（%）平均DALYs间接费用（元，美元）比例（%）0-400.000.000.000.000.000.000(0)0.005-1420.000.040.000.040.000.02484(78)0.0015-291346.150.20190.82191.0213.6314.6912606838(2024089)17.4430-444027.500.60286.18286.7820.467.1718926335(3038715)26.1845-598938.201.07528.77529.8537.815.9537299111(5988554)51.5960-695945.760.55255.42255.9718.264.342252450(361642)3.1270-793560.000.31115.64115.958.273.311020340(163820)1.4180+1266.670.0421.8321.871.561.82192444(30898)0.27总和25042.802.831398.661401.49100.005.6172298001(11607797)100.00YLLs:yearsoflifelost（损失生命年）YLDs:yearsoflifewithdisability（伤残生命年）DALYs:disabilityadjustedlifeyears（伤残调整生命年）人民币：美元=6.2284人均GDP：87995元，14128.03美元生产力权重：0-4，5-14，15-29，30-44，45-59，60-69，70-79和80+年龄组分别为0.15，0.15，0.75，0.75，0.80，0.10，0.10，0.1022 南京医科大学硕士学位论文表6不同性别、流行波和地区的DALYs和例均DALYs病死率病例数（比例）DALYs例均DALYs性别女45.0771(28.4)493.006.94男41.90179(71.6)908.495.08流行波*132.1428(11.2)77.362.76248.1527(10.8)202.137.49360.0020(8.0)151.717.59446.1526(10.4)160.206.16540.94149(59.6)810.095.44地区苏北32.0075(30.0)278.403.71苏南47.43175(70.0)1123.046.42*1：2013年3月-2013年4月；2：2013年12月-2014年5月；3：2014年10月-2015年5月；4：2015年12月-2016年5月；5：2016年10月-2017年9月3讨论到目前为止，大多数实验室确诊的H7N9病例都是严重感染[5,59]。一部分原因是轻中度感染病例大多不去医疗机构就诊，还有一部分是因为工作量巨大和缺乏足够快速的诊断方法导致病原检测并没有覆盖到所有轻度和中度感染。通过传染病报告系统报告的H7N9病例冰山现象会使其疾病负担被低估[60,61]。据我们所知，本次研究是首次估计H7N9全部病例数的研究，这使我们能够充分评估其疾病和经济负担。根据我们的研究结果，截至2017年9月的江苏省H7N9病例总数的中位数估计是我们观察到的11.8倍。人类感染H7N9的年发病率从第18-22位（按2013-2017年报告病例数排列）跃升至第11-13位（按估计病例数排列），死亡率从第3-6位（按病例数排列）上升至2013-2017年度江苏省法定报告传染病（包括艾滋病、肺结核、肝炎）的第1位（按估计病例数排列）。此次研究显示，即使在江苏省是受到H7N9流行影响较为严重的地区，但是从整体上来看，人感染H7N9导致的DALYs并不重（每年10万人口4.98年，标准化后每年每10万人口3.50年）。由于江苏省报告的数据有限，我们将人类感染H7N9的疾病负担与中国其他常见传染病的疾病负担进行了比较。人感染23 南京医科大学硕士学位论文H7N9禽流感导致每年每10万人口DALYs为3.5年，比狂犬病（3.4），急性丙型肝炎（2.8），霍乱（1.5），疟疾（1.0）和白喉（0.3）高，但是比B型流感嗜血杆菌（114.5），肺炎球菌肺炎（106.0），流感肺炎（93.7）和呼吸道合胞病毒肺炎（55.7）低得多[62]。然而，H7N9病例的平均DALYs为5.61年远高于大多数其他传染病，如结核病（4.8），乙型肝炎（1.84），肠道传染病（0.68），麻疹（0.64），下呼吸道（0.27），疟疾（0.26），梅毒（0.24），2009年流感大流行（0.06），季节性流感（0.03），肝炎（0.02）和寨卡病毒病（0.001），仅低于狂犬病（57.25），艾滋病毒/艾滋病（30.87），破伤风（26.29），非洲锥虫病（25.68），白喉（21.725）和脑膜炎（7.75）[63,64]。因此从总体上看人感染禽流感总体疾病负担（DALYs）低的原因是在卫生行政部门的积极防治下病例数少导致的。第5波人感染H7N9流行在中国江苏省报告病例数量显著增加。这证明H7N9病毒能够在适当的环境中引起更多的人类感染，例如适合的气候和受到广泛污染的人-禽界面等。此外，H7N9病毒还在持续变异，并且已经出现了耐药株和高致病株[4,5]。因此，密切监测病毒并采取足够措施阻止其在禽类之间和从鸟类到人类中的传播是非常必要的。如果继续发生更多的人类感染，疾病负担将急速增加。本研究中每例H7N9病例的DALYs数量为5.61年，略高于Qi等的报道（5.17年）[8]。DALYs计算方法的差异可能是造成这种情况的原因。在我们的研究中，虽然按年龄组计算，但是与Qi等不同，我们赋予了每个病例年龄权重、残疾体重和病程。另外，江苏省是经济卫生状况较好的地区，预期寿命较全国来讲更高，这也是DALYs较高的原因。据报道男性和年龄大是H7N9感染的主要危险因素[65]。此次研究中，由于男性和年龄较大的中老年人（≥45岁）病例数较多，因此的疾病总负担较大。然而，由于病例死亡率更高，预期寿命更长，女性和年轻病例（15-29岁）的平均寿24 南京医科大学硕士学位论文命损失更为严重。苏南、苏北以及5波流行之间都是这种情况。经全面估算，本研究发现人类感染H7N9造成了严重的经济负担。2013年以来，H7N9病例总经济损失估计为10.45亿元（1.67亿美元），每年损失2.32亿元（3702.47万美元），占2015年GDP总量的0.0033％[57]。虽然这个比例远低于肺结核（0.094％）和艾滋病（0.07％）[66,67]，但是H7N9病例的例均经济损失很大。每例人感染H7N9禽流感患者的直接医疗费用为64676元（10009美元），间接费用为289192元（46431美元），是江苏省人均GDP（2015年）的4.02倍[57]。H7N9病例的平均医疗费用明显高于社区获得性肺炎（12147.97元，1950.42美元）[68]，肺结核（6598.3元，1059.39美元）[69]，乙型肝炎（28971元，4651.44美元）[70]和手足口病（3196.54元至13387.76元，513.22美元至2149.47美元）[71]。同样DALYs和人力资本方法评估中国严重急性呼吸系统综合症（SARS）的总经济负担（直接和间接）的研究报道，每个病例的总经济损失为人民币43000元（6903.86美元）[72]，这远远低于每例人感染H7N9感染的经济损失。此次研究估计了江苏省人感染H7N9禽流感的真实病例数，显示出人感染H7N9禽流感真实病例数被显著低估。这可以让卫生行政部门正确的认识H7N9的疾病负担，并为以后的疾病负担和卫生经济学评价提供基础。此外，本研究对江苏省H7N9人类感染的疾病和经济负担进行了综合评估，这有助于我们更深入地了解这种新型疾病的影响，并且这些数据对于各种成本效益评估也是非常重要的。可作为卫生行政部门对本病采取的预防和控制措施的另一考量。本研究的疾病负担评估方法也可用于世界其他地区的其他类似研究。结论（1）H7N9病例的临床特征在不同流行波次间有显著差异。（2）人感染H7N9的实际病例数被显著低估。（3）平均每个H7N9病例的寿命和经济损失严重。25 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南京医科大学硕士学位论文综述急性呼吸道传染病疾病负担研究进展疾病负担（burdenofdisease，BOD）是指疾病、伤残以及早逝对生命健康和社会经济造成的损失和影响。一般疾病负担评价会从流行病学和经济负担两[1-2]角度入手，主要评价寿命、生命质量和生产力等方面。正确的评价疾病负担的高低，是确定卫生工作重点和有力依据，使卫生决策更加科学，节约卫生医疗资源。急性呼吸道传染病具有传播迅速快，容易导致暴发和流行的特征。一旦暴发或流行容易引起社会恐慌，对社会经济等方面有着巨大的负面影响。此次综述的目的是介绍急性呼吸道疾病的疾病负担以及各种疾病负担评价方法在急性呼吸道传染病中的应用。1流行病学疾病负担流行病学疾病负担的指标很多包括各种率（发病、死亡等）、潜在损失寿命年（PotentialYearsofLifeLost,PYLL）、质量调整生命年（QualityAdjustLifeYear,[3]QALY）和伤残调整生命年（DisabilityAdjustedofLifeYears,DALYs）等。经过学科长时间发展，越来越多的疾病负担的评价方法也不断出现，目前疾病负[3-4]担评价已经形成了一个多维的体系。疾病负担体系的形成，主要经历了以下4个阶段：第一阶段，单纯地使用流行病学指标评价。然后进入以使用PYLL和QALY评价疾病负担的第二阶段。第三阶段以DALYs的产生为标志。第四阶段[5-6]中，疾病负担评级范围广范，疾病负担的评价进入综合评价阶段。1.1第一阶段流行病学中发病率、患病率和病死率等是疾病研究中常用的，也是1982年之前疾病负担的主要指标。这种方法使用简单，数据容易获取、得到的结果清楚易懂、容易与其他疾病比较。流行病学的率能说明人群中疾病的流行状况和对健康影响的程度。然而，只从这个方面评价疾病负担是远远不够的。只评价发病率死亡率等忽视了早亡、伤残等疾病的潜在负担。比如说只是用死亡率来评价疾病负担时，年轻人死亡率和老人死亡率相同就说明两者疾病负担相同。34 南京医科大学硕士学位论文但是年轻人的死亡带来的社会负担比老人要重得多。流行病学指标是卫生健康等研究中的基础应用颇多。澳大利亚墨尔本的研究中报道呼吸道疾病的发生率[7]为2.2次/人/年。美国的一项研究中报道，1976至1999年间住院病例中H3N2、[8]H1N1、和B型流感的比例为99.0人/万人、55.9人/万人和81.4人/万人。[9-10]肺炎链球菌是儿童细菌性肺炎、脑膜炎和败血症的主要原因。国际性的儿童肺炎链球菌疾病负担研究显示，每100个死亡的五岁以下儿童中有11个是[9]肺炎链球菌感染。韩国肺炎疾病负担研究表明，在50岁以上的典型肺炎病例中22.4%是肺炎链球菌感染，是所有病原中最高的。肺炎链球菌导致的肺炎病死[11]率也远高于社区获得性肺炎，两者病死率分别为5.9%和3.2%。研究表明9.5%[12]的肺炎住院是因为细菌感染导致的，其中28.4%是肺炎链球菌感染。麻疹、风疹和腮腺炎简称为麻风腮。其中麻疹是一种古老的传染病，是发展中国家青少年最重要死因之一。在疫苗普遍接种前，麻疹的发病率和死亡率[13]一直居高不下。中国从1965年开始对儿童接种麻疹减毒疫苗，麻疹发病率和[14-15]死亡率分别从每十万人766和39.7降至每十万人1.39和1.84。风疹会导致后天获得性感染和先天性风疹综合征，对儿童伤害极大。其中，先天性风疹综合征后果严重，常导致多系统和器官损害、死胎、畸胎。每年中国新麻疹病例[16]数为40000，给患儿及其家庭造成极大的负担。研究表明中国每年新发腮腺炎出现升高趋势，2010至2012年的发病率分别为每十万人口22.40、33.89和35.59[17]。1.2第二阶段[3,18]PYLL最早是由MarryDempsey提出的，然后在1977年被Romeder推[19]荐为早亡死因顺位的统计指标。它的出现和使用是疾病负担研究进入第二阶段的里程碑。1982年美国疾病预防控制中心使用PYLL进行疾病负担评价，之[4,20]后PYLL得到世界上更多的专家学者的认可和运用。然而，急性呼吸道传染疾病疾病负担评价中该指标十分少见。美国甲型H1N1流感的疾病负担研究中使35 南京医科大学硕士学位论文用了PYLL，估计2009年下半年美国因H1N1流感造成潜在的寿命损失33.40[21]万年到197.30万年。该指标将死亡真实年龄与期望寿命相比评价疾病造成寿命的损失，比死亡率更加全面，使死亡相关的疾病负担更加科学全面。不同疾[22]病所致的PYLL还可以直接累加，对于估计某类疾病总负担更加方便。PYLL最重要的缺点是不能估计伤残所致健康的生命质量损失。质量调整生命年（QALY）可以弥补PYLL不能估计伤残影响的不足。QALY[23]的概念最早于1972年就已经被Torrance提出和使用。时隔四年后首次被[24]Zeckhauser和Shepard使用。在计算QALY时，对不同生命阶段的生命质量加权，又称效用值，对完全健康者赋予权重1，死亡者赋予0。QALY等于生命年和健康权重之积。此外，QALY还设定了比死亡更糟糕状况，这种情况下效用值[25]为负。QALY可用于直观的疾病负担的评价，并且在成本效用分析中应用广泛。1.3第三阶段DALYs出现较PYLL和QALY两个指标都要迟。1993年世界卫生组织进行[26]全球疾病负担评价时首次使用。DALYs等于伤残生命年（YearsLivedwithDisability,YLDs）和损失生命年（YearsofLifeLost,YLLs）之和。DALYs计算时需要调整社会价值并且对时间进行贴现，因此使用年龄权重和贴现率进行调整。DALYs常常结合人均GDP人均工资等计算间接经济负担，也经常应用于计[25]算成本-效益。目前使用DALYs评价疾病负担只在慢性病多见，急性传染病[27-29]中依然很少。DALYs多数用于造成流行，或者某一类的急性呼吸道疾病。2009年荷兰甲型H1N1流感大流行的疾病负担研究中，共损失DALYs约5800年，H1N1的DALYs率为35DALYs/10万。经比较甲型H1N1流感与季节性流[30]感发现两者所致的疾病负相差无几。研究者使用DALYs指标对各种引起急性上呼吸道感染的病毒的疾病负担评价并比较发现，呼吸道合胞病毒疾病负担是各种病毒中最重的。呼吸道合胞病毒感染病例中以5岁以下与5-15岁儿童和65[31]岁以上老年人最重，DALYs分别为67.7/千人、22.9/千人和107.9/千人。DALYs的使用可以评价干预措施的收益。B型流感嗜血杆菌和肺炎链球菌疫苗的成本效36 南京医科大学硕士学位论文益分析发现，在经济状况好的地区接种疫苗比经济状况差地区更具成本效益。经济好的地区成本效益为120美元/DALYs，而经济落后地区为10美元/DALYs~[32]60美元/DALYs。虽然DALYs的使用广泛，但是DALYs公式中使用的一些权重的调整仍然在争议之中没有定论。在DALYs的计算中对于9-54岁的人赋予大于1的权重但[33]是对9岁以下及54岁以上人群的年龄权重小于1，这种权重至今还有争议。对不同年龄的不同年龄权重是社会价值的判断权重不同带来的不公平的问题是许多人不能接受的原因。此外，DALYs还使用消费领域的概念，用贴现率（一般取0~3%）来衡量未来生命质量损失。反对者认为，不能将生命质量与消费相比，将生命化为金钱观去衡量未免有失偏颇。还有一些学者认为3%贴现率太低[34]。1.4第四阶段在医学模式的发展下，疾病负担评价模式也随之改变，综合的疾病负担评价随之产生。生物-心理-社会医学模式的普遍发展，使得疾病负担评价的要求也[35]不断提高。疾病负担内容范围进一步扩大，不再是仅仅评价伤残和死亡。疾病负担开始增加心理学和社会学范畴的评价，逐渐符合生物-心理-社会医学模式[3]的要求。疾病负担的综合评价包括个人，家庭和社会3个方面的内容。充分考虑疾病带来的身体负担（早亡、残疾失能和康复）、经济损失（个人经济损失、家庭经济损失和国家资源损失）和心理的影响（生物、心理和社会）多个方面来综合评价疾病对个人、家庭及社会带来的负担。这种评价体系全面、精确，但是在疾病负担研究中家庭和社会数据较难获得，且数据质量较差。这些原因，使[35]研究的开展困难重重，也是至今这种全面的疾病负担评价极为少见的原因。评价疾病负担的目的是用于科学的卫生决策，合理充分使用卫生资源。然而，目前疾病负担评价指标很多，评级体系不统一，使得很多单一的疾病负担研究37 南京医科大学硕士学位论文无法简单的与其他研究相比较。这使得研究的利用变低，因此疾病负担研究需要统一研究方法的完整体系，才能更多的帮助卫生决策者进行科学的卫生决策。2疾病的经济负担疾病除了造成健康相关的负担外，还会对个人、家庭和社会造成一定程度的经济损失。早期人们对疾病造成的经济损失还仅仅局限在医疗消费上即直接医疗损失。但是事实上，这仅仅是疾病造成的直接经济负担中一小部分。综合评价疾病的经济负担必须从直接经济损失和间接经济损失两方面入手。2.1直接经济负担直接经济负担指个人、家庭和社会直接用于治疗疾病的费用，又分为直接[36]医疗费用和直接非医疗费用。直接医疗费用是指医疗服务相关的费用，包括医疗咨询费用，治疗费用，护理费用等等。直接非医疗费用是指患者就医过程中产生的与医疗行为无关的费用，包括交通费、非药物保健品等费用。在应用中由于直接非医疗费用的获取困难，且这些费用占直接经济负担的比例很低，因此常常只估计直接医疗费用。直接医疗费用评价主要包括直接法、推算法和分部模型法。2.1.1直接法直接法往往需要完善和精准的医疗信息登记。直接法常常通过各种医疗信息登记系统，直接提取某时某地某病所有医疗费用信息和病例信息，从而直接汇总疾病的直接医疗负担和平均每个病例的医疗费用。直接法可以简单的获取直接医疗费用，但是系统信息的准确性和完整性还有一些病例不会进行就诊和规范治疗率的影响，对直接医疗负担估计往往偏低。在一项韩国流感疾病负担研究中使用了直接法获得直接医疗负担，研究者从健康保险综述和评价服务系[37][38]统中直接提取流感相关数据得到医疗总费用3.48亿美元。段新宇等估计2008至2013新疆包虫定点医院中包虫病例的医疗总费用时，从各定点医院的登记系统提取所有包虫病例和医疗费用信息，得到2544名包虫病患者的医疗总费38 南京医科大学硕士学位论文用为3634.49万元、每个患者因包虫病承担1.43万元的医疗费用。Huo等同样使用直接法估计江苏省2013至2014年人感染H7N9禽流感病例直接医疗负担评价中，收集每位患者的医疗费用账单计算平均每位患者直接医疗费用为7.11万元。与江苏省2013年城镇居民人均可支配收入和农村居民人均纯收入相比H7N9感[39]染患者的直接医疗负担分别是它们的2.18和5.23倍。2.1.2推算法推算法是在无法获得确切病例数时，通过估算的该病发病率或患病率水平估计患病人数，同时通过调查获得具有代表性病例的平均费用，推算疾病直接[40]经济负担的方法。与直接法相比，推算法需要估计真实病例数，直接经济负[41][42]担的计算更加精确。Silva等使用推算法从法国的医疗保险系统获取每例病人的平均医疗费用，通过文献获得的发病率，估计2010-2011年因B型流感造成的直接经济损失1.45亿欧元。2.1.3分部模型法分部模型法是将医疗费用分类计算的方法，对每种医疗费用分别建立模型[40]计算。Qi等估计中国人感染H7N9禽流感直接医疗负担时使用分部模型法，对门诊和住院检查费用、重症监护检查费用、治疗费用、机械通气费用、并发症产生费用和其他费用建立数学模型，估计H7N9禽流感直接医疗费用总和为1642.25万元。2.2间接经济负担估算间接经济负担可以使用人力资本法、现值法、支付意愿法和摩擦成本法，其中人力资本法的应用最多。2.2.1人力资本法人力资本法是将因疾病损失的劳动时间乘以相应的人力资本得到的，常用的人力资本法有3种。一种是用工资或市场劳动力价值作为相应的人力资本。39 南京医科大学硕士学位论文日内瓦社区获得性肺炎疾病负担研究中，研究者使用当地居民每天的人均收入（36.25法郎）代替人力资本，估计平均每人因社区获得性肺炎导致间接劳动力[43]损失159法郎。另一种方法是将人均国民收入或人均净资产作为相应的人力资本估计间接经济损失。但是这个方法常较为笼统，没有考虑个体工作的不同和地区间的差别。研究者估计2007至2010年韩国流感的间接经济负担时将生产力损失分为疾病、照顾者和早亡，用人均期望收入作为人力资本，计算三种平均间接经济损失。其中照顾者的平均损失最高为29.89美元，其次为疾病导致病人的生产力平均损失24.92美元，因死亡导致的平均间接经济负担最小为1.19[37]美元。还有一种方法是用人均国民生产总值作为人力资本，这种人力资本一[40]般结合DALYs对不同年龄组做出生产力权重调整后计算间接经济损失。Qi等使用该方法以人均国民民生产总值乘以DALYs和生产力权重，估计2013年之前人感染H7N9禽流感给中国带来的间接经济损失1735.66万元。2.2.2现值法现值法给不同的时间（工作时间、娱乐时间等）赋予不同的工资，不同部分的积和就是生产力损失的总和。澳大利亚流感样病例队列研究中，将照顾者损失的时间分为娱乐和工作时间。用当时的小时工资率计算照顾者生产力损失[44]中娱乐时间部分为3881.2澳元。2.2.3支付意愿法与摩擦成本法支付意愿法是通过对人群意愿的调查来确定间接经济负担的。支付意愿法用钱来衡量被调查者为避免某疾病某疾病的意愿，在成本效益分析领域中应用较多。摩擦成本法使用恢复康复病人重新投入生产需要的时间来衡量生产力损失。与人力资本法和现值法相比，支付意愿法和摩擦成本法在疾病负担研究中应用较少。40 南京医科大学硕士学位论文3急性呼吸道传染病疾病负担研究的问题疾病负担研究需要对比各种疾病负担的程度，才能使卫生决策者做出最科学合理的卫生决策。因为急性呼吸道传染病病程短、预后良好、估计实际病例数难等原因疾病负担研究数量较慢性病要少得多。急性性呼吸道传染病相关研究以发病率、死亡率等简单的流行病学指标为主，卫生行政部门只能依据经验和仅有的流行病学指标做出防治措施等决策。另一方面就是目前多数急性呼吸道疾病的经济负担不全面，都只是计算疾病发生期间的直接和间接医疗费用。因为急性呼吸道传染病的社会影响，卫生行政部门在疾病暴发最初阶段就会使用各种防治措施控制疾病蔓延，病例数较少，所以急性呼吸道传染病的疾病负担看起来很小。这样的评价是有失偏颇的，许多防治措施会对社会造成很大影响造成巨额的社会经济损失。据估计中国2013年为防止H7N9继续感染人类采取的关停活禽市场措施，共造成社会经济[40]损失75亿人民币。这种措施是否具有成本效益也未曾可知。因此对急性呼吸道传染病应该更加侧重于卫生政策的社会经济损失，更多的评价成本效益，避免过度的防控措施导致卫生资源浪费。总的来说，应该在急性呼吸道传染病方面做更多更全面的疾病负担评价。各种疾病的负担全面的比较才更加有利于决策者做出更科学，更具成本效益的卫生局侧。参考文献[1]MurrayCJ,EzzatiM,FlaxmanAD,etal.GBD2010:design,definitions,andmetrics.Lancet,2012,380(9859):2063-2066.[2]胡善联.疾病负担的研究(上).卫生经济研究,2005,05:22-27.[3]徐张燕,张敏,崔亚萍,等.疾病负担研究的发展与应用.中国肿瘤,2013,08:638-643.[4]吴兴华.疾病负担评价方法研究进展.中国热带医学,2010,05:634-635.[5]王富珍,齐亚莉,李辉.疾病负担研究的方法学进展--疾病负担综合评价.疾41 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南京医科大学硕士学位论文[42]SilvaML,PerrierL,SpathHM,etal.EconomicburdenofseasonalinfluenzaBinFranceduringwinter2010-2011.BMCPublicHealth,2014,14:56.[43]KeitelK,AlcobaG,LacroixL,etal.Observedcostsandhealthcareuseofchildreninaprospectivecohortstudyoncommunity-acquiredpneumoniainGeneva,Switzerland.SwissMedWkly,2014,144:w13925.[44]YinJK,SalkeldG,LambertSB,etal.Estimatesanddeterminantsofeconomicimpactsfrominfluenza-likeillnessescausedbyrespiratoryvirusesinAustralianchildrenattendingchildcare:acohortstudy.InfluenzaOtherRespirViruses,2013,7(6):1103-1112.45 南京医科大学硕士学位论文附录附录一中英文缩写对照缩略语英文全称中文全称ARDSAcuteRespiratoryDistressSyndrome急性呼吸窘迫综合征BODBurdenofDisease疾病负担DALYsDisability-AdjustedLifeYears伤残调整生命年ILIInfluenza-LikeIllness流感样病例IQRInterQuartileRange四分位数间距ICUIntensiveCareUnit重症监护室MODSMultipleOrganDysfunctionSyndrome多器官功能障碍综合征PYLLPotentialYearsofLifeLost潜在损失寿命年QALYQualityAdjustLifeYear质量调整生命年YLDYearslivedwithdisability伤残生命年YLLYearsoflifelost损失生命年46 南京医科大学硕士学位论文附录二缺失数据表（第一部分）特征缺失数（n）人口特征学性别0年龄0超重3农村居民0慢性基础性疾病慢性肺病4慢性心脏病4慢性代谢性疾病4慢性肝病4其他4时间间隔从发病到第一次就诊4从发病到住院5从发病到实验室确诊0从发病到抗病毒治疗6从发病到进入ICU0从发病到AIDS0从发病到呼吸衰竭0病程1活禽市场暴露职业暴露7直接接触14去过活禽市场或家禽养殖场15临床结局ARDS3呼吸衰竭6肝功能障碍6肾功能障碍5心衰5感染性休克6死亡1治疗神经氨酸酶抑制剂2糖皮质激素4抗生素247 南京医科大学硕士学位论文作者简介1.基本情况马旺，男，1992年5月出生，汉族，江苏连云港人2.教育背景2015.09-2018.06南京医科大学公共卫生学院，公共卫生（流行病与卫生统计学）专业2010.09-2015.06南京医科大学康达学院预防医学3.硕士研究生期间发表文章1）MaW,HuangH,ChenJ,XuK,DaiQ,YuH,etal.PredictorsforfatalhumaninfectionswithavianH7N9influenza,evidencefromfourepidemicwavesinJiangsuProvince,EasternChina,2013-2016.InfluenzaOtherRespirViruses,2017,11(5):418-424.2）MaW，HuoX,ZhouMH.Thehealthcareseekingbehaviorofindividualswithinfluenzalikeillness:aMeta-analysis.InfectDis.（接收未发表）3）马旺,霍翔,周明浩.急性呼吸道传染病疾病负担及评价方法研究进展.中国公共卫生,2017(02):266-270.致谢时光如飞箭，转瞬间三年研究生生活已接近尾声！三年间身边的老师、亲朋都给了我很大的帮助。在这研究生生涯的尾声，我要感谢我的导师周明浩教授，在您的指导下，我才能将理论知识更好的应用在实践当中，才能顺利完成学业。周老师学术态度严谨，知识渊博，应变能力强，管理领导能力超群，在我三年硕士学习期间，他不仅教我做学问，还教会了我如何做人，是我永远的榜样。在此谨向周老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意！其次，感谢我的指导老师霍翔，感谢他三年来的细心教导，无微不至的照顾，他做事高效、细心，让我受益良多。我还要感谢江苏省疾病预防控制中心急性传染病防制所各位老师48 南京医科大学硕士学位论文的悉心教导。感谢鲍倡俊所长、戴启刚老师、黄昊頔老师、许可老师以及吴莹老师对我的教育和培养。是你们在课题实施过程中细心地指导我的学习与研究。在此，我要向诸位老致以最崇高的敬意和感谢！感谢南京医科大学公共卫生学院的全体老师，因为你们的谆谆教诲和悉心培育，我才能顺利地完成学业。感谢和我朝夕相处的同学和朋友，感谢你们在生活上对我的关心以及在学习上对我的帮助，这将是我一生中最宝贵的回忆。此外，感谢我的家人一直在背后默默的支持我，正是有你们的关心与支持，我才能顺利地走过人生中这段重要的旅程。最后，我要向百忙之中参与审阅、评议本论文各位老师以及参与本人论文答辩的各位老师表示最崇高的敬意及由衷的感谢!49