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分类号＝密级：ＵＤＣ：编号：安徽医科大学学位论文论文题目Ｄ－二聚体联合纤维蛋白原检测在慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关研究英文题目Ｓｔｕｄｏｎｔｈｅｒｅｗｅｅｎ－ｌａｔｉｏｎｓｈｉｂｅｔＤｄｉｍｅｒｆｉｂｒｉｎｏｅｎａｎｄａｃｕｔｅｙｐ，ｇｅｘａｃｅｒｂａｔｉｏｎｏｆｃｈｒｏｎｉｃｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｕｌｍｏｎａｒｄｉｓｅａｓｅｐｙ来焱指导教师姓名杨瑞青教授安徽医科大学阜阳临床学院申请学位级别硕士专业名称内科学（呼吸病学）提交论文日期２０１８．３．０９论文答辩日期２０１８．４．１４学位授予单位和日期安徽医科大学答辩委员会主席评阅人２０１８年４月 学位论文独创性声明本人所呈交的论文是我个人在导师指导下进行的研究工作及取得的研究成果。据我，除了文中特别加以标注和致谢的地方外所知ｓ论文中不包含其他人已经发表或撰写过的研究成果一Ｄ与我同工作的同志对本研究所做的任何贡献均已在论文中作了明确说明并表示谢意。ｃ別卿）Ｂ：日期学位论文作者签名卑Ｓ：学位论文使用授权声明本人完全了解安徽医科大学有关保留、使用学位论文的规定：学校有杈保留学位论文并向国家主管部门或其指定机构送交论文的电子版和纸质版，有权允许论文进入学校图书馆被查阅，有权将学位论文的内容编入有关数据库进行检索，有权将学位论文的标题和摘要汇编出版＾愿意将本人的学位论文提交《中国博士学位论文全文数据库》、《中囯优秀硕士学位论文全文数据库》和《中国学位论文全文数据库》中全文发表，并可以以电子、网络及其他数字媒体形式公开出版，并同意编入ＣＮＫＩ《中国知识资源总库》，《在中国博硕士学位论文评价数据库》中使用和在互联网上传播。保密的学位论文在解密后适用本规定。？学位论文作者签名：导师签名，曰期：ＩＢ０＾＾：从（９１＾ 安徽医科大学学位论文论文题目D-二聚体联合纤维蛋白原检测在慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关研究英文题目StudyontherelationshipbetweenD-dimer,fibrinogenandacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease 目录中文摘要……………………………………………………4英文摘要……………………………………………………6英文缩略词表………………………………………………9正文1引言………………………………………………………102材料与方法………………………………………………162.1一般资料…………………………………………162.2诊断标准…………………………………………172.3研究方法及相关指标检测………………………172.4统计学方法………………………………………183结果………………………………………………………184讨论………………………………………………………215研究的局性………………………………………………276结论………………………………………………………287参考文献…………………………………………………29附录1.个人简介…………………………………………………332.在校期间的研究成果目录………………………………333.致谢………………………………………………………34综述及参考文献……………………………………………354 中文摘要D-二聚体联合纤维蛋白原检测在慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关研究目的慢性阻塞性肺疾病（COPD）是临床常见的慢性的炎性相关的一种呼吸系统相关疾病，严重威胁着人体健康。随着大气污染和人口老龄化的加剧，COPD的死亡率逐年上升，临床上COPD的病理特征是持续性的气流受限。D-二聚体作为特异性的纤溶过程中的标志物与血纤维蛋白原（FIB）水平在反映凝血中起重要作用，同时对指导支气管慢性进行性炎性病变和肺脏及肺泡组织慢性损伤有一定临床意义。本文意在探讨D-二聚体联合纤维蛋白原在慢性阻塞性肺部疾病急性加重期（AECOPD）患者中的临床相关研究。方法本次研究开展方式是通过翻阅既往病历，回顾收集从2015年12月至2016年12月期间于本院呼内病房就诊的80例确诊的慢阻肺急性加重入院患者的临床数据资料，同一时期在我院呼内门诊诊室复查的慢阻肺稳定期患者中按照以奇数天随机性选取30例患者的临床数据资料，同一时期依然按照奇数天随机性在我院体检大厅选取30例性别以及年岁相匹配的健康对照人员的临床数据资料。抽取入组的80例入院的慢阻肺急性加重期患者第二日凌晨空腹血，相比较体检大厅正常体检健康者及COPD稳定期随诊者均于当日抽取清晨空腹血，均采纳日本医疗公司CA5100全自动凝血测试机器检验凝血功能并分析检测APTT、PT、TT、D-二聚体以及FIB。对于慢阻肺急性加重患者在病情或症状平稳后进行我科肺功能仪器检测肺通气功能。分析COPD急性加重组、COPD稳定期组、健康组这三组患者APTT、PT、TT、D-D以及FIB的差异。以COPD患者是否发生急性加重为因变量（是=1，否=0），以向前-条件（forward-conditional）逐步回归法，以选入界值p≤0.05、剔除值5 p≥0.10为标准筛选有意义的变量，后按上诉标准选取APTT、PT、TT、D-D、FIB、年龄、吸烟指数为自变量，采用多因素Logistic回归分析上述指标和慢阻肺患者有无急性加重的相关性，慢阻肺急性加重的患者再根据肺通气功能检查中GOLD等级分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ（级），并比较不同GOLD等级分组中D-D、FIB水平，统计学上有无差异；阐明对比COPD急性加重患者中D-二聚体以及FIB与FEV1%的相关性。结果1.本研究中COPD组、健康对照组间对年龄及性别进行基线分析，其中COPD组男性77例（70%），女性33例（30%），平均年龄（70.65±7.95）岁，健康组内男性20例（66.7%）、女性10例（33.3%），平均年龄（69.67±8.907）岁。患者年岁和性别在上述组间中差异无统计学意义（P＞0.05）；2.COPD急性加重组、COPD稳定组、正常组患者中凝血功能各项指标水平差异均有统计学意义(P＜0.05)；3.COPD患者中APTT、PT、TT、D-D、FIB、年龄、吸烟指数等指标采用多因素Logistic回归分析后，结果显示DD升高及FIB升高是COPD患者病情加重的独立危险因素（P＜0.05）；4.COPD急性加重患者依照肺功能GOLD分级：Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ（级）三组间D-D、FIB水平差异有统计学意义（P＜0.05）；5.D-D与FEV1%呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.619,P=0.000），FIB与FEV1%呈负相关，差别有统计学意义（r=-0.706,P=0.000)。结论检测D-D、FIB血清水平升高在表明COPD尤其急性加重期患者存在血栓前状态中具有临床意义，D-D及FIB与病情严重程度相关。关键词慢性阻塞性肺疾病急性加重/D-二聚体/纤维蛋白原/FEV1占预计值百分比；6 英文摘要StudyontherelationshipbetweenD-dimer,fibrinogenandacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydiseaseObjectiveChronicObstructivePulmonaryDisease(COPD)isauniversalclinicalchronicandrespiratory-relateddiseasethatisaseriousthreattohumanhealth.Withtheincreaseofairpollutionandpopulationaging,themortalityrateofCOPDhasbeenincreasingyearbyyear.ThepathologicalfeatureofCOPDisthepersistentairflowlimitation.D-dimerasaspecificfibrinolyticprocessmarkersandfibrinogen(FIB)levelsplayanimportantroleinthereflectionofbloodcoagulation,atthesametimetoguideairwayinflammationandlungtissuedamagehassomeclinicalsignificance.ThisarticleaimstoinvestigatetheclinicalrelevanceofD-dimerandfibrinogeninpatientswithacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease(AECOPD).MethodsThestudywasconductedbyreviewingpastmedicalrecordsandreviewingtheclinicalrecordsof80patientswithwell-establishedchronicobstructivepulmonarydiseasewhowerehospitalizedinourRespiratoryInpatientWardfromDecember2015toDecember2016,ThirtycasesofthestableCOPDpatientswhowereselectedfromourhospitalrespiratorymedicineclinicbyrandomsampling.Theclinicaldataof30genderandage-matchedmedicalstaffwererandomlycollectedfromthephysicalexaminationcenterofourhospitalduringthesameperiod.Alladmittedpatientswithacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydiseaseinpatientswithfastingbloodthenextmorning,forthephysicalexaminationcenterandstableCOPDpatientswerecollectedonthedayearlymorningfastingbloodweretakenbytheJapanese7 HommetsIncofCA5100AutomaticcoagulationtoanalyzerforthedetectionofcoagulationfunctionAPTT,PT,TT,DD,FIB.ForpatientswithacuteexacerbationofCOPDbeforedischargeorafterthesymptomswerestable,lungfunctiontestswereperformedinourhospital.Thelevelsofactivatedpartialthromboplastintime(APTT),prothrombintime(PT),thrombintime(TT),D-dimer(DD)andFibrinogen(FIB)differencesinacuteexacerbationofCOPDgroup,stableCOPDgroupandhealthycontrolgroup.AcuteprogressiveincreaseinpatientswithCOPDasthedependentvariable(yes=1,no=0),step-by-stepforward-conditionalregressionmethodtoselectthecut-offp≤0.05,thecut-offvaluep≥0.10asthestandardaccordingtotheappellationstandard,andAPTT,PT,TT,DD,FIB,age,smokingindexwereselectedasindependentvariables.MultivariateLogisticregressionanalysiswasusedtoanalyzethecorrelationbetweentheaboveindexesandacuteexacerbationofCOPDpatients.acuteexacerbationofCOPDOfpatientsweredividedintogradeⅡⅡ,grade,andgradeⅡaccordingtotheGOLDlevelofpulmonaryfunctiontest,andtocomparethelevelsofDDandFIBindifferentlevelsofGOLD,statisticallytherewasdifference;ToanalysisthethecorrelationbetweenDD,FIBinpatientswithacuteexacerbationofCOPDandFEV1asapercentageofexpectedvalue.Results1.Inthepresentstudy,thebaselineageandgenderwereanalyzedinCOPDandhealthycontrols,including77males(70%)and33females(30%)intheCOPDgroup,withanaverageageof(70.65±7.95)yearsandtherewere20males(66.7%)and10females(33.3%)withameanageof(69.67±8.907)yearsinhealthycontrols.Therewasnosignificantdifferenceinageandgenderbetweenthetwogroups(P＞0.05);2.ThelevelsofAPTT,PT,TT,D-DandFIBinpatientswithacuteexacerbationofCOPD,stableCOPDpatientsandhealthycontrolsweresignificantlydifferent(P＜0.05);8 3.ThemultivariateLogisticregressionanalysisofAPTT,PT,TT,DD,FIB,age,smokingindexandotherindicatorsinCOPDpatientsshowedthatelevatedDDandFIBwereindependentriskfactorsforacuteexacerbationofCOPDpatients(P＜0.05);4.PatientswithacuteexacerbationofCOPDwereclassifiedaccordingtotheGOLDclassificationoflungfunction.TherewassignificantdifferenceinD-DandFIBlevelsbetweenthethreegroupsofgradeⅡⅡ,andⅡ(P＜0.05);5.TherewasanegativecorrelationbetweenDDandFEV1%,thedifferencewasstatisticallysignificant(r=-0.619,P=0.000),FIBandFEV1%werenegativelycorrelatedwiththepredictedpercentage(r=-0.706,P=0.000).ConclusionDetectionofD-D,FIBelevatedserumlevelssuggestthatinpatientswithCOPD,especiallyacuteexacerbations,thereisclinicalsignificanceofprethrombosishypercoagulablestate.TheunnaturalD-dimerandfibrinogenwererelatedwiththeorderofseverityofthedisease.Keywordsacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease/D-dimer/Fibrinogen/FEV1asapercentageofpredictedvalue9 ·英文缩略词表·缩略语英文全称AECOPDacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydiseaseAPTTthromboplastintimePTprothrombintimeTTthrombintimeDDD-dimerFIBFibrinogen10 论文D-二聚体联合纤维蛋白原检测在慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关研究引言慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床常见的慢性的、炎性相关性的一种与呼吸系统相关性疾病，主要疾患群体为年老群体，主要与各级支气管及肺脏和肺泡组织对雾霾及具有刺激性等有害固体微粒的慢性的炎性病变有关，在肺通气功能检查中多呈持续性气流受限，且气流受限呈进行性加重。慢阻肺急性发作(AECOPD)是指患者既往已明确慢阻肺病史，因肺部感染等诱因，导致短期内咳痰喘症状加重，且痰多呈黄色粘液性痰，伴或不伴寒战高热等肺部感染加重表现，常规COPD控制[1]治疗已无效，需要联合吸入用药或增加静脉甚至急救护理。据相关研究发现在经济水平高的国家与经济发展中国家的慢性阻塞性肺疾病的患病率呈反比关系增长，而本国作为全世界国土面积最大的经济发展中国家，且作为全世界人口基数最多的国家，自身人口平均医疗资源占有率均低于经济水平高的国家甚至全世界平均水平，且随着人口老龄化及全球生态环境的污染，致使肺源性疾病比例明显上升，慢性阻塞性肺疾病作为肺源性疾病中重要组成部分之一，其患病率及病死率也迅速增长，据研究表明慢性阻塞性肺疾病在中国中老年以上群体中患病率约为8.2%，目前全中国慢性阻塞性肺疾病患者保守估计为3280万，加剧了整个社会的经济负担。目前国内专家共识：慢性阻塞性肺疾病是一种可预测及可诊治的疾病，再也不是单单仅局限于慢性阻塞性肺疾病病情加重时诊治，而是依据患者病情及临床症状的不同程度，采用差异化诊疗方案，从而达到每位个体改善临床症状及病情的目的，预防并发症和提高生活质量。临床中诊断慢性阻塞性肺疾病的病情严重水平除了依据肺功能分级外，还包含其他分级系统，如：mMRC问卷分级；以及运动耐力测试，如：6分钟行走实验；还有就是可以通过生活质量评估，如：慢性呼吸系统问卷（CRQ）、西雅图阻塞性肺病问卷（SOLQ）和圣乔治呼吸问卷11 （SGRQ），最后还可以根据分组评估的方式指导临床对患者后续治疗。因为基层医院面临的总体患者以务农人群为主，整体素质及文化水平偏低，各种形式的问卷开展起来困难重重，因而基层医院临床上首要还是经过病史采集、临床表现、影像学显示加上依据肺功能中FEV1%的变化是基于慢性支气管中气体流速受到限制的水平差异来诊断慢性阻塞性肺部疾患，应该注意的是对于急性加重的患者及高龄患者不能按照要求检查的患者，则需要临床医生根据病史采集、影像学等手段予以诊断。慢性阻塞性肺疾病作为呼吸系统疾病中的常见病，对患者的身心健康均造成极大伤害。但目前为止对于，慢性阻塞性肺疾病的发病病因尚不能完全总结，但总体主流的思想具体为以下几点：一、个体化遗传易感程度在慢性阻塞性肺疾病发病中起到重要的内在原因，自从上世纪60年代开始的一项针对高加索人群为主的有关哪些基因的多态性与慢性阻塞性肺疾病发病有关，从而首先发现α1-AT基因多态性与慢性阻塞性肺疾病发病有关后，之后随之接连发现GSTs、HO-1、mEPHX、CYP-450及TNF等基因多态性亦可能与慢性阻塞性肺疾病发病有关，虽然从此次研究无法证实中国人群是否同样存在相关的基因多态性，但为慢性阻塞性肺疾病在基因层面探讨病因指出了方向；二、机体蛋白酶调节失衡是慢性阻塞性肺疾病发病的重要因素，顾名思义蛋白酶别名蛋白水解酶，其主要作用为参与水解体内多肽链和蛋白质，若这种酶调节失衡则对肺脏组织产生破坏的作用；而导致体内的这种蛋白水解酶失衡的主要原因为α1-AT与NE两种酶处于高水平平衡关系被打破[2]有关，从而导致COPD发生发展。三、吸烟以及生物燃料烟雾、空气污染是慢性阻塞性肺疾病发病的重要外在因素，吸氧已经是公认的慢性阻塞性肺疾病发病的常见病因之一，原因因为烟草烟雾已经发现了至少7000种化学成分，其中多数可以危害机体健康，除部分致癌物、还包括NO、CO、NH3、H2S以及具有高致瘾性的尼古丁，这里最主要说明就是尼古丁，据国外研究发现，尼古丁能够直接影响气[3-4]道上皮细胞和成纤维细胞转分化样改变，而且已经证实尼古丁受体基因多态性[5]在中国人群中也同样存在，在部分动物模型中早就发现尼古丁可以致使慢性阻塞性肺疾病进展。对于生物燃料烟雾在慢性阻塞性肺疾病发病的猜想最早是通过研12 究部分环境适宜居住的农村地区患者家庭均无吸烟史，也无相关粉尘职业暴露史，但共同存在使用生物燃料烹饪史，通过对厨房有害物质浓度检测发现SO2、NO2、CO、PM10、TSP等物质明显超标且随着跟踪研究发现随着暴露时间延长患慢性阻塞性肺疾病发病率也呈上升趋势，另外空气污染具体指包括生物燃料烟雾和烟草烟雾导致的室内污染以及化工厂烟囱排放的化学烟雾和车辆尾气所造成的室外污染，首先这些有害烟雾可导致机体蛋白酶调节失衡，易可影响α1-AT基因的多态性，从而对肺脏组织结构产生破坏，导致肺气肿。同时这些有害气体及固体颗粒也导致机体炎性趋化及氧化应激进一步加重肺脏功能的破坏。慢性阻塞性肺部疾病的病理生理学特性是远端小气道炎症与肺气肿，因为长时间慢性缺氧及慢性炎症使血管内存在大量炎性活性物质，从而使过程当中种种炎性细胞介入远端小气道及肺泡腔的各种炎性反应，而这些炎症细胞和炎症介质首要包含中性粒细胞、单核细胞等等，以及白三烯、白介素-4等，在以往的观念认为慢性阻塞性肺部疾患是与气道炎症改变与各种炎性细胞增多有关，但现在的观念指出现在嗜酸性粒细胞在血清中的增多也介入了慢性阻塞性肺部疾病的发生发展，而白介素系列中IL-4是目前最主要参与慢性阻塞性肺部疾病炎症反应中的重要炎症介质，有关研究证明慢性阻塞性肺部疾病急性加重患者血浆中IL-4的含量明显增加；白三烯为机体中常见的炎症介质通过趋化巨噬细胞以及氧自由基的参与慢性阻塞性肺疾病的炎症反应，从而导致支气管腔壁鳞状上皮化生改变、各级气道管壁慢性纤维化改变以及肺泡壁的纤维化改变和结构的损坏。与此同时炎症致使血管管腔内皮细胞慢性受损之后，进而开启机体自身凝血系统，使患者易处于血栓前状态。刘领等人的研究也表明慢阻肺患者急性加重导致凝血系统激活[6]及全身炎症反应加重。而血管内皮细胞膜缺失，小动脉血管管壁肌化，原位血栓形成，肺脏毛微血管网和肺脏前毛微血管网缺失以及血管内充血或产生淤血均可使肺血管内皮细胞功能减低，造成血液更易处于高凝状态，进而导致肺血管内血[7-9]栓形成，增加并发肺栓塞的风险，从而加据了慢性阻塞性肺部疾病的病情程度。而临床中最常表现机体血栓前水平的指标为D-二聚体联合纤维蛋白原。D-二聚体为纤维蛋白单体和活化的凝血因子特异性交联后被纤维蛋白溶解酶13 降解的产物是人体血栓形成的标志物之一，是纤维蛋白溶解过程的标记产物。在生理状态下，体内凝血过程和纤维蛋白溶解过程均处于动态平衡演变状态，可以及时生成和消除纤维蛋白。当这种状态受损时，凝血机制亢进，在体内程度趋于增长，纤维蛋白溶解物堆积，导致D-二聚体总量增长。D-二聚体在国际上检测方法较为公认的方法有以下二类，第一类为敏感性较低的乳胶凝激法，此种方法优势在于简单方便，但是劣势在于其敏感性较低，较易收到个人主观操作影响，第二类为敏感性较高的ELISA、Latest法，这两种方法都有各自优点，得到全世界公认，操作方便，且适合用于普查。AECOPD的患者，D-二聚体增高可能与机体长期缺氧，肺部感染，机体过氧化应激，及肺通气功能下降导致高碳酸血症或机体免疫失调释放大量炎症介质时，导致激活内源性血液凝固系统使血液处于高度粘稠和凝固，从而导致D-二聚体的增加，甚至诱导形成微动脉血栓形成。纤维蛋白原（FIB）是人体中重要的抗凝机制系统组成部分，也是机体中血浆内成分最高的凝血因子，作为血栓形成中起决定性的作用。由肝细胞合成的FIB是确定凝血功能和血液动力学的关键因素。国际上常采用VonCluass法，我国主要采用凝血仪测定PT推算出FIB含量，此外，FIB也是一种急性期反应蛋白，可用于确定血栓前状态，肺脏及肺泡组织损伤和支气管进行性慢性炎症导致FIB水平在病情加重期可增加3倍。COPD患者增加了罹患合并症的风险：（一）COPD患者增长罹患肺动脉血栓及下肢体深静脉血栓的概率；CYChen，KMLiao通过亚洲数据库，针对7739名COPD患者，长期随访11年。在分析的基础上得出，COPD患者比非COPD患者在DVT发[10]生率高出38％，且每万人年发生18.78人次。（二）COPD促成肺源性心脏病和肺动脉性高压的产生和发展；传统认知上，慢性阻塞性肺疾病患者增加肺心病和肺动脉高压的进展的缘由与机体的缺氧及高碳酸血症致使末梢肺动脉的异常收缩有关，机体缺少氧气致使血红细胞异常增加，从而导致了血液黏稠风险，进而导致了肺循环系统阻力的增加，近年以来，国内已经逐渐认识到，肺泡气肿及血管内皮功能障碍也参预了肺动脉性高压的发生发展。而肺源性心脏病是因为导致肺动脉性高压，致使心肌细胞功能性代偿性的反应。同时肺源性心脏病患者合并周14 [11]围相关性水肿的存在与高碳酸血症总是有关。（三）COPD患者增长罹患心血管以及脑血管事件的概率；ACorsonello等人经研究后发现COPD患者急性加重频繁发作会加重老年患者如心血管疾病、慢性肾病、骨质疏松症、肥胖、认知、视觉[12]和听觉障碍，可能会严重影响治疗预后。研究发现COPD患者会出现发现充血性心力衰竭，尤其极重度AECOPD患者会出现机体肌钙蛋白I水平明显的升高，导致[13]急性左心衰及心机梗塞的发病率大大高于同龄正常人群。然而为何慢性阻塞性肺疾病病情加重会导致D-二聚体及纤维蛋白原升高，其机制虽不是完全明确，但目前研究表明大致可有以下几点：一、机体长期缺氧：血管管腔内皮细胞作为构成血管内表面的细胞，血管内皮细胞所处在的组织微环境的改变，如pO2低至12-14mmHg状态对于血管内皮细胞没有毒性，但其可以通过可逆地调节了血管内环境中维持体内平衡所必需的中心细胞功能：比如首先通过改变血管内皮细胞表面凝固剂性质以促进凝血活化；其次经由限制抗凝血辅助因子：如血栓调节蛋白受到抑制；并且诱导了经典的外和内凝血系统产生不同的凝血酶原复合物从而促进体内凝血活化。研究实验结论说明：缺氧可以发挥类似活化剂的作用，增加微血管管腔血栓的形成。同时缺氧会导致机体释放炎性介质或缩血管活性因子，导致内源性舒张/收缩活性因子比例失调，致使局部肺毛细小血管收缩增加，而且缺氧致使血管平滑肌中内质网Ca+的重吸收增加，血管平滑肌[14]收缩增强，肺毛细血管收缩增强，这些均会增肌肺毛细血管管腔血栓的形成。二、体循环血液的改变：COPD患者因为肺功能不可逆的肺功能阻塞性功能障碍，致使机体一直处于长久性缺少氧气状态，致使血液中血细胞成分发生改变，如首先骨髓异常生成致使红细胞数量增加；其次红细胞膜的线粒体代谢紊乱，红细胞膜自身的顺应性降低（变形能力下降），穿透肺微小血管的能力下降，容易引起红细胞异常堆积；从而致使血液的粘滞度加剧，更易达到血栓前状态。另外COPD患者急性发作时因为血栓前状态及血液中掺杂大量炎性介质和各种炎性细胞，致使肺内小血管粘滞度进一步增加，肺循环阻力进一步增加，乃至持久以往造成严重肺动脉高压，破坏肺微细小型动脉内皮性细胞，造成严重的恶性循环，增加肺脏细小动脉内血栓形成。同时COPD患者常常多为老年群体容易合并其他心脑血管15 疾病，导致长期卧床或活动量减少，已形成局部体循环血流减慢，容易形成静脉[15]血栓。三、肺脏微细小动脉中内皮细胞破坏；SMedrek等人研究后发现，由于来自体循环的已经形成的微小栓子，随着体循环栓塞肺微小动脉或微毛细血管，由于栓塞面积小，不足以导致基础肺通气或弥散功能的快速下降，但是对于COPD患者而言，由于机体长期缺氧已经致使机体处在血栓前状态，导致这些小的血栓不易快速被机体清除，而这些病变就会导致血管腔内的纤维化阻塞损伤，导致局部微血管发生炎性介质及炎性细胞堆积，从而导致血管病变:包括肌层内侧肥厚，膜内纤维弹力纤维增生导致小动脉肌化，原位血栓形成，肺脏毛细血管网和肺脏前性毛细血管网缺失以及血管内充血或产生淤血，导致肺脏动脉性内皮细胞永久性的不可逆性损伤。在SuntharalingamJ等人研究中表明：肺微小动脉中内皮细胞是由一层单层细胞构成，其原来正常的生理功能是为了预防血栓前状态的形成，保证动脉管腔中血流通畅平稳，而对于COPD患者而言，无论肺通气功能有多严重，只要其没有严重肺动脉高压，肺微小血管内皮细胞活性就可以在很大程度上得以保护，相反而言，无论COPD患者气道阻塞是否较轻，只要存在严重的肺动脉性高压，这些患者肺微小动脉中血管管腔内皮功能，就会受到极大的破坏，当其受压[16-18]或受损后则极易导致凝血作用，形成血栓。四、体内酸性中毒对血栓前状态的作用；COPD患者常常容易合并呼吸性酸中毒，这与肺通气功能减低后导致C02储留，引起血液呈酸性状态，若不及时使用无创甚至有创辅助呼吸机将体内储留的二氧化碳及时排除，任之持续性增高，超过机体产生过多的H+代偿能力，加之机体持续性缺氧，导致机体以无氧代谢为主，致使体内乳酸大量堆积，进而出现失代偿性代谢性酸中毒，血液中PH降低的条件下会抑制肝脏对凝血因子降解的功能，[19]同时机体调节抗凝的因子产生下降，促进机体出现血栓前状态。五、肺毛细血管结构构型的破坏；MontaniD经研究发现PH值可能对机体影响并不能起到绝对性的作用，但其可以联合其他因素引起肺血管病变的出现。目前已知除低氧血症以外的其他因素，如炎症因子、肺动脉高压，具体机制现尚不明确，但最终可能与引发COPD患者肺血管床的重构有关。这种重塑可能会导致肺通气灌注异常，低[20]氧血症和肺血管病变进一步恶化，形成恶性循环，最终导致肺血管床持续性萎16 缩，肺微小毛细血管甚至消失，原有的肺血管网被破坏，肺间质中纤维组织增生，[21]导致肺脏内循环的阻力升高，从而加剧了机体的血栓前状态。总之综合国内外研究状况D-二聚体联合纤维蛋白原的检测在慢性阻塞性肺部疾病中有一定的临床意义。目前临床中D-二聚体和纤维蛋白原的优势在于检测方便，可以迅速获得检验结果以及价格低廉。其在临床中的价值正逐渐得到重视，本次研究主要旨在研究D-二聚体联合纤维蛋白原相关检测反映慢性阻塞性肺部疾病患者体内血栓前状态，并且讨论其与慢性阻塞性肺部疾病患者疾病的严重程度的关系。从而为临床相关工作中，为医务人员能及早对血栓前状态的存在做出诊断，并且采取必要的临床处理，缓解疾病进展速度、阻止病情恶化以及改善慢性阻塞性肺部疾病患者的预后具有重大的临床意义。资料与方法2.1、一般资料本研究经由查阅既往病历的方法，采取回顾性的方式，回顾搜集从2015年12月至2016年12月期间于本院呼内病房入科的80名确诊的慢性阻塞性肺部疾病病情急性加重患者的临床病历资料，此中男性55名，女性25名；同一时期从我院呼内门诊诊室随诊的COPD稳定期患者中随机抽取30名患者的病历资料，此中男性19名，女性11名。上述110名慢性阻塞性肺疾病患者的年龄区间在55-89岁，平均的年龄均值为70.65±7.95岁。同期随机从我院体检中心抽取30名性别、年龄相匹配的体检人员的临床资料，其中男性17名，女性13名，年龄区间在55-85岁，平均的年龄均值为69.67±8.907岁，本院体检中心的健康对照组通过相关病史采集、全身体格检查、化验室常规检查、胸部影像学、肺通气功能测定结果均为正常。所有参与实验的入组人员及健康人均知情并签署相关同意书，试验中途无主动退出者。收集相关指标及基础疾病情况：D-D、FIB、APTT、PT、TT。AECOPD中根据肺功能检查分为GOLDⅡ级19例、GOLDⅢ级44例、GOLDⅣ级17例。17 2.2、诊断标准慢性阻塞性肺部疾病入选基本标准：（1）本次研究符合COPD诊治指南（GOLD2015）中的诊断基本标准。（2）所有慢性阻塞性肺部疾病病情急性加重患者入院后在吸入充足支气管扩张剂或咳痰喘症状改善后根据肺功能检查时要求规范，参考FEV1/FVC＜70%，而且按照肺功能分级按GOLD分级标准（2015版），根据气流受限的严重水平分成：I级(轻度):FEV1%≥80%;II级(中度）：50%≤FEV1%＜80%;III级(重度):30%≤FEV1%＜50%;IV级(极重度):FEV1%＜30%进行分组，见表1。受试者按照肺功能客观分成II级至IV级。表1肺功能中GOLD分级Tabe1GOLDclassificationcriteriaforpulmonaryfunction前提条件慢性阻塞性肺部疾病急性加重患者吸入充足的支气管扩张剂后FEV1/FVC＜0.70，再按照其FEV1%减低的水平进行气流受限的严重程度分级GOLDⅠ级轻度FEV1%预计值≥80%GOLDⅡ级中度50%≤FEV1%预计值＜80%GOLDⅢ级重度30%≤FEV1%预计值＜50%GOLDⅣ级极重度FEV1%预计值＜30%排除标准：合并冠心病、脑血管病、慢性肝炎等影响凝血功能的疾病，或过去三个月内接受过创伤手术，长期服用抗凝药，以及排除一些资料不全、治疗不规范的慢阻肺患者；而肺栓塞因其为COPD并发症，不纳入排除标准。2.3、研究方法及相关指标检测2.3.1凝血功能的测定：抽取所有入院的慢性阻塞性肺部疾病急性加重期患者次日清晨空腹血，对于体检中心健康体检者及COPD稳定期随诊者均于当日抽取清晨空腹血，取肘部静脉血为5ml,经过离心机4200r/min的离心3min,取0.5ml以上上清液置于试剂管内，采用酶联免疫吸附（enzymelinkedimmuneabsorptionassay,ELISA）法检测，操作过程严谨规范完成。2.3.2肺功能：慢性阻塞性肺部疾病急性加重患者咳痰喘症状平稳后，雾化吸18 入支气管扩张剂1支，再经过15min后进行肺功能测定,检查时尽可能取患者直立站位或坐位，整体操作流程严谨规范完成，质量控制符合要求，肺功能图形基本符合要求，我院所采用的是日本CHESTHI-801肺功仪,肺功能仪器功能正常。2.3.3研究方法：本实验对COPD患者组及健康人组进行了相关基本资料（性别以及年龄）的收集并并比较其有无差异；然后对于COPD急性加重组、COPD稳定期组、健康的对照组这三组患者D-二聚体（D-D）、纤维蛋白原（FIB）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）的差异；以COPD患者是否发生急性加重为因变量（是=1，否=0），以向前-条件（forward-conditional）逐步回归法，以选入界值p≤0.05、剔除值p≥0.10为标准筛选有意义的变量，后按上诉标准选取APTT、PT、TT、D-D、FIB、年龄、吸烟指数为自变量，采用多因素Logistic回归分析以上指标与COPD患者病情是否急性加重的相关性；COPD急性加重的患者依据肺功能检查中按照GOLD等级分为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ（级）的不同，并比较不同的GOLD按照等级分组中D-D、FIB水平，统计学上有无差异；最后分析比较COPD急性加重的患者中D-D以及FIB分别与FEV1%的相关性。2.4、统计学方法通过SPSS16.0相关统计学分析软件对全部实验数据结果进行分析，计量资料均以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，多组间资料数据比较采用方差分析，多组间数据如果两两比较方差齐采用LSD检验，但如果方差不齐采用Gamse-Howell检验；采用多因素Logistic回归分析各变量与COPD患者急性加重的相关性，以向前-条件（forward-conditional）逐步回归法，以纳选入界值标准为α≤0.05、剔除界值的标准为α≥0.10为标准的筛选具有意义的变量；使用Pearson方法比较研究COPD急性加重的患者中D-D、FIB分别与FEV1%的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。结果3.1、慢阻肺病情急性加重的患者与健康的对照组基础资料的分析19 本次研究对象中于本院呼内病房入科的80名确诊的慢性阻塞性肺部疾病急性加重患者的临床病历资料，此中男性55名，女性25名；同一时期从我院呼内门诊诊室随诊的COPD稳定期患者中随机抽取30名患者的病历资料，此中男性19名，女性11名。上述110名慢性阻塞性肺疾病患者的年龄区间在55-89岁，平均的年龄均值为70.65±7.95岁。同一时期随机从我院体检中心抽取30名性别、年龄相匹配的体检人员的临床资料，其中男性17名，女性13名，年龄区间在55-85岁，平均的年龄均值为69.67±8.907岁，慢阻肺组与健康对照组两组间患者在年龄、性别无明显差异，差异是不具有相关统计学的意义（p＞0.05），详见表2。表2两组患者基本信息资料的相关比较Tabe2Comparisonofgeneraldataintwogroupsofpatients组别慢阻肺组健康的对照组X2/Tp值（n=110）（n=30）值年龄（岁）70.65±7.9569.67±8.9070.5820.561性别（男/女）74/3617/131.1660.2803.2、D-D、FIB、APTT、PT、TT的水平分别在COPD急性加重组、COPD稳定组、健康对照组间的比较COPD急性加重组、COPD稳定组中APTT、PT、TT水平均较健康对照组降低，D-D、FIB水平均较健康对照组增高；COPD急性加重组APTT、PT、TT水平均较COPD稳定组降低，D-D、FIB水平均较COPD稳定组增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组间D-D、FIB、APTT、PT、TT的水平对比差异是有统计学的意义(P＜0.05)，详见下表3。20 Tabe3APTT,PT,TT,DDandFIBleveldistributionofAECOPDgroup,COPDstablegroupandhealthycontrolgroup组别例数APTT(s)PT(s)TT(s)DD(mg/L)FIB（g/L）健康组3034.56±2.7712.71±0.87616.91±0.692135.67±59.8672.41±0.391*****COPD稳定组3032.21±3.45612.03±0.78515.96±1.082393±208.4953.27±1.023*#*#*#*#*#AECOP组8029.57±4.32511.95±0.9315.38±1.39784.38±520.1754.68±1.371F值19.4928.05117.74430.92347.286P值0.0000.0000.0000.0000.000*#注：与健康组比较，P<0.05；与COPD稳定组比较，P<0.05Note:Comparetohealthgroup,*P<0.05;ComparetoCOPDstablegroup,#P<0.053.3、APTT、PT、TT、D-D、FIB、年龄、吸烟指数与慢阻肺患者急性加重之间的多种因素的Logistic回归分析以COPD患者是否发生急性加重为因变量（是=1，否=0），以向前-条件（forward-conditional）逐步回归法，以选入界值p≤0.05、剔除值p≥0.10为标准筛选有意义的变量，后按上诉标准选取APTT、PT、TT、D-D、FIB、年龄、吸烟指数为自变量，采用多因素Logistic回归分析以上指标后结果显示DD升高及FIB升高是COPD患者急性加重的独立危险因素（P＜0.05），详见下表4；表4慢阻肺患者病情急性加重的多种因素的Logistic回归分析结果Tabe4MultivariateLogisticregressionanalysisofpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease.自变量βS.EWaldχ2POR95%CID-二聚体0.240.026.8080.0090.9960.993-0.999FIB0.660.0295.1770.0160.5170.293-0.9133.4、慢阻肺病情急性加重的患者按照肺功能的GOLD分级标准对D-二聚体以及FIB水平进行比较按照GOLDⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级三组中D-二聚体（mg/L）水平分别为427.89±21 166.352，779.77±375.67，1194.71±771.833，可以得出GOLDIV级及GOLDIII级中D-二聚体水平较GOLDII级水平升高，GOLDIII级中D-二聚体水平较GOLDII级水平升高，且GOLDⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级三组间D-二聚体的水平差异有统计学的意义（P＜0.05）。而GOLDⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级三组中FIB（g/L）水平分别为3.66±0.975，4.63±1.201，6.13±1.136，可以得出GOLDIV级及GOLDIII级中FIB水平较GOLDII级水平升高，GOLDIII级中FIB水平较GOLDII级水平升高，且GOLDⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级三组间FIB的水平差异有统计学的意义（P＜0.05）。详见下表5。表5慢阻肺病情急性加重的患者按照肺功能GOLD分级标准对D-二聚体以及FIB水平进行比较Tabe5Patientswithchronicobstructivepulmonaryexacerbationwerecomparedtothed-dimerandFIBlevelsbytheGOLDgradingoflungfunction.组别例数D-二聚体（mg/L）FIB（g/L）GOLDⅡ级19427.89±166.3523.66±0.975GOLDⅢ级44779.77±375.67*4.63±1.201**#6.13±1.136*#GOLDⅣ级171194.71±771.833F12.62221.420P0.0000.000*#注：与GOLDII级比较，P<0.05；与GOLDIII级比较，P<0.05Note:ComparetoGOLDclassII,*P<0.05;ComparetoGOLDclassIII,#P<0.053.5、慢性阻塞性肺部疾病病情急性加重的患者中FEV1%分别与D-二聚体以及FIB的相关性分析慢阻肺病情急性加重的患者中D-二聚体与FEV1%呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.619,P=0.000）。慢阻肺病情急性加重期的患者中FIB与FEV1%呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.706,P=0.000)。22 讨论慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床常见的慢性的、炎性相关性的一种与呼吸系统相关性疾病，主要疾患群体为年老群体，主要与各级支气管及肺脏和肺泡组织对雾霾及具有刺激性等有害固体微粒的慢性的炎性病变有关，在肺通气功能检查中多呈持续性气流受限，且气流受限呈进行性加重。随着急性发作的次数频繁增加，患者肺功能可加速呈进行性下降，从病情发展角度看待患者长期预后水平会逐年下降，生活水平及生活质量将逐年下降，且病死率及并发症的发病率亦是逐[22]年升高，加剧了个人家庭的经济负担乃至整个社会的经济的发展。慢阻肺病情急性加重的患者在临床的诊断依据是经由本人自诉的病史（包括：个人主诉的现病史，以及相关既往史有无吸烟史、职业暴露史及其他疾病史，）、体格检查（主要包括:心肺的视触扣听）、相关检验科及影像学检查结果（包括：各种炎性指标检查、胸片或胸部CT检查）和最后肺功能检查（作为目前乃至长期患者病情状态的评估），并通过鉴别诊断排除类似疾病等综合分析确定，现在国家分级诊疗模式开展，越来越多的慢阻肺急性加重期的患者分流在基层医院进行相关诊治，在实际临床工作中对于诊断慢阻肺急性加重并不困难，难在对于不同患者病情程度及长远预后的把控，虽然肺功能可以解决此类问题，但是作为基层医院却缺少具有相应资质的质控医生，由于个人操作不规范及患者不正确配合，导致数据结果不能真正反馈给临床一线医生，从而掩盖了患者病情变化。从而导致在基层有效的开展肺通气功能检查来对慢阻肺的诊断并非易事。而D-二聚体和FIB作为临床常见指标，相比肺功能检查在临床操作中具有获取方便、价格便宜，适合在乡镇、社区等基层医院普遍开展，其次数据更为直观及客观具备信服力，而相关研究表明COPD患者尤其是病情急性加重期的患者具易造成血栓前状态及继发性的纤维溶解亢进，临床中COPD患者合并慢性呼衰即与之密切相关。相关研究表明D-二聚体和FIB水平变化可为临床指导监测COPD患者临床疗效、疾病进展、预后评价具有指导价值。TSWang等人研究发现根据208例COPD患者根据指南同期行化验室D-二聚体的测试、肺通气灌注扫描，螺旋CT相[23]关的血管造影以及肺血管造影等检查。结果显示D-二聚体明显升高。徐君美等23 人研究的结果显示，COPD急性加重期的患者病情愈重，血浆中D-二聚体的水平就会愈高，且COPD急性加重期的患者合并呼吸衰竭组血浆中D-二聚体的水平会明显高于无合并呼吸衰竭组，从而表明血浆D-二聚体水平检查可成为评估COPD病情[24]严重程度及预后评估的重要指标之一。同时FIB作为一种急性期反应蛋白，可[25]用于判断血栓前状态、肺组织损伤及气道进行性炎症的重要指标。既往研究表明FIB与COPD患者的发病机制，急性发作发病率，发病频率，严重程度和死亡率[26]相关。COPD病情急性加重期的患者的凝血功能异常机制可能主要与一、机体长期缺氧：血管管腔内皮细胞作为构成血管内表面的细胞，血管内皮细胞所处在的组织微环境的改变，如pO2低至12-14mmHg状态对于血管内皮细胞没有毒性，但其可以通过可逆地调节了血管内环境中维持体内平衡所必需的中心细胞功能：比如首先通过改变血管内皮细胞表面凝固剂性质以促进凝血活化；其次经由限制抗凝血辅助因子：如血栓调节蛋白受到抑制；并且诱导了经典的外和内凝血系统产生不同的凝血酶原复合物从而促进体内凝血活化。研究实验结论说明：缺氧可以发挥类似活化剂的作用，增加微血管管腔血栓的形成。同时缺氧会导致机体释放炎性介质或缩血管活性因子，导致内源性舒张/收缩活性因子比例失调，致使局部肺毛细小血管收缩增加，而且缺氧致使血管平滑肌中内质网Ca+的重吸收增加，血管平滑肌收缩增强，肺毛细血管收缩增强，这些均会增肌肺毛细血管管腔血栓的[27]形成。二、体循环血液的改变：COPD患者因为肺功能不可逆的肺功能阻塞性功能障碍，致使机体一直处于长久性缺少氧气状态，致使血液中血细胞成分发生改变，如首先骨髓异常生成致使红细胞数量增加；其次红细胞膜的线粒体代谢紊乱，红细胞膜自身的顺应性降低（变形能力下降），穿透肺微小血管的能力下降，容易引起红细胞异常堆积；从而致使血液的粘滞度加剧，更易达到血栓前状态。另外COPD患者急性发作时因为血栓前状态及血液中掺杂大量炎性介质和各种炎性细胞，致使肺内小血管粘滞度进一步增加，肺循环阻力进一步增加，乃至持久以往造成严重肺动脉高压，破坏肺微细小型动脉内皮性细胞，造成严重的恶性循环，增加肺脏细小动脉内血栓形成。同时COPD患者常常多为老年群体容易合并其他心脑血管疾病，导致长期卧床或活动量减少，已形成局部体循环血流减慢，容易形24 [28]成静脉血栓。三、肺脏微细小动脉中内皮细胞破坏；SMedrek等人研究后发现，由于来自体循环的已经形成的微小栓子，随着体循环栓塞肺微小动脉或微毛细血管，由于栓塞面积小，不足以导致基础肺通气或弥散功能的快速下降，但是对于COPD患者而言，由于机体长期缺氧已经致使机体处在血栓前状态，导致这些小的血栓不易快速被机体清除，而这些病变就会导致血管腔内的纤维化阻塞损伤，导致局部微血管发生炎性介质及炎性细胞堆积，从而导致血管病变:包括肌层内侧肥厚，膜内纤维弹力纤维增生导致小动脉肌化，原位血栓形成，肺脏毛细血管网和肺脏前性毛细血管网缺失以及血管内充血或产生淤血，导致肺脏动脉性内皮细胞永久性的不可逆性损伤。在SuntharalingamJ等人研究中表明：肺微小动脉中内皮细胞是由一层单层细胞构成，其原来正常的生理功能是为了预防血栓前状态的形成，保证动脉管腔中血流通畅平稳，而对于COPD患者而言，无论肺通气功能有多严重，只要其没有严重肺动脉高压，肺微小血管内皮细胞活性就可以在很大程度上得以保护，相反而言，无论COPD患者气道阻塞是否较轻，只要存在严重的肺动脉性高压，这些患者肺微小动脉中血管管腔内皮功能，就会受到极大的破坏，当[29-30]其受压或受损后则极易导致凝血作用，形成血栓。四、体内酸性中毒对血栓前状态的作用；COPD患者常常容易合并呼吸性酸中毒，这与肺通气功能减低后导致C02储留，引起血液呈酸性状态，若不及时使用无创甚至有创辅助呼吸机将体内储留的二氧化碳及时排除，任之持续性增高，超过机体产生过多的H+代偿能力，加之机体持续性缺氧，导致机体以无氧代谢为主，致使体内乳酸大量堆积，进而出现失代偿性代谢性酸中毒，血液中PH降低的条件下会抑制肝脏对凝血因子降解的[31]功能，同时机体调节抗凝的因子产生下降，促进机体出现血栓前状态。五、肺毛细血管结构构型的破坏；MontaniD经研究发现PH值可能对机体影响并不能起到绝对性的作用，但其可以联合其他因素引起肺血管病变的出现。目前已知除低氧血症以外的其他因素，如炎症因子、肺动脉高压，具体机制现尚不明确，但最终可能与引发COPD患者肺血管床的重构有关。这种重塑可能会导致肺通气灌注异[32]常，低氧血症和肺血管病变进一步恶化，形成恶性循环，最终导致肺血管床持续性萎缩，肺微小毛细血管甚至消失，原有的肺血管网被破坏，肺间质中纤维组25 [33]织增生，导致肺脏内循环的阻力升高，从而加剧了机体的血栓前状态。从而增加了COPD急性加重期患者体内高凝状态，这种慢性长久纤溶激活，导致凝血因子明显减少及继发性纤溶亢进，从而使COPD急性加重期的患者血浆D-二聚体以及FIB的水平明显增高。所以D-二聚体及FIB可以作为COPD急性加重期的患者血栓前状态及继发性纤维溶解亢进的重要指标。本次研究中通过对慢阻肺的患者与健康对照组进行基本资料特征分析，分析得出慢性阻塞性肺部疾病的患者基本资料，发现性别以及年龄这些因素在两组间中差异是无统计学的意义（P＜0.05）。说明在进行以后研究中性别及年龄不会成为影响因素来干扰实验结果。本研究结果提示，慢阻肺急性加重期组、慢阻肺稳定期组中PTT、PT、TT水平均较健康对照组降低，D-二聚体、FIB水平均较健康对照组增高；慢阻肺急性加重组APTT、PT、TT水平均较慢阻肺稳定组降低，D-二聚体、FIB水平均较慢阻肺稳定组增高，差异有统计学意义（P＜0.05）；三组间的D-二聚体、FIB、APTT、PT、TT的水平比较的差异是有统计学的意义(P＜0.05)。通过慢阻肺急性加重期组、慢阻肺稳定期组及健康对照组凝血功能指标的比较，提示慢阻肺患者甚至急性加重期的患者体内凝血功能指标的异常与疾病本身可能相关，因为慢阻肺急性加重期的患者，机体长期缺氧，慢性肺部感染，机体过氧化应激，以及肺通气功能下降导致高碳酸血症或机体免疫失调释放大量炎症介质时，导致激活内外源性血液凝固系统使血液处于高度粘稠和凝固，导致机体血栓前高凝状态及继发性纤溶亢进，最后机体慢性长期凝血-纤溶激活恶性循环，导致体内凝血酶和凝血因子明显减少继而导致APTT、PT、TT降低同时D-二聚体和纤维蛋白原的增加，甚至诱导形成微动脉血栓形成。由此可发现，慢性阻塞性肺部疾病的患者尤其急性加重时期体内处于异常血栓前高凝水平这与慢阻肺这种疾病本身有关，与慢阻肺患者长期缺氧、长期慢性炎症改变、同时疾病控制状态有关。本研究结果提示，通过对COPD患者以是否会发生病情急性加重为因变量（是=1，否=0），以向前-条件（forward-conditional）逐步回归法，以选入界值p≤0.05、剔除值p≥0.10为标准筛选有意义的变量，后按照上诉标准选取对D-二26 聚体、FIB、APTT、PT、TT、年龄、吸烟的指数作为自变量，采用多因素的Logistic回归性分析以上指标后得出结果提示DD升高及FIB升高是COPD患者病情急性加重的独立危险因素（P＜0.05）。此结果与一些报道类似，LiuBH等人研究发现，血浆中纤维蛋白原的水平的变化可能与机体自身氧化应激、DIC以及血管内血栓形成等病理生理过程相关密切，是作为血栓相关性疾病的危险因素，可成为诊断血[34]栓前状态、肺脏及肺泡组织损伤的重要指标。而血浆D-二聚体作为机体体内纤维溶解系统过程中的特异性分解产物，换而言之只有体内出现血栓前状态继而出现纤维溶解过程，才会产生D-二聚体，正如李艳等人研究一样，D-二聚体的水平的加剧表明体内存在血栓形成及继发性纤维溶解亢进的发生，对体内血栓前状态[35]和继发性纤维溶解亢进的诊断是具有重要的临床价值，然而健康人体内无论D-二聚体还是FIB都会维持在一定的参考范围内，但慢阻肺尤其急性加重患者由于长期缺氧以及慢性炎性等病理改变致使体内血管成分以及正常生理结构破坏，致使凝血系统及纤维溶解系统平衡的破坏，继而造成D-二聚体以及FIB水平的加剧升高。由此得出，DD升高以及FIB升高是COPD患者急性加重的独立性危险因素。进一步研究发现，遵照GOLD分级中Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ（级）三组间中D-二聚体（mg/L）水平分别为427.89±166.352，779.77±375.67，1194.71±771.833，可以得出GOLDIV级及GOLDIII级中D-二聚体水平较GOLDII级水平升高，GOLDIII级中D-二聚体水平较GOLDII级水平升高，且GOLDⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级三组间D-二聚体的水平差异是有统计学的意义（P＜0.05）。而GOLDⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级三组中FIB（g/L）水平分别为3.66±0.975，4.63±1.201，6.13±1.136，可以得出GOLDIV级及GOLDIII级中FIB水平较GOLDII级水平升高，GOLDIII级中FIB水平较GOLDII级水平升高，且GOLDⅡ级、Ⅲ级、Ⅳ级三组间FIB的水平差别是有统计学的意义（P＜0.05）。同时经本实验发现，慢阻肺病情急性加重期的患者中D-二聚体与FEV1%呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.619,P=0.000）。慢阻肺急性加重期的患者中FIB与FEV1%呈负相关，差异有统计学意义（r=-0.706,P=0.000)。而目前对于慢性阻塞性肺部疾病急性加重的严重程度分级除了可以根据病史周期长短、临床症状以及体征的严重程度（有无咳痰喘、双肺有无哮鸣音等）、影像27 学表现的严重程度（胸部CT有无合并感染或弥漫炎性改变、有无弥漫性的肺气囊或巨大肺大炮改变）、实验室各个炎性指标以及血气分析改变、心脏彩超中的肺动脉压力的改变，当然还有肺功能分级评估，此外还包括多因素分级系统，如：mMRC问卷分级；以及运动耐力测试，如：6分钟行走实验；还有就是可以通过生活质量评估，如：慢性呼吸系统问卷（CRQ）、西雅图阻塞性肺病问卷（SOLQ）和圣乔治呼吸问卷（SGRQ），最后还可以根据分组评估的方式指导临床对患者后续治疗。但当前尚无明确一致的适用于临床的准确客观标准，而目前国际主流公认以肺功能分级，其中最为基本的要求是在FEV1/FVC＜70%的基础上再根据FEV1%作为评价慢性阻塞性肺部疾病严重程度的分级标准，但临床上肺功能检查也受到相应制约，如:需要患者主观能动性的配合，也需要临床医生严格把握质量控制，所以限制临床医生对疾病病情变化及时性的认识。正如程彬彬等人研究发现，实验研究是经由选择慢阻肺急性加重期患者142例，依据肺功能分级分为四组：轻度（FEV1%预计值≥80%），中度（50%≤FEV1%预计值＜80%），重度（30%≤FEV1%预计值＜50%），危重度（FEV1%预计值＜30%）。观察各组患者中D-二聚体以及FIB与肺功能的相关性。实验结果发现，随着肺功能的降低，D-二聚体以及FIB均显[36]著上升，各组间差别均有统计学的意义（P＜0.05）。与本研究结果一致。由此得出:对于慢性阻塞性肺部疾病急性加重期的患者病情评估，肺功能检查在基层医院开展尚存在相应困难，但通过凝血功能检查中的D-二聚体以及联合FIB检测可作为评估慢性阻塞性肺部疾病急性加重期的患者严重程度评价的重要的血清生物指标。本次研究的局限性分析（1）本次研究中样本量偏少，本院为三级甲等综合医院，收治患者多以危重症患者居多，多数均是农村患者，且自身经济条件实力较差，多数在当地卫生院非正规诊断或治疗，往往在未得到明确诊断后，会造成疾病会较前存在加重现象，相对于城市居民患者，往往健康意识较强且经济实力相比较而言高于农村患者，且选择及时进入正轨医院接受细致检查，而且相比较而言中度乃至轻度患者大多以门诊随访形式治疗，部分住院患者入院时已在当地医院或社区进行过相应抗生素、祛痰等正规综合治疗，对此次研究中所涉及的28 部分指标可能有影响，对患者评估发病时的严重程度存在偏差。（2）本实验仅仅通过D-二聚体及FIB与肺功能分级差异的相关性来分析其与慢阻肺严重程度的关系，并没有研究慢阻肺急性加重期的患者可能存在相应并发症的不同对D-二聚体及FIB有无差异，是本实验缺点之一，需要接下来完善。（3）对慢阻肺患者除了肺功能进行客观性评价病情程度程度及预后之外，目前临床上还经常使用主观性评价方法来对慢阻肺患者的病情程度及预后生存质量状况进行评价包括：mMRC问卷分级、运动耐力测试（6分钟步行距离测试）、CAT量表、慢性呼吸系统问卷（CRQ）、西雅图阻塞性肺病问卷（SOLQ）和圣乔治呼吸问卷（SGRQ）等，但这些问卷方式临床上不容易操控及在高龄患者内展开，本实验也未对其进行相关研究。（4）因农村以及外出打工患者占多数，患者出院后门诊随访较为困难，本次研究未对同批患者进一步行有效门诊随诊，无法开展1年内急性加重次数、生存时间、病死率等相关反映预后的指标进行统计学分析，可以在以后进一步完善。结论1.APTT、PT以及TT在慢阻肺急性加重期组、慢阻肺稳定期组较健康对照组明显降低，D-二聚体（D-D）以及纤维蛋白原（FIB）在慢阻肺急性加重期组、慢阻肺稳定期组较健康对照组明显升高，并差异具有临床意义；2.慢阻肺患者中通过对APTT、PT、TT、D-D、FIB、年龄、吸烟指数等指标采用多种因素Logistic回归分析后，显示DD升高及FIB升高是COPD患者急性加重的独立性危险因素；3.慢阻肺急性加重期的患者在D-二聚体以及FIB伴随着肺功能中GOLD分级标准的升高，其水平明显升高，D-二聚体以及FIB是与慢阻肺急性加重病情程度有关，并具有临床意义；4.D-二聚体以及FIB检测与慢阻肺患者急性加重期的患者中肺功能的严重程度具有相关性；5.D-二聚体以及FIB在血清水平升高中提示慢阻肺尤其急性加重期的患者存在血栓前状态中具有临床意义，可被视作是评估慢性阻塞性肺部病情急性加重期的患者严重程度的标志物。29 参考文献1.中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2013,6(4):484-491.2.汪春,乔世产,陈宏伟,等.吸烟者血清中性粒细胞弹性蛋白酶和α1-抗胰蛋白酶检测的意义[J].中国现代医生,2013,51(3):150-151.3.ZouW,ZouY,ZhaoZ,等.Nicotine-inducedepithelial-mesenchymaltransitionviaWnt/β-cateninsignalinginhumanairwayepithelialcells.[J].AmericanJournalofPhysiologyLungCellular&MolecularPhysiology,2013,304(4):199-209.4.罗秋平,洪玮,李冰,等.尼古丁诱导人气道成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化[J].中华结核和呼吸杂志,2012,35(7):536-537.5.HuangD,YangL,LiuY,etal.FunctionalpolymorphismsinNFκB1/IκBαpredictrisksofchronicobstructivepulmonarydiseaseandlungcancerinChinese[J].PlosOne,2013,132(4):451-460.6.刘领,吴文杰,杨霁,等.慢性阻塞性肺疾病患者炎症反应与凝血功能异常的关系[J].中国医刊,2015(8):47-50.7.VivodtzevI,TamisierR,BaguetJP,etal.ArterialstiffnessinCOPD.[J].Chest,2014,145(4):861-875.8.BhattSP,ColeAG,MichaelWJ,etal.DeterminantsofarterialstiffnessinCOPD[J].BmcPulmonaryMedicine,2014,14(1):1-7.9.Weir-MccallJR,StruthersAD,LipworthBJ,etal.TheroleofpulmonaryarterialstiffnessinCOPD[J].RespiratoryMedicine,2015,109(11):1381-1390.10.ChenCY,LiaoKM.TheIncidenceofDeepVeinThrombosisinAsianPatientsWithChronicObstructivePulmonaryDisease[J].Medicine,2015,94(44):e1741.30 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3.致谢：三年的研究生生活即将画上句号，在此期间我在学业上收获良多，在此我谨向所有老师、亲人和朋友致以最诚挚的谢意！首先，感谢我的导师杨瑞青教授，对我的生活、临床学习和论文工作的督促、指导和帮助，将我培养成一名优秀的研究生。同时感谢呼吸科各位老师对我的无私帮助和热情指导，为我的实验研究提供诸多便利，使我的科研工作能够顺利完成。还要感谢我的同学、师姐和师妹在我实验及论文写作过程给与的帮助，和鼓励。最后，感谢我的父母，正是他们的支持让我能顺利完成学业，有能力回报社会。35 综述D-二聚体、纤维蛋白原在慢性阻塞性肺疾病急性加重的相关研究慢性阻塞性肺疾病(COPD)是临床常见的慢性的、炎性相关性的一种与呼吸系统相关性疾病，主要疾患群体为年老群体，主要与各级支气管及肺脏和肺泡组织对雾霾及具有刺激性等有害固体微粒的慢性的炎性病变有关，在肺通气功能检查中多呈持续性气流受限，且气流受限呈进行性加重。慢阻肺急性发作(AECOPD)是指患者既往已明确慢阻肺病史，因肺部感染等诱因，导致短期内咳痰喘症状加重，且痰多呈黄色粘液性痰，伴或不伴寒战高热等肺部感染加重表现，常规COPD控制[1]治疗已无效，需要联合吸入用药或增加静脉甚至急救护理。患者肺部基础病理改变为小气道炎症与肺气肿，由于长期缺氧及慢性炎症使血管内存在大量炎性活性物质，同时当血管内皮细胞受损后，激活一系列炎性介质，进而激活凝血系统，使患者易处于血栓前高凝状态。刘领等人的研究也表明慢阻肺患者急性加重导致[2]凝血系统激活及全身炎症反应加重。而血管内皮细胞膜缺失，小动脉血管管壁肌化，原位血栓形成，肺脏毛微血管网和肺脏前毛微血管网缺失以及血管内充血或产生淤血均可使肺血管内皮细胞功能减低，造成血液更易处于高凝状态，进而导[3-5]致肺血管内血栓形成，增加并发肺栓塞的风险，COPD病情急性加重的患者中提示血栓前状态的指标。（一）D-二聚体为纤维蛋白单体和活化因子交联后纤维蛋白溶解酶水解的产物是人体血栓形成的标志物之一，是纤维蛋白溶解过程的标志物。在生理状态下，凝血和纤维蛋白溶解处于动态平衡状态，可以及时形成和消除纤维蛋白。当平衡受损时，凝血趋于增加，纤维蛋白聚集，D-二聚体含量增加。D-二聚体在国际上检测方法较为公认的方法有以下二类，第一类为敏感性较低的乳胶凝激法，此种方法优势在于简单方便，但是劣势在于其敏感性较低，较易收到个人主观操作影响，第二类为敏感性较高的ELISA、Latest法，这两种方法都有各自优点，得到全世界公认，36 操作方便，且适合用于普查。AECOPD的患者，D-二聚体增高可能与机体长期缺氧，肺部感染，机体过氧化应激，及肺通气功能下降导致高碳酸血症或机体免疫失调释放大量炎症介质时，导致激活内源性血液凝固系统使血液处于高度粘稠和凝固，从而导致D-二聚体的增加，甚至诱导形成微动脉血栓形成。（二）纤维蛋白原纤维蛋白原（FIB）是人体中重要的抗凝机制系统组成部分，也是机体中血浆内成分最高的凝血因子，作为血栓形成中起决定性的作用。由肝细胞合成的FIB是确定凝血功能和血液动力学的关键因素。国际上常采用VonCluass法，我国主要采用凝血仪测定PT推算出FIB含量，此外，FIB也是一种急性期反应蛋白，可用于确定血栓前状态，肺脏及肺泡组织损伤和支气管进行性慢性炎症导致FIB水平在病情加重期可增加3倍。COPD患者增加了罹患合并症的风险：（一）COPD患者增长罹患肺动脉血栓及下肢体深静脉血栓的概率；CYChen，KMLiao通过亚洲数据库，针对7739名COPD患者，长期随访11年。在分析的基础上得出，COPD患者比非COPD患者在DVT发生率高出38％，且每万人年发生18.78[6]人次。（二）COPD促成肺源性心脏病和肺动脉性高压的产生和发展；传统认知上，慢性阻塞性肺疾病患者增加肺心病和肺动脉高压的进展的缘由与机体的缺氧及高碳酸血症致使末梢肺动脉的异常收缩有关，机体缺少氧气致使血红细胞异常增加，从而导致了血液黏稠风险，进而导致了肺循环系统阻力的增加，近年以来，国内已经逐渐认识到，肺泡气肿及血管内皮功能障碍也参预了肺动脉性高压的发生发展。而肺源性心脏病是因为导致肺动脉性高压，致使心肌细胞功能性代偿性的反应。同时肺源性心脏病患者合并周围相关性水肿的存在与高碳酸血症总是有[7]关。（三）COPD患者增长罹患心血管以及脑血管事件的概率；ACorsonello等人经研究后发现COPD患者急性加重频繁发作会加重老年患者如心血管疾病、慢性[8]肾病、骨质疏松症、肥胖、认知、视觉和听觉障碍，可能会严重影响治疗预后。研究发现COPD患者会出现发现充血性心力衰竭，尤其极重度AECOPD患者会出现机体肌钙蛋白I水平明显的升高，导致急性左心衰及心机梗塞的发病率大大高于37 [9]同龄正常人群。然而为何慢性阻塞性肺疾病急性加重会导致D-二聚体及纤维蛋白原升高，其机制虽不是完全明确，但目前研究表明大致可有以下几点：一、机体长期缺氧：血管管腔内皮细胞作为构成血管内表面的细胞，血管内皮细胞所处在的组织微环境的改变，如pO2低至12-14mmHg状态对于血管内皮细胞没有毒性，但其可以通过可逆地调节了血管内环境中维持体内平衡所必需的中心细胞功能：比如首先通过改变血管内皮细胞表面凝固剂性质以促进凝血活化；其次经由限制抗凝血辅助因子：如血栓调节蛋白受到抑制；并且诱导了经典的外和内凝血系统产生不同的凝血酶原复合物从而促进体内凝血活化。研究实验结论说明：缺氧可以发挥类似活化剂的作用，增加微血管管腔血栓的形成。同时缺氧会导致机体释放炎性介质或缩血管活性因子，导致内源性舒张/收缩活性因子比例失调，致使局部肺毛细小血管收缩增加，而且缺氧致使血管平滑肌中内质网Ca+的重吸收增加，血管平滑肌[10]收缩增强，肺毛细血管收缩增强，这些均会增肌肺毛细血管管腔血栓的形成。二、体循环血液的改变：COPD患者因为肺功能不可逆的肺功能阻塞性功能障碍，致使机体一直处于长久性缺少氧气状态，致使血液中血细胞成分发生改变，如首先骨髓异常生成致使红细胞数量增加；其次红细胞膜的线粒体代谢紊乱，红细胞膜自身的顺应性降低（变形能力下降），穿透肺微小血管的能力下降，容易引起红细胞异常堆积；从而致使血液的粘滞度加剧，更易达到血栓前状态。另外COPD患者急性发作时因为血栓前状态及血液中掺杂大量炎性介质和各种炎性细胞，致使肺内小血管粘滞度进一步增加，肺循环阻力进一步增加，乃至持久以往造成严重肺动脉高压，破坏肺微细小型动脉内皮性细胞，造成严重的恶性循环，增加肺脏细小动脉内血栓形成。同时COPD患者常常多为老年群体容易合并其他心脑血管疾病，导致长期卧床或活动量减少，已形成局部体循环血流减慢，容易形成静脉[11]血栓。三、肺脏微细小动脉中内皮细胞破坏；SMedrek等人研究后发现，由于来自体循环的已经形成的微小栓子，随着体循环栓塞肺微小动脉或微毛细血管，由于栓塞面积小，不足以导致基础肺通气或弥散功能的快速下降，但是对于COPD患者而言，由于机体长期缺氧已经致使机体处在血栓前状态，导致这些小的血栓38 不易快速被机体清除，而这些病变就会导致血管腔内的纤维化阻塞损伤，导致局部微血管发生炎性介质及炎性细胞堆积，从而导致血管病变:包括肌层内侧肥厚，膜内纤维弹力纤维增生导致小动脉肌化，原位血栓形成，肺脏毛细血管网和肺脏前性毛细血管网缺失以及血管内充血或产生淤血，导致肺脏动脉性内皮细胞永久性的不可逆性损伤。在SuntharalingamJ等人研究中表明：肺微小动脉中内皮细胞是由一层单层细胞构成，其原来正常的生理功能是为了预防血栓前状态的形成，保证动脉管腔中血流通畅平稳，而对于COPD患者而言，无论肺通气功能有多严重，只要其没有严重肺动脉高压，肺微小血管内皮细胞活性就可以在很大程度上得以保护，相反而言，无论COPD患者气道阻塞是否较轻，只要存在严重的肺动脉性高压，这些患者肺微小动脉中血管管腔内皮功能，就会受到极大的破坏，当其受压[12-13]或受损后则极易导致凝血作用，形成血栓。四、体内酸性中毒对血栓前状态的作用；COPD患者常常容易合并呼吸性酸中毒，这与肺通气功能减低后导致C02储留，引起血液呈酸性状态，若不及时使用无创甚至有创辅助呼吸机将体内储留的二氧化碳及时排除，任之持续性增高，超过机体产生过多的H+代偿能力，加之机体持续性缺氧，导致机体以无氧代谢为主，致使体内乳酸大量堆积，进而出现失代偿性代谢性酸中毒，血液中PH降低的条件下会抑制肝脏对凝血因子降解的功能，[14]同时机体调节抗凝的因子产生下降，促进机体出现血栓前状态。五、肺毛细血管结构构型的破坏；MontaniD经研究发现PH值可能对机体影响并不能起到绝对性的作用，但其可以联合其他因素引起肺血管病变的出现。目前已知除低氧血症以外的其他因素，如炎症因子、肺动脉高压，具体机制现尚不明确，但最终可能与引发COPD患者肺血管床的重构有关。这种重塑可能会导致肺通气灌注异常，低[15]氧血症和肺血管病变进一步恶化，形成恶性循环，最终导致肺血管床持续性萎缩，肺微小毛细血管甚至消失，原有的肺血管网被破坏，肺间质中纤维组织增生，[16]导致肺脏内循环的阻力升高，从而加剧了机体的血栓前状态。目前临床中D-二聚体和纤维蛋白原的优势在于检测方便，可以迅速获得检验结果以及价格低廉。其在临床中的价值正逐渐得到重视，从而为临床相关工作中，为医务人员能及早对血栓前状态的存在做出诊断，并且采取必要的临床处理，缓解疾病进展速度、阻止病情恶化以及改善慢性阻塞性肺部疾病患者的预后具有重大的临床意义。39 参考文献1中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.慢性阻塞性肺疾病诊治指南(2013年修订版)[J].中华结核和呼吸杂志,2013,6(4):484-491.2刘领,吴文杰,杨霁,等.慢性阻塞性肺疾病患者炎症反应与凝血功能异常的关系[J].中国医刊,2015(8):47-50.3.VivodtzevI,TamisierR,BaguetJP,etal.ArterialstiffnessinCOPD.[J].Chest,2014,145(4):861-875.4.BhattSP,ColeAG,MichaelWJ,etal.DeterminantsofarterialstiffnessinCOPD[J].BmcPulmonaryMedicine,2014,14(1):1-7.5.Weir-MccallJR,StruthersAD,LipworthBJ,etal.TheroleofpulmonaryarterialstiffnessinCOPD[J].RespiratoryMedicine,2015,109(11):1381-1390.6.ChenCY,LiaoKM.TheIncidenceofDeepVeinThrombosisinAsianPatientsWithChronicObstructivePulmonaryDisease[J].Medicine,2015,94(44):e1741.7.RosenkranzS.Corpulmonaleandpulmonaryhypertension[J].Herz,2014,39(1):58-65.8.CorsonelloA,ScarlataS,PedoneC,etal.TreatingCOPDinOlderandOldestOldPatients.[J].CurrentPharmaceuticalDesign,2015,21(13):1672-89.9.ADHøiseth,NeukammA,HagveTA,etal.Theclinicalvalueofserialmeasurementofhigh-sensitivitycardiactroponinTinacuteexacerbationsofchronicobstructivepulmonarydisease[J].OpenHeart,2014,1(1):e000001.10.OgawaS,ShreeniwasR,BrettJ,etal.Theeffectofhypoxiaoncapillaryendothelialcellfunction:modulationofbarrierandcoagulantfunction.[J].Briti40 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