朱翠玲教授治疗冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症组方用药规律研究

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１０４７１代号：分类号：学校号：２０１５２６８密级：学硕士学位ｆｉ文朱翠玲教授治疗冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症组方用药规律研究作者姓名：牛嫚嫚导师姓名：朱翠玲学科专业：中医内科学学位类型：中医硕士专业学位一所属院部：第临床医学院２０１８年４月３０日 河南中医药大学２０１８届硕士研究生学位论文朱翠玲教授治疗冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症组方用药规律研究研究生姓名：牛嫚嫚导师：朱翠玲教授指导组成员：朱明军教授闫奎坡博士孙彦琴副主任医师学科、专业：中医内科学所属院、部：第一临床医学院中国﹒郑州２０１８年４月３０日 硕士学位论文原创性声明本人所呈交的硕士学位论文，是在导师朱翠玲教授的指导下，独立进行科学研究工作所取得的成果。除文中己特别加以注明引用的内容外，论文中不包含任何其他个人或集体己经发表或撰写过的研究成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均己在文中以明确方式标．明并致谢。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。特此声明０论文作者（签名）：ＡＭｗｆｇ年斗月＞日Ｖ硕士学位论文原创性声明本人己完全了解河南中医药大学有关保留、使用硕士学位论文的相关规定，、机构送交本学位论文的复印件和电子版同意学校保留或向国家有关部门，允许论文被查阅或借阅。本人授权河南中医药大学可以将本论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存、汇编本论文（注：保密论文在解密后适用本授权声明）＾特此声明。（签名论文作者）：４导师（签名）：。日＞年斗月巧９日丨３＞阶年？月％ 目录摘要.................................................................................................................-1-Abstract...........................................................................................................-3-前言.................................................................................................................-7-第一部分临床研究.......................................................................................-8-研究对象及方法..............................................................................................-8-1研究对象..............................................................................................-8-2诊断标准..............................................................................................-8-2.1中医诊断标准..............................................................................-8-2.2西医诊断标准..............................................................................-8-3纳入与排除标准....................................................................................-9-3.1纳入标准....................................................................................-9-3.2排除标准....................................................................................-9-4数据整理与统计分析............................................................................-9-4.1数据的采集及记录.......................................................................-9-4.2病案规范整理............................................................................-10-4.3数据录入与审核........................................................................-10-4.4数据管理与分析软件.................................................................-10-研究结果.......................................................................................................-11-1年龄分布统计.....................................................................................-11-2证候分型规律.....................................................................................-11-3症状频次分析..................................................................................-11-4症状规律............................................................................................-13-5用药频次及药性规律统计...................................................................-14-5.1用药频次统计............................................................................-14-5.2药性规律统计............................................................................-16-6基于关联规则的组方规律分析............................................................-17-6.1初步分析...................................................................................-17-6.2递进分析...................................................................................-20-7基于无监督熵层次聚类的新方分析.................................................-21-8关键症状分析.....................................................................................-23-9关键药物分析.....................................................................................-24- 10关键药物用量分析............................................................................-24-第二部分讨论..............................................................................................-26-1西医学对冠心病合并抑郁的认识概述.................................................-26-1.1流行病学资料............................................................................-26-1.2发病机制...................................................................................-26-1.3治疗现状...................................................................................-27-2中医学对冠心病合并抑郁症的认识概述.............................................-27-2.1冠心病合并抑郁症的中医学联系...............................................-27-2.2近现代名老中医对冠心病合并抑郁症的认识................................-29-3朱翠玲教授对冠心病合并抑郁症病因病机的认识...............................-29-3.1病因认识...................................................................................-29-3.2病机认识...................................................................................-29-4研究结果分析.....................................................................................-30-4.1一般情况分析...........................................................................-30-4.2用药特点分析...........................................................................-30-4.3新方组合分析...........................................................................-32-5临床用药经验总结..............................................................................-33-5.1发病体质特点............................................................................-33-5.2治则治法...................................................................................-33-5.3遣方用药经验--善用经方，方方合用，兼用时方......................-35-结论...............................................................................................................-37-不足与展望....................................................................................................-38-致谢...............................................................................................................-39-参考文献.......................................................................................................-40-附录...............................................................................................................-42-附录1病例报告表.................................................................................-42-附录2综述............................................................................................-45-附录3在校期间论文论著和科研情况....................................................-49- 摘要目的：本研究以中医传承辅助系统（V2.5）作为平台，系统整理朱翠玲教授门诊诊治冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症患者的病案，分析导师治疗本病的组方规律及用药特点，开拓中医辨治冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症的新思路。方法：收集朱翠玲教授治疗冠心病稳定型心绞痛合并抑郁证患者病历资料，病历信息录入中医传承辅助系统（V2.5），根据病人信息统计模块分析得出患者年龄分布情况，采用频次分析得出患者症状、证型中药频次规律；通过统计报表系统分析常见证型、常用中药的药性规律；基于数据分析系统-医案分析模块进行规则分析挖掘症状规律；基于数据分析系统-方剂分析模块利用关联规则、无监督熵层次聚类等法进行组方规律研究并挖掘潜在的新处方；深度剖析朱翠玲教授诊治本病的组方规律及用药特点。结果：1年龄分析整体来看，朱教授辨治的178例冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症患者，以41-65岁年龄段即中年人组分布较多，提示此年龄段的中年人为本病的高危人群。2证候类型、症状规律分析据统计，178例患者的病例资料，共包含6种证候，以肝气郁结证、痰火扰心证最为常见；症状规律研究提炼出朱教授临床辨治该病的核心症状以胸闷、失眠、情绪不宁、善太息、心烦、胸痛、口苦、急躁易怒为主。3用药频次及药性规律统计3.1用药频次研究发现朱教授诊治此病最常用的15味中药，是甘草、山楂、茯苓、柴胡、半夏、丹参、枳壳、黄芩、白芍、姜黄、葛根、栀子、党参、酸枣仁、郁金，与“关键药物分析”（柴胡、半夏、山楂、丹参、枳壳、茯苓、黄芩、白芍、酸枣仁、栀子、甘草）结果基本一致，药物主要是以疏肝健脾、行气解郁、柔肝活血、清心热安心神为主。3.2中药四气分析结果以寒性、温性药最常见，平性药次之；五味分析结果以甘、苦、辛味药较多见；体现了朱教授辨治冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症的用药特点以寒温并用、苦寒泄热、甘温益中为主。归经分析结果示，所用中药归脾、肝经居多，其次是胃、肺、心经。反映了朱教授临证治疗本病善用肝脾经药，重视肝脾同治的用药特点。4基于关联规则的组方规律分析-1- 4.1初步分析发现频度较高的前3位药物组合有：茯苓、山楂；半夏、柴胡；柴胡、山楂。药物之间关联度最高的是：黄芩、白芍、柴胡；淡豆豉、柴胡、栀子。4.2递进分析发现当支持度个数为90时，药物关联较为密切的辨治冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症用药即核心用药：柴胡、黄芩、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、甘草；此方是以小柴胡汤为基础化裁而来。体现了朱教授注重和解少阳枢机的处方用药特点。5基于无监督熵层次聚类的新方分析5.1发现潜在药对前6位分别是薤白-水蛭，薤白-人参，黄芩-厚朴，薤白-延胡索，黄芩-水蛭，柴胡-淡豆豉。5.2挖掘到8首潜在新方：①五味子_郁金_麦冬_薄荷，②枳壳_蝉蜕_天麻_僵蚕，③半夏_生地黄_百合_知母，④赤芍_百合_葛根_大枣_葶苈子，⑤茯苓_薤白_姜黄_茯神，⑥太子参_党参_人参_五味子_麦冬_厚朴，⑦黄芩_薤白_瓜蒌_柴胡_栀子_淡豆豉，⑧栀子_桂枝_酸枣仁_瓜蒌_淡豆豉_薤白等。除⑦、⑧组合临床较为常用，是以经方小柴胡汤、瓜蒌薤白半夏汤、栀子豉汤组合而成，其余其临床价值有待进一步验证。结论：1本研究提炼出朱教授临床诊治本病常见的核心症状：胸闷、失眠、情绪不宁、善太息、心烦、胸痛、口苦、急躁易怒。2运用关联规则进行处方研究分析，得到治疗本病的高频关联组合及核心组方“柴胡、黄芩、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、甘草”，以上药物正符合其调畅少阳枢机、健脾疏肝、活血化瘀等用药特点，与朱翠玲教授的临床用药经验正相符合，在理论上可做为治疗本病的基础方。3运用熵聚类分析得到潜在药对，并挖掘新方组合，是以小柴胡汤、瓜蒌薤白半夏汤、栀子豉汤组合为主，与临床经验相符合。分析得出朱教授的组方思路以经方为主，方方结合，兼用时方；组方精简，收效明显。在治疗思路上重视调畅少阳枢机，主张肝脾同治，兼顾它脏；同时重视调气养心神，另配合心理疏导。余新方组合较为简练，其作用机理及临床价值需进一步验证。关键词：冠心病合并抑郁症；中医传承辅助平台；组方用药规律-2- ProfessorZhuCui-ling'sStudyontheprescriptionofherbinprescriptioninTreatingcoronaryheartdiseasestableanginapectoriswithdepressionNiuManman(InternalMedicineofTCM)DirectedbyZhucuilingAbstractObjective:WithtraditionalChinesemedicineinheritancesystemplatform，Systematicarrangementofprofessorzhucuiling'soutpatientrecordsofcoronaryheartdiseasestableanginapectoriswithdepression,analyzetheprescriptionofthetreatmentofthediseaseandthecharacteristicsofmedication,andopenupnewideasforthetreatmentofcoronaryheartdiseasestableanginapectoriswithdepressioninthestablephaseoftraditionalChinesemedicine.Methods:Collectingthestablecoronaryheartdiseaseanddepressionpatients'medicalrecordswhichfromprofessorzhucuiling'sOutpatientservice,themedicalrecordswhichconformthestandardwillbeintotheTCMinheritancesystem.Accordingtotheanalysisofthepatientinformationstatisticsmodule,thepatient'sagedistributionwasobtained.Thefrequencyanalysiswasusedtoobtainthepatient'ssymptomsandfrequencyofChinesemedicine.AnalyzethedruglawsofcommonsyndromesandcommonlyusedtraditionalChinesemedicinesthroughthestatisticalreportsystem.Basedonthedataanalysissystem-medicalanalysismodule,ruleanalysisisusedtominethesymptoms;Basedonthedataanalysissystem-prescriptionanalysismodule,weuseassociationrules,unsupervisedentropyhierarchicalclusteringandothermethodstostudytheformulaoftheformulaandexplorepotentialnewprescriptions.In-depthanalysisofProfessorZhuCuiling'sprescriptionforthetreatmentofthediseaseprescriptionanddrugcharacteristics.Results:1Ageanalysis:Onthewhole,178casesofcoronaryheartdiseasestableanginapectoriswithdepressiontreatedbyProfessorZhuweredistributedmorefrequentlyinthe41-65agegroup,thatis,inthemiddle-agedgroup,suggestingthatmiddle-agedpeopleinthisagegroupareathighriskforthisdisease.-3- 2AnalysisofSyndrometypesandsymptoms.Accordingtostatistics,theclinicaldataof178patients,included6kindsofsyndromesanddiseasesyndrometypeinthesyndromeofstagnationofliverqi,phlegmsyndromeisthemostcommonsymptom;lawresearchabstractsProfessorZhu'sclinicalcoresymptomsofthediseasecommoninthechest,insomnia,restlessmood,irritability,chestpain,deepsigh,mouthpain,irritability.3ThemedicinefrequencyandtheruleofPropertiesofTCM:3.1Ofthe178prescriptions,thetotalofthemedicinewas140.Thefrequencyofthemedicinemorethan30%ofthe15tastesareliquorice,hawthorn,Poria,RadixBupleuri,pinelliatuber,radixsalviaemiltiorrhizae,Fructusaurantii,RadixScutellariae,RadixPaeoniaeAlba,turmeric,Pueraria,gardenia,RadixCodonopsis,jujubekernel,radixcurcumae.Itisbasicallyconsistentwiththeresultsof“keydruganalysis”(Bupleurum,Pinellia,hawthorn,salviamiltiorrhiza,Citrusaurantium,alfalfa,astragalus,whitepeony,wildsemen,wolfberry,andlicorice).Drugsaremainlytosoothetheliverandstrengthenthespleen,Qi-relievingdepression,liver-activatingblood-activating,heart-clearingheat-soothingmind-based.3.2Theanalysisoffourpropertiesshowsthat:thepropertieswithcold,warm,neutralarewidelyused;theanalysisoffiveflavorsshowsthat:theflavorswithsweet,bitter,pungentarewidelyused;MainlyreflectsthemedicationcharacteristicsofProfessorZhudebatethetreatmentofcoronaryheartdiseasestableanginapectoriswithdepressionincoldandwarmuse,colddischargeheat,gumpwenyizhong.theanalysisofchanneltropismshowsthat:theChinesemedicinearemainlybelongedtotheliverandthespleenchannel,thesecondisthestomach,lungmeridian,heartmeridian.ItreflectsthatProfessorZhu'sclinicaltreatmentofstablecoronaryheartdiseasecombinedwithdepressioncanmakegooduseofliver-spleenmeridianmedicineandattachimportancetothecharacteristicsofsimultaneoustreatmentofliverandspleen.4Analysisofmedicinerulesbasedonassociationrule:4.1Preliminaryanalysisfoundthatthefirstthreedrugcombinationswithhighfrequencyare:Poriacocos,Hawthorn,Pinelliaternata,Bupleurum,Chaihu,Hawthorn.Thehighestcorrelationbetweenthedrugsis:Scutellariabaicalensis,RadixPaeoniaeAlba,Bupleurumchinensis;LightDouchi,Bupleurum,GardeniaGardenia.4.2Progressiveanalysisfoundthatwhenthenumberofsupportdegreeis90,thedrugiscloselyrelatedtothetreatmentofcoronaryheartdiseasestableangina-4- pectoriswithdepressiondrug,namely,coredrugs:Bupleurum,RadixScutellariae,Pinelliaternata,Poriacocos,Hawthorn,FructusAurantii,Salviamiltiorrhiza,licorice;thispartyisbasedonXiaoChaiHuTang.embodyingProfessorZhu'semphasisonreconcilingthecharacteristicsofprescriptiondrugsusedbyShaoYang.5Throughunsupervisedhierarchicalentropyanalysisofnewprescription:5.1Itwasfoundthatthefirst6potentialdrugsweremacrostemonmacrostemon-leech,macrostemonginseng,baicalinMagnolia,AlliummacrostemonandYanhusuo,Scutellariabaicalensisandleech,Bupleurumrootandblackbean.5.2Eightnewprescriptionwereexcavated:1Schisandra,turmeriv,Ophiopogon,mint,2Poncirustrifoliate,Cicadaslough,GastrodiaBlume,Silkworm,3Pinellia,Rehma-nniaglutinosa,Lily,Anemarrhena,4Redpeony,Lily,Pueraria,jujube,Lepidium,5Poriacocos,Xiebai,Turmeric,Poriawithhostwood,6Radixpseudostellariae,Codonopsispilosula,Ginseng,Schisandra,Ophiopogon,Mangnoliaofficinalis,7Scutellariabaicalensis,alliimacrostemibulbus,Trichosanthes,therootofChinesethorowax,Gardenia,Fermentedsoyabean,8TheGardenia,cassiatwig,wildjujube,Trichosanthes,Fermentedsoyabean,longsta-menonionbulbetc.Inadditionto7and8combinationaremorecommonlyusedincli-nical,theyarebasedontheprescriptionofXiaochaihuDecoction,GualouXiebaiBan-xiadecoction,zhizichiDecoctioncombination,andothersclinicalvalueneedstobefurtherverified.Conclusion:1.ThisstudyhasrefinedProfessorZhu'sclinicaldiagnosisandtreatmentofthecommoncoresymptomsofthedisease:chesttightness,insomnia,emotionalrestlessness,restlessness,upset,chestpain,bittermouth,irritabilityandirritability.2.Theuseofassociationrulesforprescribingresearchandanalysistoobtainahigh-frequencyassociatedcombinationofthetreatmentofthediseaseandthecoregroup"Bupleurum,Astragalus,Pinellia,Poria,hawthorn,Citrusaurantium,Salvia,licorice",theabovedrugsareInlinewithitscharacteristicssuchassmoothingtheShaoyangcardinalorgans,invigoratingthespleen,relievingtheliver,promotingbloodcirculationandremovingbloodstasis,etc.ItisconsistentwiththeclinicalexperienceofProfessorZhuCuiling;intheory,itcanbeusedasthebasisforthetreatmentofthedisease.3.TheXinfangcombinationobtainedbyapplyingentropyclusteringanalysiswasbasedonthecombinationofXiaochaihuDecoction,GualoubaibaiXiatangDecoction-5- andXunzitangDecoction,whichwasinlinewithclinicalexperience.TheanalysisshowsthatProfessorZhu'sapproachtotheformulationofthepartyismainlybasedontheclassicalprescription,combinationofclassicalprescription,andthegroupisleanandconcise.PayattentiontosmoothingtheShaoyangcardinalinthetreatmentideasandadvocatingthesametreatmentofliverandspleen,takingintoaccountotherorgans;atthesametimepayattentiontoadjustqitonourishingheart,andanotherwithpsychologicalcounseling.Keywords:Coronaryheartdiseasecombinedwithdepression;AuxiliaryplatformoftraditionalChineseMedicine;Ruleofdruguse.-6- 前言冠心病（CHD），是指由于冠状动脉粥样硬化引起冠状动脉管腔狭窄或阻塞，从而导致心肌缺血缺氧，甚至局部坏死的心脏疾病。近几年，随着人们生活方式的转变、社会压力以及生活负担的加重，冠心病的患病率愈来愈高，随着医疗技术水平的不断进步，冠心病心血管致死率逐年下降，但是心血管医师往往忽视了许多冠心病患者的精神心理问题，有研究资料显示，15%～25%的冠心病患者伴有抑郁症，其发病率高于其他慢性患者，也明显高于普通人。目前，随着医学模式的转变，抑郁作为冠心病的危险因素，已经得到心血管医师的高度重视。然而西药治疗抑郁起效慢、疗程长，存在一定的副作用且适应症明确，已无法满足现有临床大夫及患者需求。祖国医学拥有一套完整的辨证论治体系，且中医药治疗作用靶点多，安全性高，价格低廉，疗效确切，体现了中医治疗该病的优势。虽然中医学目前对该病的证候类型及治疗尚无统一标准，但在中医理论的指导下，中医的辨证论治有显著的疗效，中医药治疗本病有其独特的优势和特色。导师朱翠玲教授勤于临床工作30余年，精于中医经典医籍，擅长运用经方经药治疗合并抑郁的心血管病患者，效如桴鼓。在跟随导师出诊的过程中，在门诊看到不少已经确诊为冠心病的患者出现情绪异常、失眠、急躁易怒、喜怒无常、喜悲易哭等症状，甚或出现自杀倾向，朱教授在诊治本病方面积累了丰富的经验，疗效显著。中医传承辅助平台系统（V2.5）己在多名国医大师如颜正华教授以及许多全国名老中医如卢尚岭教授等工作室得到广泛应用，并获得高度认可。对于本病经验处方的规律研究，该系统主要运用描述统计、关联规则、复杂系统熵聚类等统计方法进行分析，发现处方用药潜在规律及核心组合，并挖掘新处方。本软件是由中国科学院与中国中医科学院联合研发，集“数据录入－病案信息管理－数据查询与分析－网络化展示”为一体，能快速进行核心药物的筛选，可同时满足临床诊疗、个人经验总结和中医传承工作需求。本课题以朱翠玲教授门诊178例冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症患者的病例为研究对象，以中医传承辅助平台（V2.5）为分析软件，分析朱翠玲教授辨治本病的组方规律及用药特点，并挖掘新处方，总结其辨证组方思路及处方用药经验，以期更好的指导临床用药。-7- 第一部分临床研究研究对象及方法1研究对象朱翠玲教授于2015年01月至2017年12月在心内科门诊诊治为冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症的患者医案共178例。2诊断标准2.1中医诊断标准：中医症状诊断主要参照2017年由中国中西医结合学会心血管病专业委员会制定的《双心疾病中西医结合诊治专家共识》。2）中医证型诊断标准参照2017年中国中西医结合学会心血管病专业委员会制定的《双心疾病中西医结合诊治专家共识》进行中医证候诊断，中医证型各分型诊断标准如下：（1）肝气郁结证：胸闷、胸痛，气促，精神抑郁，胸胁胀痛，腹胀，嗳气，善太息，纳呆，苔薄或薄腻，脉弦细。（2）心血瘀阻证：胸闷、胸痛，脘宇胀痛，时欲太息，头痛如针刺，心慌，烦躁易怒，情志刺激症状可加重，伴唇甲青紫，舌质紫黯或有瘀斑，苔薄，脉涩或结代。（3）痰火扰心证：心悸，胸闷，烦躁，失眠，多梦，口干、口苦，大便秘结，小便短赤，急躁易怒，舌质红，苔黄腻，脉弦滑。（4）心肾阳虚证：心悸怔忡，神疲乏力，畏寒肢冷，小便不利，面目肢体水肿，唇甲淡暗或青紫，舌质淡紫，苔白滑，脉沉细。（5）心脾两虚证：心悸，气短，头晕目眩，失眠健忘，面色无华，倦怠乏力，食少纳呆，舌淡红，苔薄白，脉细弱。心肾不交证：心悸多梦，心烦，失眠，入睡困难，头晕耳鸣，腰膝酸软，潮热盗汗，五心烦热，咽干少津，男子遗精，女子月经不调，舌质红少苔，脉细数。2.2西医诊断标准：冠心病稳定型心绞痛的诊断标准符合2007年由中华医学会心血管病学分会制定的《慢性稳定型心绞痛诊断与治疗指南》及2013年欧洲心脏病学会（ESC）稳定性冠状动脉疾病诊疗指南。临床已确诊的且病史达到3个月以上的慢性稳定型心绞痛；有心绞痛症状，同时满足以下任一条件：①确诊的冠心病包括心梗病史在3个月以上；②PCI术-8- 后或CABG术后时间≥6个月；③冠状动脉造影术显示一条或一条以上动脉狭窄≥50%，或核素/超声心动图显示有运动诱发的可逆的心肌缺血；④缺血性心电图改变：心绞痛发作时，心电图中R波占优势的导联上自J点后0.08秒测得的ST段呈水平或下斜压低，与P-R段相比压低≥1.0mm，或ST段抬高≥1.0mm；超声心动图示左室射血分数（EF）≥50%；洗脱期后活动平板运动试验试验阳性，确定为稳定型心绞痛。1）抑郁症诊断标准：症状标准：参照人民卫生出版社1993年出版的ICD-10版《抑郁发作诊断标准》。主要症状：a：心境低落b：丧失兴趣或愉快感c：精力不足或疲乏感。次要症状：a：自我评价和自信降低；b：思维和集中注意的能力降低；c：无价值感和有罪感；d：认为前途暗淡悲观；e：自伤或自杀的念头或行为；f:睡眠障碍；g：食欲下降。主要症状必须具备其中一项，次要症状具备两项，持续时间至少2周，即可诊断抑郁症。抑郁症评分标准：根据汉密尔顿抑郁量表（HAMD）进行抑郁评分，HAMD(24项)评分标准划分如下：总分>35分为严重抑郁；20-35分为轻或中度抑郁；在8-20分之间可能有抑郁症；<8分则没有抑郁。3纳入与排除标准3.1纳入标准（1）符合诊断标准的患者。（2）患者基本信息、四诊信息、现病史、中医证候齐全者。（3）处方中用药名称、用量记录清楚完整。3.2排除标准（1）未使用中药处方治疗的患者。（2）合并不稳定性心绞痛；或急性心肌梗塞；或严重心律失常等重度心血管疾病者。（3）合并肝、肾功能不全者。（4）患者基本信息、四诊信息、现病史、中医证候不全者。（5）处方中用药名称、用量记录不清楚不完整。（6）对中药成分过敏者；精神病患者。4数据整理与统计分析4.1数据的采集及记录严格按照上述诊断标准、纳入排除标准进行病例的筛选，对原始数据按照要-9- 求采集信息进行详细、如实记录。4.2病案规范整理4.2.1药物名称的规范本研究在不影响药物功效及主治的情况下，参考《中药学》（全国统编七版教材）和2010年版《中华人民共和国药典》内容对中药名称加以规范，在保证数据准确性的条件下将处方药品进行规范化处理，如将“淫羊藿、仙灵脾”统一为“淫羊藿”；“生地、地黄”统一为“生地黄”；“元参、玄参”统一为“玄参”；“玄胡、炒元胡、延胡索”统一为“延胡索”；“酒萸肉、山萸肉”统一为“山茱萸”；“麦门冬、麦冬”统一为“麦冬”；“橘红、陈皮”统一为“陈皮”；“三七、三七粉”统一为“三七”；“夜交藤、首乌藤”统一为“首乌藤”；“生黄芪、黄芪”统一为“黄芪”；对于中药加工、炮制后的仍然用原名：“川朴、姜厚朴”统一为“厚朴”；“生甘草、炙甘草”统一为“甘草”；“清半夏、法半夏”统一为“半夏”；“熟大黄、酒大黄”统一为“大黄”；“生附子、制附子、淡附片”统一为“附子”；“炒枣仁、枣仁”统一为“酸枣仁”；“焦山楂、生山楂、炒山楂”统一为“山楂”；“麸炒枳壳”统一为“枳壳”。一些强调产地的特殊药材，分别保留，如怀牛膝、川牛膝。4.2.2症状、体征的规范依据《中医症状鉴别诊断学》、《中医内科学》、《中医诊断学》等书对收集的病案的相关症状及体征进行名称规范。对于阐述较为含糊的，对其保存，并进行标准化处理。如将“大便偏稀、大便不成形”统一为“便溏”，将“头蒙、头晕、眩晕”等统一为“眩晕”；将“视物昏花、视物模糊、视物不清”等统一为“目眩”等等。4.3数据录入与审核将符合要求的所有医案信息由笔者本人严格规范的真实录入“中医传承辅助系统（Ｖ2.5）”，为确保数据的准确度，由一人进行数据录入，另一人对数据进行严格审核。4.4数据管理与分析软件本研究运用中医传承辅助系统（Ｖ2.5）软件进行数据分析，该软件集数据采集、存储、分析和服务于一体，可快速实现处方用药潜在规律及核心组合规律的发现，并挖掘新处方。-10- 研究结果1年龄分布统计本次研究共纳入178例医案，对年龄分布进行统计，分析所得数据，年龄范围26-89岁，平均年龄60.39±16.04岁，年龄分布以41-65岁即中年组人分布较多，占56.18%，提示此年龄段的中年人为该病的高危人群；其次是>65岁老年人组，青年组人数最少，提示本病的发病年龄逐渐呈现出年轻化的特点。具体见表1示：表1年龄分布年龄分组人数（例）构成比（%）18-40岁116.1841-65岁10056.18>65岁6737.64总计178100注：依据中国现阶段年龄划分标准，将患者分为18-40岁组（即青年组），41-65岁组（即中年组），＞65岁组（即老年组）。2证候分型规律本研究共纳入178例医案，通过系统的统计报表系统-病案分析-证候统计功能模块进行研究分析，发现朱教授治疗冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症共分6种证型，以肝气郁结证、痰火扰心证最为常见，约占总病例的86.52%，分别约占61.80%，24.72%；其中心肾不交证、心血瘀阻证次之，分别为8例、7例，占总病例的4.49%、3.93%；证候类型较为少见的是心脾两虚证和心肾阳虚证，共5例、4例，分别占总病例的2.81%，2.47%；详见表2：表2症候统计证候名称频次肝气郁结证110痰火扰心证44心肾不交证8心血瘀阻证7心脾两虚证5心肾阳虚证43症状频次分析纳入的178首处方中，对症状规范化处理后，统计得出117个症状，频次大-11- 于30%的症状共16个，尤以胸闷、失眠、情绪不宁、善太息、心烦、头晕、胸痛、口苦、口干最为常见，舌苔脉象以舌质暗或暗红、苔白腻或黄腻、脉弦滑或弦最为常见，详见表3、图1：表3症状频次分析一览表症状名称频次（百分比）症状名称频次（百分比）胸闷117（65.73%）心慌49（27.53%）失眠99（55.62%）心神不宁47（26.40%）情绪不宁94（52.81%）舌质暗红44（24.72%）善太息86（48.31%）舌质暗41（23.03%）心烦85（47.75%）舌质红40（22.47%）头晕77（43.26%）腹胀36（20.22%）胸痛72（40.50%）舌下静脉迂曲36（20.22%）口苦72（40.50%）舌体胖大32（17.98%）口干69（38.76%）自汗27（15.17%）苔白腻67（37.64%）纳呆25（14.04%）脉弦滑66（37.08%）情绪低落24（13.48%）急躁易怒62（34.83%）舌质淡暗24（13.48%）苔黄腻61（34.27%）便溏21（11.80%）多思善疑58（32.58%）脉弦细20（11.24%）纳差55（30.90%）多梦20（11.24%）气短54（30.34%）苔薄白17（9.55%）喜怒无常53（29.78%）喜悲易哭16（8.99%）大便干52（29.21%）边有齿痕14（7.87%）脉弦51（28.65%）头痛14（7.87%）乏力51（28.65%）嗳气13（7.30%）图1症状频次-12- 4症状规律本研究共纳入178个病案，117个症状，基于软件数据分析系统“证候分析-症状规律”功能，设置“支持度”为36（本参数默认为处方数目的20%，表示至少在36个医案中出现），“置信度”设为0.95，得出症状模式64条数据，包含症状19种，见图2示：图2症状模式分析如图2所示的症状规律，对症状模式组合进行“规则分析”，共得出6条规则，按置信度（置信度：假定“->”左边为Ａ症状，右边为Ｂ症状，当Ａ症状出现时，Ｂ症状出现的概率。概率愈接近１，则二者的关联度就愈高。）大小排序，详见表4：表4症状组合关联规则置信度急躁易怒，口苦->心烦1失眠，急躁易怒->心烦0.975609756097561喜怒无常，急躁易怒->心烦0.974358974358974口苦，急躁易怒->心烦0.958333333333333胸闷，急躁易怒->心烦0.952380952380952急躁易怒->心烦0.951612903225806分析研究结果发现，关联系数最高的症状是急躁易怒，口苦->心烦1，说明当出现急躁易怒，口苦症状时，心烦出现的几率是100%，失眠，急躁易怒->心-13- 烦0.975609756097561，说明当失眠、急躁易怒出现时，心烦出现的概率是97%；并依次类推，现将19种症状间的关联情况进行可视化网状展示。如图3示：图3症状规律网状展示图为清晰表明核心症状，以36为基线，分别提高支持度个数，每提高10个点分析一次，如图4示，（其中支持度个数分别设置为46、56）图4症状规律网络展示图（其中支持度个数从左到右分别是46、56）由图3、4可知，在支持度个数设置为36时，症状数量较多，可以较全面的显示临床症状情况，为清晰表明核心症状，逐渐提高支持度个数，症状组合间的共性逐渐开始凸显，当支持度个数至56时，临床症状频率最高的核心组合就愈加清晰明确，其中胸闷、失眠、情绪不宁、善太息、心烦、胸痛、口苦、急躁易怒为朱教授临床辨治本病常见核心症状。5用药频次及药性规律统计5.1用药频次统计178首处方，共计140个中药，频次超过30%的仅有15味，分别是甘草、山-14- 楂、茯苓、柴胡、半夏、丹参、枳壳、黄芩、白芍、姜黄、葛根、栀子、党参、酸枣仁、郁金，药物主要是以疏肝健脾、行气解郁、柔肝活血、清心热安心神为主，反映出朱翠玲教授治疗本病用药高度集中，详见表5、图5示：表5药物频次分析一览表（频次大于20的药物）药物名称频次药物名称频次甘草171（96.07%）淡豆豉49（27.53%）山楂145（81.46%）僵蚕42（23.60%）茯苓136（76.40%）龙骨42（23.60%）柴胡133（74.72%）薤白39（21.91%）半夏128（71.91%）延胡索39（21.91%）丹参126（70.79%）白术38（21.35%）枳壳118（66.30%）太子参34（19.10%）黄芩98（55.06%）泽泻32（17.98%）白芍84（47.20%）川芎28（15.73%）姜黄77（43.26%）黄芪25（14.04%）葛根76（42.70%）厚朴24（13.50%）栀子74（41.57%）麦冬22（12.36%）党参68（38.20%）茯神21（11.80%）酸枣仁65（36.52%）当归21（11.80%）郁金59（33.15%）蝉蜕21（11.80%）瓜蒌52（29.21%）人参20（11.24%）桂枝51（28.65%）竹茹20（11.24%图5用药频次-15- 5.2药性规律统计5.2.1四气五味统计朱教授辨治冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症使用中药在四气、五味中所占比例，具体见图6、图7：图6四气统计图7五味统计由图6四气统计可知，所用中药寒性药最多，824味，温性药、平性药次之，分别817味，648味，凉性药、热性药最少；由图7五味统计可知，所用中药甘味、苦味药最多，分别为1284味、1132味，依次是辛味药968味，酸味药337味，咸味药、涩味药最少；甘辛温补，甘温益气以养脾胃，苦能清泄，泄降逆气，现代亦研究发现苦味药有助于调节人类的情绪变化，有益于身体康健；辛散助运，亦散肺气之郁；体现了朱教授辨治本病的用药特点以寒温并用、苦寒泄热、甘温益中为主。5.2.2归经分布统计通过软件的统计报表系统可得出所使用中药的归经情况，见图8：图8归经分布-16- 基于图8，可看出所用中药归脾经最多，1379味；其次是肝经1122味，胃经1111味，肺经1061，心经916味等，依次递减。可见，在治疗冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症时朱教授运用药物常以归脾、肝经药物为主，反映出朱教授临证治疗该病善用肝脾经药，重视肝脾同治的用药特点。同时也表明本病与脾、肝、胃、心、肺等脏腑功能活动失衡休戚相关。6基于关联规则的组方规律分析6.1初步分析基于软件数据分析系统“方剂分析-组方规律”模块，对140条方药进行“用药模式”分析，设置“支持度”为40，支持度在此表示在所有药物中同时出现的次数，“置信度”设置为0.95，获得407条数据，其中用药20味，用药模式前30位见表6示：表6用药模式频度一览表（前30位）药物名称频次药物名称频次甘草，山楂143山楂，枳壳100甘草，茯苓131半夏，甘草，柴胡100甘草，柴胡127甘草，山楂，枳壳98半夏，甘草123半夏，茯苓95丹参，甘草121丹参，茯苓95甘草，枳壳116柴胡，茯苓95茯苓，山楂111黄芩，甘草93甘草，茯苓，山楂110黄芩，柴胡93半夏，柴胡105半夏，丹参92柴胡，山楂105丹参，甘草，茯苓92半夏，山楂103半夏，甘草，茯苓91丹参，山楂103丹参，枳壳90甘草，柴胡，山楂103甘草，柴胡，茯苓90丹参，甘草，山楂102丹参，柴胡89半夏，甘草，山楂101半夏，丹参，甘草89按频度大小药物组合出现频次前3位的是甘草、山楂；甘草、茯苓；甘草、柴胡。其中前10味药物组合中，甘草与其他药物配伍出现7次，朱教授临证治疗本病，甘草主要起到调和诸药的作用，遂去掉甘草后，在同样支持度和置信度条件下，再次对139条方药进行模式组合分析，获得203条数据，其中用药17味，前3位药物组合有：茯苓、山楂；半夏、柴胡；柴胡、山楂。用药模式前30位见-17- 表7：表7用药模式频度一览表（前30位）药物名称频次药物名称频次茯苓，山楂111半夏，枳壳84半夏，柴胡105半夏，柴胡，山楂83柴胡，山楂105半夏，黄芩81半夏，山楂103丹参，茯苓，山楂78丹参，山楂103半夏，黄芩，柴胡77山楂，枳壳100丹参，山楂，枳壳77半夏，茯苓95黄芩，山楂77柴胡，茯苓95半夏，茯苓，山楂75丹参，茯苓95半夏，丹参，山楂75黄芩，柴胡93半夏，柴胡，茯苓74半夏，丹参92柴胡，茯苓，山楂74丹参，枳壳90半夏，丹参，柴胡73丹参，柴胡89茯苓，山楂，枳壳73柴胡，枳壳87黄芩，柴胡，山楂73茯苓，枳壳86柴胡，山楂，枳壳72在表7所示的药物关联模式组合里，计算药物之间的关联度，对所得用药模式组合进行“规则分析”，共得到11条规则，按置信度（置信度表示当“->”左边药物出现时右边药物出现的几率。愈接近１，则二者之间的关联就越密切。如“淡豆豉，柴胡->栀子1”说明当处方中出现淡豆豉、柴胡配伍时，栀子出现的概率为100%；）大小排序，药物组合关联见表8示：-18- 表8药物组合关联规则关联规则置信度黄芩，白芍->柴胡1淡豆豉，柴胡->栀子1淡豆豉->栀子0.979591836734694葛根，黄芩->柴胡0.976744186046512黄芩，酸枣仁->柴胡0.976744186046512黄芩，党参->柴胡0.976190476190476黄芩，栀子->柴胡0.961538461538462半夏，黄芩，山楂，枳壳->柴胡0.954545454545455半夏，黄芩，栀子->柴胡0.953488372093023半夏，黄芩，山楂->柴胡0.952380952380952半夏，黄芩->柴胡0.950617283950617初步分析发现药物之间关联度最高的是：黄芩、白芍、柴胡；淡豆豉、柴胡、栀子。将17种药物之间的关联情况进行可视化网状展示，见图9示，图9药物关联规则网络展示（支持度个数40）分析结果发现，朱教授治疗冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症常用药物有：柴胡、黄芩、半夏、栀子、淡豆豉、瓜蒌、丹参、茯苓、党参、山楂、枳壳、郁金、白芍、姜黄、桂枝、葛根、酸枣仁；这些中药具有疏肝健脾化痰，行气解郁、宣郁除热、宁心安神的功效；是小柴胡汤、瓜蒌薤白半夏汤、栀子豉汤等经方的核心组成部分，反映出朱教授治疗本病以经方经药为主，所用药物相对较集中。根据以上初步分析，发现朱教授辨治本病的用药特色十分鲜明，主要有以下特点：1、药物相对集中，178个处方，140味中药，去掉甘草后再次进行模式分析，203-19- 条用药模式数据，却只有17味中药，药简而不繁；2、多种药物组合配伍使用；3、选择用药以经方经药为主，相对较集中，药物间关联十分紧密。6.2递进分析保持置信度为0.95不变，逐步提高“支持度个数”，以60为基线、“支持度个数”每提高10个点分析一次，“支持度个数”从60—100，进行了5次分析。分析结果按（支持度，药物模式，共有药物数）形式列出，导出各支持度下共有中药组合并整理成表，详见表9，进行网络展示如图10示：表9中药组合支持度药物味数中药6014柴胡、黄芩、半夏、丹参、枳壳、山楂、茯苓、白芍、栀子、酸枣仁、葛根、党参、姜黄、甘草7012柴胡、黄芩、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、白芍、姜黄、栀子、葛根、甘草809柴胡、黄芩、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、白芍、甘草908柴胡、黄芩、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、甘草1007柴胡、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、甘草图10药物关联规则网络展示（支持度个数分别是60、70、80、90、100）由图9、10可知，在支持度个数为40时，药物数量较多，能够较全面的显示药物的临床使用情况，支持度个数逐渐上升，至100时，药物组合间的共性开始-20- 显现，核心组合愈加清晰明确。根据药物关联度挖掘中药组合规律所隐藏的信息：当支持度个数为90时，药物关联最为密切的辨治冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症用药：柴胡、黄芩、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、甘草；组合见和解少阳之小柴胡汤，健脾益气之茯苓、甘草，活血化瘀之丹参、山楂；理气宽中之枳壳；结合朱教授辨治本病选方用药经验，以上药物正符合其调畅少阳枢机、健脾疏肝、活血化瘀等用药特点；与朱翠玲教授的临床经验用药正相符合。7基于无监督熵层次聚类的新方分析基于软件“新方分析”功能模块，应用改进的互信息法、复杂系统聚类计算方法，根据不同参数提取数据的预读，为保证数据的准确性，减少不必要的计算，同时防止数据的丢失，结合经验判断，相关度设置为8，惩罚度为２，进行聚类，获得常用潜在药对134条。该潜在药对与以上常用药对的显性关系不同，其主要是针对低频次高相关药物的隐形关系进行提取。按药对系数从大到小排序，得出数据9286条，常用药对前6位如：薤白-水蛭，薤白-人参，黄芩-厚朴，薤白-延胡索，黄芩-水蛭，柴胡-淡豆豉。其中关联系数大于0.017的药对列表，共31组，见表10示：表10药物分析一览表药物1药物2关联系数药物1药物2关联系数薤白水蛭0.0318916姜黄火麻仁0.01954801薤白人参0.02972627姜黄薏苡仁0.01917066黄芩厚朴0.02765948生地黄菊花0.01894894薤白延胡索0.02711535太子参陈皮0.01875773黄芩水蛭0.02690442酸枣仁姜黄0.01862568柴胡淡豆豉0.02596396半夏厚朴0.01833636瓜蒌延胡索0.02426273黄芩北沙参0.01828904薤白陈皮0.02190575桂枝干姜0.01760459半夏人参0.02186644泽泻陈皮0.01753071黄芩生地黄0.02174965黄芩茯苓0.0172652生地黄太子参0.02174452半夏白芍0.0172649黄芩桂枝0.02036184酸枣仁山茱萸0.01723079瓜蒌百合0.0200925酸枣仁首乌藤0.01723079生地黄泽泻0.02000341姜黄淡豆豉0.01719654黄芩川芎0.01990351龙骨淡豆豉0.01718378桂枝柴胡0.01962769以改进的互信息法计算的分析结果为基础，相关度（8）和惩罚度（2）不变，-21- 基于复杂系统熵聚类，提取相关组合，共得到16个核心组合，详见表11，并对核心组合进行网络展示，见图11。表11核心药物组合一览表序号核心组合序号核心组合1五味子_郁金_麦冬9郁金_薄荷_麦冬2枳壳_蝉蜕_天麻10枳壳_蝉蜕_天麻3半夏_生地黄_百合11半夏_生地_百合_知母4赤芍_百合_葛根12赤芍_百合_葛根_大枣_葶苈子5茯苓_薤白_姜黄13茯苓_薤白_姜黄_茯神6太子参_党参_人参14太子参_党参_人参_五味子_麦冬_厚朴7黄芩_薤白_瓜蒌_柴胡15黄芩_薤白_瓜蒌_柴胡_栀子_淡豆豉8栀子_桂枝_酸枣仁_瓜蒌_淡豆豉16栀子_桂枝_酸枣仁_瓜蒌_淡豆豉_薤白图11核心药物组合网络展示图（相关度8，惩罚度2，16个核心组合）将表11中的核心组合，运用无监督的熵层次聚类算法进一步运算提取组合，最终得到潜在的新方组合8个（如表12所示），其新方网络展示详见图12所示：-22- 表12潜在新方组合序号潜在新方组合1五味子_郁金_麦冬_薄荷2枳壳_蝉蜕_天麻_僵蚕3半夏_生地黄_百合_知母4赤芍_百合_葛根_大枣_葶苈子5茯苓_薤白_姜黄_茯神6太子参_党参_人参_五味子_麦冬_厚朴7黄芩_薤白_瓜蒌_柴胡_栀子_淡豆豉8栀子_桂枝_酸枣仁_瓜蒌_淡豆豉_薤白图12基于复杂系统熵聚类的新处方分析本研究以2015年01月至2017年12月朱教授专家门诊就诊的冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症患者的医案为基础，研究治疗本病的相关方剂及相关药物组合，基于软件复杂系统熵聚类分析方法得到治疗本病的新方组合，为临床工作提供参考，但目前得出的新方组合较为简练，其作用机理及临床价值需进一步验证。8关键症状分析基于软件病案分析一方证分析一关键症状模块，符合条件的记录共117条，其中节点阔值（表示一个要素如单个药物或症状至少和其他ｎ个要素间的关系，数值越大，表示关系越密切）在140上的关键症状共18个，按关联边数目大小排序，前8个症状分别是胸闷、失眠、心烦、胸痛、头晕、气短、情绪不宁、多思善疑；详见表13：-23- 表13关键症状一览表（节点阈值大于140）症状名称关联边数目症状名称关联边数目胸闷227心慌174失眠209急躁易怒167心烦204善太息164胸痛203喜怒无常164头晕202口干162气短196心神不宁154情绪不宁191纳差152多思善疑183口苦146乏力177腹胀1419关键药物分析基于软件提供的病案数据分析系统，得到符合条件的关键药物记录共129条，其中节点阈值大于65的药物共22味，按关联边数目大小排序，前10味药物分别是柴胡、半夏、山楂、丹参、枳壳、茯苓、黄芩、白芍、酸枣仁、栀子、甘草。与“用药频次分析”结果大致相同。柴胡、半夏、茯苓、甘草疏肝健脾，枳壳、丹参、山楂行气化瘀，黄芩、栀子、淡豆豉清心热除心烦。反映出朱教授辨治本病疏肝健脾，行气化瘀兼以清心除烦的用药特点。见表14示：表14关键药物一览表（节点阈值大于65）药物名称关联边数目药物名称关联边数目柴胡129党参89半夏124郁金89山楂115淡豆豉82丹参113太子参76枳壳113姜黄76茯苓112葛根74黄芩105瓜蒌72白芍102桂枝66酸枣仁94黄芪66栀子93麦冬66甘草92川芎6610关键药物用量分析基于软件的关键药物用量分析功能，在指定的中药栏中分别输入表14中的22味关键药物，一一检索，结果见表15。-24- 表15关键药物用量分析一览表药物名称剂量范围常用剂量药物名称剂量范围常用剂量柴胡10g-20g15g党参10g-15g15g半夏9g-15g12g郁金10g-20g12g山楂10g-30g20g淡豆豉10g-20g15g丹参15g-20g20g太子参15g-30g20g枳壳6g-20g12g姜黄8g-25g10g茯苓10g-20g20g葛根9g-20g20g黄芩10g-15g12g瓜蒌5g-20g15g白芍6g-30g15g桂枝6g-15g10g酸枣仁8g-30g20g黄芪15g-40g20g栀子10g-20g15g麦冬12g-20g15g甘草6g-15g6g川芎10g-15g15g-25- 第二部分讨论1西医学对冠心病合并抑郁的认识概述1.1流行病学资料冠心病作为内科常见病，多发病，严重影响了患者的身体健康及生活质量，众多研究表明本病主要是有多种危险因素综合作用所致[1-2]。而在众多的危险因素中，抑郁最为突出，它是表现为一种长期的抑郁状态，伴情绪消沉、激越或阻滞及睡眠异常等症状[3]，是一种常见的情绪障碍性疾病。据中国2015年心血管病报告，抑郁症在冠心病中所占比例越来越高[4]，有研究表明[5]，平均每年大约有40万的CHD患者接受PCI治疗，PCI术后有一些与手术有关的心理反应。值得注意的是，抑郁症与冠心病不良事件紧密相关[6]，伴有抑郁的PCI术后患者在心脏事件复发后风险增加[7][8]。急性心肌梗塞患者中抑郁症的患病率是约20％。此外，Meyer等研究证实，抑郁使得稳定的冠心病患者心脏事件发生率明显增加[9]。有研究指出[10]，合并抑郁的患者明显增加了冠心病患者的平均住院日，且再次入院时间缩短，发生心血管危险事件的风险明显增加。鉴于此，美国心脏协会建议对所[11]有冠心病病人的抑郁症状进行常规筛查。1.2发病机制冠心病合并抑郁症的发病机制目前并不十分明确，受多方面影响，目前，本病发病的主要机制是①炎症反应：Whooley等[12]研究了1017例门诊稳定性冠心病患者，结果提示CRP基线水平影响抑郁症患者的心血管事件的发生。抑郁症患者所表现出的持久炎症状态与高水平的CRP、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)有关[13-14]。结果表明炎症反应兴许是本病的一个关键的发病机制;②血小板活化与5-羟色胺水平，有研究表明，在治疗组中发现，血浆血小板因子-4和β-血小板球蛋白水平明显高于对照组，且血小板活化程度的高低随着抑郁症基线的严重程度而变化[15-16]。③下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴对自主神经功能的影响，合并抑郁症的患者由于HPA轴系统过分激活[17],引起交感系统兴奋性增加，使血液循环中肾上腺素、皮质醇等含量增加，致使心率增快，心率变异性下降，血压波动性增加，严重影响心血管疾病的预后。④血脂代谢紊乱，有研究[18]表明脂质代谢异常不仅与冠心病有关，与抑郁症也密切相关。孙翠峰等[19]等研究表明伴抑郁症组的血清总胆固醇、LDL-C、三酰甘油、血浆脂蛋白(a)水平较不伴抑郁症组高。另外也有研究表明，本病的发病机制也不除外遗传所起的作用。-26- 1.3治疗现状本病的治疗不仅需要冠心病二级预防用药，而且需要抗抑郁治疗，原则上对抗抑郁药物的选择要尽量避免采用对心血管系统产生不良反应或影响其远期预后的药物。目前该病的治疗主要有药物疗法、心理疗法、运动疗法等。药物疗法主要有：①三环类抗抑郁药物：代表药物如阿米替林等。②单胺氧化酶抑制剂:代表药物如吗氯贝胺等。多项临床研究发现，①、②类药物可使抑郁症患者冠心病发病风险增高，可导致心律失常发作、QT间期延长等等，最新研究还证明可增加脑出血风险，故其临床应用已明显受限[20]。③5-HT拮抗剂和再吸收抑制剂(SARIs)，代表药物有曲唑酮等。④去甲肾上腺素和特异性5-HT再摄取抑制剂(NaSSAs):代表药物如米氮平。⑤5-HT和去甲肾上腺素再摄取抑制剂:代表药物如文拉法辛。⑥选择性5-HT再摄取抑制剂(SSＲIs):代表药物如舍曲林、西酞普兰、氟西汀、帕罗西汀等，多项研究表明本类具有较好的心血管系统安全性，不仅可以改善患者的抑郁症状，而且可以降低心血管事件发生率，故治疗本病时首推此类药物。目前，虽然西医对诊治冠心病合并抑郁症取得了一定的疗效，但鉴于西药副作用大、且依从性差，由于西药治疗常以对症治疗为主，适应症明确，常需注意心血管系统的不良反应，且起效慢、疗程长，令诸多患者望而却步。这些是目前西医所面临的难题。2中医学对冠心病合并抑郁症的认识概述2.1冠心病合并抑郁症的中医学联系中医学对冠心病合并抑郁症的病名并无确切描述，但根据其发病特征及临床表现，可将冠心病归于“胸痹”、“真心痛”等范畴，将抑郁症归于“郁证”“百合病”“梅核气”“脏燥”等范畴。2.1.1二者具有共同致病因素--情志因素《内经》有云:“心热病者，先不乐，数日乃热，热争则卒然心痛”，可见，祖国医学早有情志因素可导致心痛的记载。中医认为当机体受到高强度或持续长久的不良精神刺激，超过机体的精神调摄范畴，会致气机紊乱，从而促进疾病的发生。《素问·五藏生成论》云“心痹，得之外疾思虑而心虚,故邪从之”，可见情志不遂是胸痹发生的病理基础，七情太过或不及，引起脏腑功能紊乱，导致气血运行不畅，是情志不遂导致胸痹的重要因素之一。七情所伤，虽分五脏，然而对脏腑气机的影响，总归乎心，如忧思则伤脾，脾运失司，津液失布，则易生痰浊，痹遏胸阳，气机郁滞不畅，闭阻心脉，则发为胸痹；说明情志因素作为胸痹的诱因，在胸痹的发生、发展中起着关键作用。祖国医学早在《内经》就有对“情志致郁”的阐述，并且对五郁的治法亦做了叙-27- 述，“木郁达之，火郁发之，⋯⋯”。张介宾明确提出情志与郁的关系，将情志之郁，称之为因郁而病。徐汝元亦指出情志与郁证直接相关。朱震亨在《丹溪心法》中提出了六郁，并确立了越鞠丸等对应的调治药方；情志不遂，长久刺激影响机体，超越机体自身调整能力，导致情志失节，或因平素体质柔弱，加之情志不遂影响，木郁客抑脾土，脾运失司，无法化生气血，心神失养，而为郁病。2.1.2二者具有共同的病机内涵--气血不畅胸痹的病机为心脉痹阻，为本虚标实之证，实则为寒凝、气滞、血瘀、痰浊，遏阻胸阳，胸阳不运，郁阻心脉，致心血运行阻碍，则影响气机的调畅；本虚则为气虚、阴虚、阳虚，心脉失于濡养，鼓动乏力，则心血运行不畅，影响气机调畅。可知，胸痹的病机与气血不畅密切相关。现代诸多研究发现，血瘀证贯穿冠心病始末，瘀阻心脉，则气血不畅。郁证，乃滞而不通之意，清·李用粹在《证治汇补》中表明郁证与气机不畅的关系，言郁病虽多，却都是因为气不周流所致，郁证始于肝失疏泄，以气机不畅为先，气郁不遂则湿不化而生湿郁，痰湿郁结，又可化火，都是以气机不畅为基础，可见，二者均有滞而不通之处，在病机内涵方面是相通的。2.1.3二者具有共同的体质基础--阴盛阳虚情志活动的产生，依赖五脏六腑功能的正常，若情志失调，可影响五脏六腑气机活动而影响人的体质。若因先天禀赋不足，寒湿之邪外侵、过食寒凉之品、忧思过极、久病不愈等原因导致脏腑功能损伤，病人就会出现阴盛阳虚体质。日久，脏腑功能活动偏衰，水湿内生，则易出现情绪低落、心情抑郁等症状。清·章楠曾指出：“治病的关键，应当先查机体体质之阴阳强弱”。而胸痹的病因病机在《金匾要略》里总结为“阳微阴弦”，劳累过度而耗损人体阳气，阳气不足，无以温煦心胸，致心胸阳微，鼓动气血乏力，血随气滞，郁阻胸中，而为胸痹。抑郁之阴盛体质与胸痹之阳微病机正是二者伴随发生的重要因素。2.1.4冠心病合并抑郁的伴随发生可互为因果心藏神，主血脉，为君主之官，若心气虚，气血推动乏力，气滞则血瘀，血行不畅引起心脉遏阻，发为“胸痹”。“胸痹”病位虽然在心，但是心脏气机不畅会影响周身气机的运行，影响其他脏腑而出现周身气机不畅，而出现“郁证”；郁病是情志不遂所伤，气机郁结、肝失疏泄所致，日久影响血脉运行，出现血随气滞征象，易引发心脉阻滞，日久心血损耗，致胸中卒痛。正如《灵枢·口问篇》所说：“忧思则心系急，⋯⋯故太息以伸出之”。现代诸多学者的研究表明，冠心病日久可以并发抑郁。而祖国医学早有“因郁致病”之论，张景岳在《景岳全书》中云：“⋯⋯若情志之郁，则总由乎心，此因郁而病也。”也表明了二者的病理变化是相互联系的。二者有疾病产生的“共同土壤”[21]。-28- 2.2近现代名老中医对冠心病合并抑郁症的认识［22］近现代名老中医陈镜合倡导从郁论治冠心病，陈教授临证注重情志因素致郁，强调本病的发病以邪实为主，气郁为先，由于老年患者肝肾渐亏，津液代谢输布失常，痰浊、瘀血留滞脉中，气郁为患，触发宿有的痰浊、瘀血，互为因果，痹阻心脉而为病。临证之时，陈教授着重提出郁是冠心病发病的重要环节，强调理气开郁是病情转机的枢纽。在治疗上常运用越鞠丸配合失笑散加减治疗本［23］病。卢尚岭老中医也是从郁论治冠心病的代表医家，强调气滞是冠心病心绞痛标实的关键环节。卢教授认为本病患者以胸中气机不畅为主，临床多见胸闷、胸痛、胸胁胀痛，伴气短等症状，以情志不遂为诱因，甚或加重，治疗重在调气，以疏解为要，自拟疏解汤，药物以北柴胡、炒白芍、枳实、郁金、莪术、香附、陈皮等等为主，临床取得良好的效果。3朱翠玲教授对冠心病合并抑郁症病因病机的认识3.1病因认识情志失节可影响气机正常运转，正如《灵枢·本神》曰：“忧愁者，气闭塞而不行”，另《素问·示从容论》指出情志活动异常影响脏腑功能的正常运转，《灵枢·本神》指出：“肝气虚则恐，实则怒”。历代医家对情志致病备为推崇。朱教授临证亦重视情志因素致病，认为情志不畅所致胸痹多因七情太过伤肝，肝失疏泄，肝气郁结，日久化火，炼津成痰，或长期忧思伤脾，脾运失健，升清降浊功能失常，津液不布，聚而为痰，导致气血痰瘀互阻所致，另又指出，心血管病患者易罹患抑郁疾病，其根本在于心藏神的功能受损后出现一系列病理变化，胸痹后患者精神紧张，加之社会心理因素，长期刺激人体，导致肝气郁滞，脾失运化，损伤心神，心失濡养，导致郁病。许多研究者认为冠心病并发抑郁的主要病机为因病致郁[24]，朱教授亦指出，冠心病介入术后并发抑郁，由于介入手术，金刃损伤心络，致瘀血阻络，络脉郁滞，气滞不通而导致郁病；或由于冠心病介入术后患者心理无法面对，思虑忧愁，以致脾气郁结，或肝气郁结，导致郁病的发生。3.2病机认识朱教授对于本病的辨治擅长运用六经辨证，结合既往研究，六经各经证候中少阳证出现的频率最高（71.5%），朱教授认为少阳枢机不利在本病的发生发展中起着举足轻重的作用。少阳主枢，是调畅情志的场所，是病邪由表入里的一道门户，也是病情由重转轻的要道，若少阳枢机不利，则气血津液、脏腑气机的升降出入不利[25]，而易表现为“郁”。同时朱教授指出少阳之气与胆休戚相关，胆附于肝，内寄相火，少阳为小阳、幼阳，阳气如日初出，胆气升发，则有助于温煦周身各脏腑，维持其他脏腑功能活动的正常运行。胆主决断，在受到不良情绪-29- 因素影响后，胆气虚的人更易出现胆怯易惊、失眠、情绪不宁等抑郁症的表现。三焦运行水液，是元气之别使，主通行三气，联络全身上下五脏六腑，是人体气机升降的通道，相火的升发需赖于三焦通道的传输，胆振启阳气，亦可促进三焦之气化。临证之时，朱教授认为在临床表现复杂多样、证候寒热虚实的情况下，往往是多个脏腑同时出现气机紊乱，病变部位常涉及多个脏腑，而少阳为调理脏腑气机的关键，协调各脏腑功能的先导就是要恢复少阳枢机的正常运行。张仲景在《伤寒杂病论》中论述有属于郁证的百合病、脏燥等病证，如《金匮要略·妇人杂病脉证并治》曰“妇人脏躁，悲伤欲哭，数欠伸⋯⋯甘麦大枣汤主之”。《金匮要略·百合狐惑阴阳毒病脉证治》云：“百合病者⋯⋯意欲食不能食，常默默，欲卧不能卧，欲行不能行⋯⋯”；其中论述较多的是以柴胡为名的柴胡类方，如《伤寒论·辨太阳病脉证并治》：“伤寒五六日中风，往来寒热，胸胁苦满，默默不欲饮食，心烦喜呕⋯⋯小柴胡汤主之。”小柴胡汤可疏利肝胆、开郁调气；另有对火郁的描述，“发汗吐下后，虚烦不得眠⋯⋯栀子豉汤主之”。栀子豉汤可清宣胸隔郁热，为治疗郁证的良方。祖国医学拥有一套完整的辨证论治体系，且中医药治疗靶点多，安全性高，价格低廉，疗效确切，治疗本病有其独特的优势和特色。导师朱翠玲教授博览群书，精研中医经典《伤寒杂病论》颇有心得，且兼具中医各家之长，坚守临床30余年，经验丰富，临证往往此类患者常规辨证用药效果欠佳，导师在临证时擅长运用经方经药治疗合并抑郁的心血管病患者，疗效颇佳，受到众多患者的肯定。4研究结果分析4.1一般情况分析本课题178例医案，将病人年龄分为3个年龄段，其中年龄范围在26-89岁，虽然发病年龄较为分散，但本病的多发年龄集中在41至65岁即中年人组，占56.18%，考虑中年人是家庭与社会关系的主力军，承受生活、工作及各方面压力较大，易于受情志因素影响，提示此年龄段的中年人为冠心病合并抑郁症的高危人群；其次是>65岁老年人组，占37.64%，考虑随着年龄增长，机体阳气渐衰，阴阳失衡，脏腑功能衰退，病邪易于趁虚而入，加之老年人本就为冠心病高发人群，易并发抑郁症状，另外也表明本病具有易于反复发作或迁延日久的特点；青年组人数最少，占6.18%，提示本病的发病年龄逐渐呈现出年轻化的特点。4.2用药特点分析4.2.1证候、症状分析本病证候类型以肝气郁结证、痰火扰心证最为常见，约占总病例的86.52%。朱教授指出辨证论治的过程讲究“理”，而此处本病多见肝气郁结证和痰火扰心证蕴含的“理”在于：本病多因情志刺激、情志抑郁或其他病邪侵扰而发病，加-30- 之当今社会压力过大，长期精神紧张、睡眠不足或劳累过度及平素饮食习惯不规律等，导致肝失疏泄、气机郁滞。肝气郁滞，阻碍脾胃气机升降，或木火旺盛客抑脾土，致使脾运化失职，津液代谢失调，湿浊内生；加之患者饮食肥腻或辛辣刺激蕴积湿热，日久痰火内扰易出现痰火扰心之候。据症状统计分析可知：常见的症状为：胸闷、失眠、情绪不宁、善太息、心烦、头晕、胸痛、口苦。舌苔脉象以舌质暗或暗红、苔白腻或黄腻、脉弦滑或弦最为常见。症状规律研究提炼出核心症状为胸闷、失眠、情绪不宁、善太息、心烦、胸痛、口苦、急躁易怒。朱教授对于该病的辨证立足抓主要矛盾，或舍脉从证，或舍证从脉，临证之时，将主症做为辨证本病的依据，而本课题研究也证实了这一点。PCI术前后抑郁和（或）焦虑专家共识提及其症状主要以忧郁不畅、情绪不宁、胸闷、胁胀、善太息、不思饮食、失眠等等为主症[26]，双心疾病专家共识提及其症状是以胸闷不舒，情绪低落或情绪不宁，急躁易怒，夜寐不安等为临床表现[27]。本研究结果显示胸闷症状占65.73%；失眠症状占55.62%；情绪不宁症状占52.81%；数据表明，胸闷、失眠、情绪不宁症状并不都出现在每一位冠心病合并抑郁患者身上。客观反映了朱教授诊断本病抓主症之范畴。4.2.2用药规律分析4.2.2.1用药频次及组方规律分析中药使用频率最高的前15味药是甘草、山楂、茯苓、柴胡、半夏、丹参、枳壳、黄芩、白芍、姜黄、葛根、栀子、党参、酸枣仁、郁金，关键药物分析前10味药物分别是柴胡、半夏、山楂、丹参、枳壳、茯苓、黄芩、白芍、酸枣仁、栀子、甘草，与频次分析基本一致。药物主要是以疏肝健脾、行气解郁、柔肝活血、清心热安心神为主。基于关联规则分析发现出现排名较前的药物组合有：茯苓、山楂；半夏、柴胡；柴胡、山楂；半夏、山楂；丹参、山楂。即在置信度为0.95时，药物组合特点是半夏、柴胡一定同时出现；在多数情况下会合用山楂。初步分析发现药物之间关联度最高的是：黄芩、白芍、柴胡；淡豆豉、柴胡、栀子；两组关联度较高的药物置信度均为1，即表明黄芩、白芍出现时，柴胡出现的概率为100%，在运用柴胡、淡豆豉时，一定会用栀子。这些药物组合特点在与朱教授进行交流过后，得到朱教授认可。进行递进分析挖掘药物组合规律所隐藏的信息：当支持度个数为90，置信度为0.95时，药物关联最为密切的辨治本病核心用药：柴胡、黄芩、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、甘草；组合见和解少阳之小柴胡汤，健脾益气之茯苓、甘草，活血化瘀之丹参、山楂；理气宽中之枳壳；结合朱教授辨治本病选方用药经验，以上药物正符合其调畅少阳枢机、健脾疏肝、活血化瘀等用药特点；与朱翠玲教授的临床用药经验正相符合。-31- 4.2.2.2四气、五味、归经分析140味中药，经四气统计，所用中药以寒性、温性药居多，经五味统计，所用中药甘味、苦味药居多，因本病患者一般病程较长，病情寒热复杂，朱教授认为选药应当以寒温并用兼当补益，故选用药物的性味以寒、温、甘、苦为主。体现了朱教授寒温并用、苦寒泄热、甘温益中的用药特点；如柴胡，性微寒，味辛、苦，疏肝解郁，以调达肝气之郁，研究[28]发现柴胡能够治疗难治性抑郁障碍。本研究药物归经分析发现，归脾、肝经药物最多，体现了朱教授临证善用肝脾经药，重视肝脾同治的用药特点。4.2.3潜在药对分析基于聚类算法分析结果，关联系数较高的潜在药对前6位如下：①薤白-水蛭：薤白性温，味辛、苦，能通阳散结行气，配伍水蛭，性平，味咸苦，有破血逐瘀之效，二者配伍起到通阳散结、活血逐瘀之功效。②薤白-人参：人参，性温平，味甘、微苦，具有补气、安神、生津之效，薤白能通阳散结行气，二者一通一补，祛邪而不伤正。③黄芩-厚朴：黄芩性寒味苦，清泄热邪，厚朴性温，味辛苦，行气燥湿除满，二者配伍治疗湿热郁结，起到清泄湿热的作用。④薤白-延胡索：延胡索性温，味辛苦，具有活血化瘀、理气止痛的攻效，薤白能通阳散结行气，二者配伍取其行气散结化瘀之效。⑤黄芩-水蛭：黄芩性寒味苦，清泄热邪，能入血分活血化瘀，水蛭，性味咸苦，平，有破血逐瘀之效，二者配伍清泄血分郁热。⑥柴胡-淡豆豉：柴胡，性微寒，味辛、苦，疏肝解郁，淡豆豉其性味苦寒，具有宣郁除烦之效，二者配伍起到疏肝宣郁除烦的作用。4.3新方组合分析基于软件分析得到8首新方组合特点：①五味子_郁金_麦冬_薄荷，本方近似生脉饮组合，五味子益气生津，固涩心气，麦冬清心养阴，郁金行气解郁，薄荷清利头目，朱教授认为此组合多为辨治本病气阴两虚较为明显时的配伍用药。②枳壳_蝉蜕_天麻_僵蚕，类似升降散组合，枳壳理气宽中，蝉蜕宣肺开窍以清郁热，天麻平肝潜阳，僵蚕清热解郁，本组合常用于本病的配伍用药。③半夏_生地黄_百合_知母，本方近似百合地黄汤、百合知母汤组合，半夏降逆和中，百合、知母养阴补虚清热，生地黄益阴生津，朱教授认为此组合多为辨治本病心肺阴虚症状较为明显时的配伍用药。④赤芍_百合_葛根_大枣_葶苈子，类似葶苈大枣泻肺汤组合，赤芍活血散瘀，百合润肺养心安神，葛根生津，大枣、葶苈子泻肺平喘，此组合多为辨治本病的-32- 配伍用药，其主治之证较少见。⑤茯苓_薤白_姜黄_茯神，茯苓健脾渗湿，薤白通阳散结，姜黄活血行气，茯神宁心安神，朱教授认为此组新方多为辨治本病时的配伍用药。⑥太子参_党参_人参_五味子_麦冬_厚朴，类似生脉饮组合，主要是益气养阴、行气散结组合，本组合适合气阴两虚症状较为明显者可配伍应用。⑦黄芩_薤白_瓜蒌_柴胡_栀子_淡豆豉，类似小柴胡汤、栀子豉汤、瓜蒌薤白半夏汤组合，瓜蒌、薤白通阳散结，柴胡疏肝解郁，黄芩清泄热邪，栀子、淡豆豉除宣郁热，朱教授认为本组合临床较常用，可灵活运用。⑧栀子_桂枝_酸枣仁_瓜蒌_淡豆豉_薤白，类似栀子豉汤、瓜蒌薤白桂枝汤组合，栀子、淡豆豉宣郁除烦，瓜蒌、薤白、桂枝通阳散结，酸枣仁养肝安神；本组合较为常用，临床可灵活配伍应用。经分析讨论，此8首新方不足以代表朱翠玲教授临床辨治冠心病稳定型心绞痛合并抑郁的常用方药，或因现有的病案数据量不够大，除新方⑦、⑧尚有一定的临床功效理论，且可灵活应用于临床，余方的药物组合模式尚不足以完全覆盖冠心病合并抑郁的病机。5临床用药经验总结据多年的临床经验分析，朱教授认为中医辨治疾病的过程应遵循辨病辨证，病证结合的原则，在汲取前人经典理论的基础上，对本病的辨治有独到的见解和体会，本研究以中医传承辅助系统为平台，分析研究结果，并与朱教授进行交流，可总结如下。5.1发病体质特点本研究中冠心病合并抑郁患者年龄分布以41-65岁年龄段居多，此时期机体体质复杂，《老老恒言》曰：“老年肝血渐衰，未免性生急躁，⋯⋯”。提示随着年龄的增长，各脏腑机能活动减退，加之情志活动的变化，机体易出现气机紊乱、阴阳失衡等情况，老年人性情易发生变化。《素问·上古天真论》云：“女子⋯⋯七七任脉虚，太冲脉衰少，⋯⋯”。“丈夫⋯⋯六八阳气衰竭于上，⋯⋯。七八肝气衰，筋不能动，天癸竭，⋯⋯”处于“七七之年”的女性以及“六八之年、七八之年”的男性由于肝肾渐亏，气血渐虚，机体阴阳失去平衡，加之此期七情太过，可使血行失畅，脉络不利，是引发胸痹的常见原因，患者易出现情绪不宁、心情郁闷、急躁易怒、失眠等合并抑郁症的表现。由此可见，此年龄段的典型体质特点是肝气渐衰，肝肾渐亏。5.2治则治法5.2.1和解少阳，调畅枢机对于本病的治疗原则，朱教授强调从病机入手，既要调畅气血又要疏肝解郁，-33- 而调畅气血、疏肝解郁的关键是调畅少阳枢机。临床所见本病，症状冗繁，证候寒热虚实错综复杂，多个脏腑同时出现功能失调，历代医家对少阳主枢极其重视，认为少阳枢转邪气，布达气机，朱教授亦指出少阳为气血津液和脏腑气机的枢纽，其经脉布胸胁，若经脉受邪，则可出现胸胁苦满的表现；若少阳之郁化热，循经上炎，则患者表现为口苦咽干；郁热上扰心神则表现为不寐、心烦、急躁易怒等。故临证提出以调畅枢机、和解少阳为主，精当辨证，法取仲景，以柴胡剂为主方，守法但不拘于方，辨证施药疗效显著，少阳枢机得以正常运转，从而维持脏腑机能的正常功能。5.2.2以健脾疏肝为大法，重视脾胃，兼顾它脏在本病的治疗原则上，朱教授不仅擅长运用六经辨证，同时也重视脏腑辨证。现代诸多研究认为本病为本虚标实之证，病位在心、肝、脾、肾。对本研究结果进行分析，结合与朱教授进行学术交流，得知本病多见肝气郁结证，患者多有情志刺激病史，由于情志刺激，致肝气郁遏，日久克犯脾土，脾运失司，致纳差、纳呆、便溏等症状；甚或脾胃气机升降失常，常伴发呃逆、泛酸烧心、脘腹部胀满等症状，《临证指南医案》亦提出：“情怀失畅，肝脾气血多郁”。朱教授依据多年临床经验，以调肝作为解郁之本，以健脾为解郁之要，临证指出：见肝之病，知肝传脾，当先实脾。本研究中朱教授所用中药归脾经1379味，排名第一，可见健脾为治郁之关键，药性上以甘寒、甘温为多，甘能和中、缓急，多质润而善于滋燥，肝为木气，依靠脾土以滋养，组方之时以疏肝为主兼以运脾，加用茯苓健脾渗湿，茯苓在用药频次上高居第三位，常用剂量20g（具体见表15），证实朱教授在本病的治疗上重视脾胃，顾护后天之本的学术思想；同时强调气为血之帅，血随气行，若气机遏滞于内，无法推动血液运行，则易内生瘀血。《血证论》亦谓：“气结则血凝”。诸多研究表明，血瘀证横穿冠心病始末，故于临证之中多加用丹参、三七、水蛭、红景天、桃仁、红花等活血化瘀之品；肝气调畅，脾气康健，血行畅通，自然心旷神怡，魂安志恬、心之功能亦和谐通畅。朱教授在本病的治疗中着重强调健脾疏肝的重要性，同时注重兼顾它脏。《素问·刺禁论》言“肝生于左，肺藏于右”，在气机升降上，肝、肺主要表现为：肝升，肺降。肺主气机的升与降，调节周身之气的运行，相对于肝气的升，肺气主要体现为降。肺从大自然吸入的清气，与脾胃运化所化生的水谷精微之气相和，调节宗气的生成。朱教授强调宗气不足是胸痹的重要发病环节，故临证常重用黄芪补脾肺之气，剂量范围15g-40g，常用剂量20g（具体见表15），常配伍党参培补脾气，佐以枳壳理气，使补而不滞。《素问》言：“诸气贲郁，皆属于肺”。肺调节周身气机的运行，愁忧会阻碍肺气布达气机，使气机闭塞。吴颢昕教授认为抑郁症与肺紧密相关，肺的生理活动异常是组成抑郁症重要证候因素之一[29]。-34- 在治疗本病的过程中，使用的药物辛味之品较多，968味，居第三味，而辛味先入于肺，同时使用加入肺经的药物（1061味，居于第四），以开宣肺气。另《灵枢经脉》曰“肝足厥阴之脉⋯⋯其支者，复从肝，别贯膈，上注肺”，足厥阴肝经与手太阴肺经首尾接续，完成十二经脉的流注，二者相互配合，升降周身气机。若情志不遂、肝气遏滞，致经脉气血郁滞不畅，通过调达肺气以调畅经脉气血，疏通郁滞，也可间接调达肝气。肾为人体阴阳之根本，五行之中，肾为水脏，肝为木脏，二者为母子之脏，李士材在《医宗必读》中提出有名的“乙癸同源，肾肝同治”的理论观点。《内经》中也指出肝肾两者之间密切相关。《灵枢·天年》载道：“五十岁，肝气始衰，⋯⋯目始不明”；诸多医家强调冠心病合并抑郁症为本虚标实之证，病位主要在心、肝、脾、肾。虚则为肝肾阴虚，因肝肾阴虚或肝阳上亢，肝火内旺致肝的疏泄功能失调，而致情志失常而发为郁证，结合本研究年龄分布特点，可知本病发病高危人群的体质特点以肝气渐衰，肝肾渐亏为典型特征，因此在疏肝的同时，注重补肾，肾水充足，则滋水涵木，从根本上调达肝气，体现了朱教授顾护先天之本的学术思想。5.2.3注重调气养心神，配合心理疏导在当今社会，心血管疾病合并抑郁症状尤为多见，朱教授认为本病是精神与躯体的双重疾病，在临证之中注重调养心气，使心之阴阳恢复平衡，另一方面常配合心理疏导，有效减少病人的不良情绪，逐渐病愈。朱教授指出调气养心神重在调和气血、平衡阴阳，若心之气血充足，则血脉通畅，心血濡养，若心之阴阳平衡，则心阴得长，心阳得生，心神得安。本研究入选的178例患者临床症状研究表明，失眠症状出现的频次仅次于胸闷，此外患者情绪不宁、急躁易怒、心烦、喜悲易哭等症状也与心神密切相关。心血管病患者容易罹患抑郁，其根本在于心藏神的功能受损后出现的一系列病理变化，而心藏神的功能受损亦影响心主血脉功能，二者在病理上呈互损之势。可见，在治疗本病上朱教授不仅注重疏运解郁，而且注重心神的调摄，组方之时，常配伍酸枣仁、首乌藤养肝安神，加用龙骨、牡蛎镇惊安神定魄，加茯神宁心神，安魂魄；同时朱教授强调调畅气机不仅在于用药，同时采用语言劝慰与开导，帮助患者排解不良情绪。5.3遣方用药经验--善用经方，方方合用，兼用时方《伤寒杂病论》所载的方剂，配伍严谨、主治明确，作为中医的精髓，其有很强的针对性和实用性，因其为经典著作，其所载方剂历来被人们称之为经方，经方中的中药称之为经药。朱教授坚守临床30余年，注重疗效，精研经典，善用经方，活用经药，指出经方可以治今病、治大病，临证每以经方愈大病起沉珂，-35- 在跟随朱教授坐门诊时，朱教授从来不一味一味药口授处方，而是以经方为主，作必要加减，并且在临床实践中得到了完全的证实。在治疗思路上博采众长，从不厚古薄今，强调中西医结合，这与朱教授谦虚治学的学习态度是分不开的；对于疾病的分型论治，临证之时朱教授认为，分型可以表明疾病发展过程中所处某一阶段的共性，但如果病因病机复杂，或二、三型混合出现，或者不能充分考虑患者体质差异等因素，则简单的分型就难以说明疾病的本质，无法全面考虑病情、抓主要矛盾，从而不能给予正确的治疗。临证之时，发现冠心病合并抑郁症患者病情较为复杂、症状冗繁，病变部位常涉及多个脏腑，甚至合并有其他多种疾病，往往病程较长，影响因素多。当症状出现虚实真假、寒热错杂时，朱翠玲教授从反映疾病本质的病因病机入手，执繁化简，抓清主次矛盾，而在这种情况下，导师擅长以经方为着力点，方方组合，并融会新知，临证疗效斐然。本研究发现朱教授治疗该病的核心处方是以仲景之小柴胡汤加减，其原方是由柴胡半斤，黄芩三两、人参三两、甘草（炙）三两、生姜（切）三两，大枣十二枚（擘），半夏半升（洗）组成，组方严谨，寓意深远，后世医家称其为“和剂之祖”，尽管其临床主治症状冗繁，但始终以和解少阳为核心。小柴胡汤是导师临床常用的经方之一，在临证中，导师以小柴胡汤为基础方，与其他经方有效配伍或加减，如与瓜蒌薤白半夏汤、桂枝甘草汤合用豁痰化浊，振奋胸阳；与枳实薤白桂枝汤合用通阳散结，祛痰下气；与当归芍药散合用养血调肝，健脾利湿；与茯苓杏仁甘草汤、橘枳姜汤等合用以行气化湿；心胸烦热大便溏可合用栀子干姜汤；心烦脘腹胀满可合用栀子厚朴汤；虚烦不得眠可合用酸枣仁汤；血瘀重者可合用桂枝茯苓丸；脾虚气滞腹胀时可合用厚朴生姜半夏甘草人参汤等等。通过与其他经方有效配伍或加减，衍生出一系列有效的组合，如本研究挖掘的潜在新方组合⑦黄芩_薤白_瓜蒌_柴胡_栀子_淡豆豉和⑧栀子_桂枝_酸枣仁_瓜蒌_淡豆豉_薤白，是与经方瓜蒌薤白半夏汤、栀子豉汤合用的明显体现。导师治病时强调，经方有经方的优势，时方亦有时方的特点，医者治病，不可固执一隅之见，病情如有需要，则可加用时方，如杨栗山的升降散，张锡纯的升陷汤，朱师强调经方精炼而时方轻巧，在临床辨证准确的前提下，只要有益于临床，均可为我所用。-36- 结论1.朱翠玲教授辨治的冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症患者以肝气郁结证及痰火扰心证居多；对症状进行规律研究，发现朱教授辨治该病常见核心症状以胸闷、失眠、情绪不宁、善太息、心烦、胸痛、口苦、急躁易怒为主。2.对178首处方进行研究，得到常见药物组合：茯苓、山楂；半夏、柴胡；柴胡、山楂；药物之间关联度最高的是：黄芩、白芍、柴胡；淡豆豉、柴胡、栀子。核心组方：柴胡、黄芩、半夏、茯苓、山楂、枳壳、丹参、甘草，在理论上可做为治疗本病的基础方。发现潜在常见药对前6位是：薤白-水蛭，薤白-人参，黄芩-厚朴，薤白-延胡索，黄芩-水蛭，柴胡-淡豆豉。挖掘新方组合：黄芩_薤白_瓜蒌_柴胡_栀子_淡豆豉；栀子_桂枝_酸枣仁_瓜蒌_淡豆豉_薤白，符合朱教授临床经验，是以小柴胡汤、瓜蒌薤白半夏汤、栀子豉汤组合为主，余新方临床价值有待进一步探究。-37- 不足与展望1.证型、症状规范化问题由于目前尚无广泛认可的统一标准，在本课题对数据进行规范时尽量遵照标准，尤其对于一些标准未涉及的症状进行规范时，难免受主观因素影响。2.样本数量小，数据挖掘不够深入，由于本人学识水平及资源、时间有限，未能全面展示朱翠玲教授冠心病稳定型心绞痛合并抑郁症证治全貌，希望将来的研究能更好的解决这些问题。3.本研究无临床疗效评价方案，望以后的研究中能完善客观疗效评价。-38- 致谢时光转瞬即逝，三年充实而有意义的研究生学习生涯即将结束，这三年我受益匪浅，这也将成为我人生中最宝贵的财富。首先，我要特别感谢我尊敬的导师朱翠玲教授，导师不仅在学业上指点迷津，而且在生活上关怀备至；导师高尚的医德、深厚的学术素养、实事求是的严谨作风，迎难而上的治学精神，兢兢业业的工作态度，都深深的鼓舞着我。请允许我在此发自内心的对您说一声谢谢！感谢培养了我三年的母校，河南中医药大学给我提供了良好的学习环境以及实习条件。感谢河南中医药大学第一附院心内科四病区孙彦琴副主任医师、闫奎坡博士在研究生三年期间给予我学业、科研上的指导和生活上的关心和照顾，是他们的信任让我在临床中得到了锻炼，收获颇多，也是他们在心内四区给了我们亲人般的温暖。同时还要。感谢我的同门李梦雅、汪东东，感谢仍在学校发奋图强的杜明远师弟、宋志毅师弟、朱婷婷师妹、毛慧芳师妹、杨雯雯师妹，感谢他们在生活和学习上予我的支持和无私帮助，因为你们的陪伴，让我的研究生生活充满了温暖和欢乐。本研究受加味小柴胡汤干预冠心病合并抑郁症的临床研究（2016ZY2051）课题支撑，感谢课题组成员的无私帮助和指导！最后真诚的感谢所有在百忙之中抽出时间对本文进行评审并提出宝贵意见的专家和教授，感谢各位专家的细心审阅和指导，祝您身体健康，工作顺利！-39- 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附录附录1病例报告表一、患者一般资料姓名拼音：性别：口男口女年龄:民族：首诊日期：年月日家庭住址：联系电话：职业：病程：血压：/mmHg心率：次/分主诉诱因：口无口劳累口饱食口外邪口饮酒口运动口情志因素口其它：性质口刺痛口灼痛口绞痛口闷痛口隐痛口走窜痛口其它口程度口轻口中口重胸频次口日口周口月口年次数痛持续时间口15分钟以内口15-30分钟口30分钟以上口胸闷口心悸口气短口喘息口平卧困难口头晕口头痛口头昏沉口头重脚轻现病口心烦口胁胀口善太息口痞满口胃痛口返酸烧心口史头身腹胀口嗳气口倦怠口腰膝酸软口下肢浮肿口肢体麻木口肌肉酸痛口情绪不宁口心神不宁口喜怒无常口心意不定口优柔神志寡断口情绪低落口多思善疑睡眠口胆怯口紧张口恐惧口易惊口喜悲易哭口注意力不集中口反应迟钝口急躁易怒口言语错乱口妾见妄闻口失眠口易醒口嗜睡口多梦口健忘耳目口耳鸣口耳闷口眼干涩口目眩口目赤寒热口后背凉口畏寒口躁热口五心烦热口面部烘热汗口自汗口盗汗乏力口有口无饮食口纳差口纳呆口口干口口苦口口臭二便口尿频口便干口便溏口便粘腻不爽-42- 其他舌苔舌质：舌苔：脉象脉象：舌下脉络：高血压口是口否口不详高脂血症口是口否口不详糖尿病口是口否口不详缺血性脑卒中口是口否口不详心力衰竭口是口否口不详既往PCI史口是口否口不详，若是，最近日期：置入支架枚病史CABG史口是口否口不详，若是，最近日期：消化道溃疡史口是口否口不详COPD口是口否口不详其他个人饮食:口清淡口肥腻运动：口少口多史抽烟：口是口否口不详喝酒：口是口否口不详家族史过敏口无口有,若有,则具体的过敏物质:史二、辅助检查心电图口正常口异常，请注明：心率：次/分心律：口齐口不齐ST段情况：口正常口压低口抬高其他：口无口病理Q波口T波改变口未做心脏超声□正常□异常，请注明：口未做颈动脉超声口正常□粥样硬化斑块形成口未做冠脉狭窄程度口<50%口>50%口未做或不详血常规血脂血糖TC：TG：HDL：LDL：空腹血糖：肝功能ALT：AST：肾功能Scr：BUN：UA：-43- 三、初步诊断冠心病诊断依据：西医诊断口冠状动脉造影口冠脉CTA口心电图有病理性Q波口既往心肌梗死病史口心电图负荷试验及放射性核素检查口其他中医诊断(病名、证型)治法汉密尔顿抑郁量表（HAMD）（24项版）评分：1□总分﹤8分：正常2□总分8-20：可能有抑郁症3□总分20-35：肯定有抑郁症4□总分﹥35分：严重抑郁症四、治疗方面首诊方药：中药剂量（g）中药剂量（g）中药剂量（g）中药剂量（g）观察医师签字:-44- 附录2综述中医对冠心病合并抑郁症的现代研究摘要：祖国医学拥有一套完整的辨证论治体系，且中医药治疗作用靶点多，安全性高，价格低廉，疗效确切，体现了中医治疗该病的优势。因此，积极对中医药治疗冠心病合并抑郁症进行探索，已经成医界备受关注的热点问题。关键词：冠心病；抑郁症；现代研究目前，虽然西医对诊治冠心病合并抑郁症取得了一定的疗效，但鉴于西药副作用大、依从性差，适应症明确，且起效慢、疗程长，令诸多患者望而却步。已无法满足现有临床大夫及患者需求，这些是目前西医所面临的难题。祖国医学在治疗本病方面具有独特的优势，近年来进行了诸多研究，本文将现代中医对冠心病合并抑郁症的探索现状论述如下。1.冠心病合并抑郁证的病因病机研究情志失节可影响气机正常运转，正如《灵枢·本神》曰：“忧愁者，气闭塞而不行”，另《素问·示从容论》指出情志活动异常影响脏腑功能的正常运转，《灵枢·本神》指出：“肝气虚则恐，实则怒”。历代医家对情志致病备为推崇，如仲景的“六经经气不利之郁”，朱震亨倡导六郁论，张子和主张邪气致郁，纵观历代医家所述，认为情志不畅所致胸痹多因七情太过伤肝，肝失疏泄，肝气郁结，日久化火，炼津成痰，或长期忧思伤脾，脾运失健，升清降浊功能失常，津液不布，聚而为痰，导致气血痰瘀互阻，胸痹后患者精神紧张，加之社会心理因素，长期刺激人体，导致肝气郁滞，脾失运化，损伤心神，心失濡养，导致郁病。现代许多研究者认为冠心病并发抑郁的主要病机为因病致郁；另冠心病患者介入术后并发抑郁，由于介入手术，金刃损伤心络，致瘀血阻络，络脉郁滞，气滞不通而导致郁病；或由于冠心病介入术后患者心理无法面对，思虑忧愁，以致脾气郁结，或肝气郁结，导致郁病的发生。2中医证型的现代探索2.1证素分布规律崔俊峰[1]对136例冠心病合并抑郁患者各中医证素分布规律进行探讨，研究结果示：血瘀＞肝郁＞肾虚＞气虚＞痰浊＞阴虚＞气滞＞脾虚＞阳虚＞火（热）＞寒凝。张兰凤[2]对100例本病患者进行证素规律研究，结果出现频率较高的是血瘀、气虚、肾虚、肝郁、阴虚。2.2证型分布规律孙聪[3]对260例病患进行分析，结果发现冠心病合并焦虑、抑郁症状者以气滞血瘀证、气虚血瘀证为多。吴晓真[4]对161例冠心病合并抑郁的患者进行研究发-45- 现伴轻度抑郁人群以气滞血瘀型、肝郁气滞型所占比重最高；伴中度抑郁状态组，以气滞血瘀型、阴虚肝郁型所占比重较髙。陈韬[5]采用问卷调查的方法对冠心病合并抑郁患者进行中医证型分布研究，结果发现气虚血瘀证最多，占45.83%，气滞血瘀证次之，占33.33%，依次是心血瘀阻证占8.33%，痰浊内阻、气阴两虚、寒凝心脉证各占4.17%。有研究证实[4]患者所处年龄段不同，该病患者的中医证候分布有明显差异，69岁以下人群以肝郁气滞型、气滞血瘀型、气滞痰郁型为主：70-79岁人群以气滞血瘀、心脾两虚型所占比重较高。方刚强[6]选取60例冠心病合并抑郁症的患者的临床资料进行回顾性分析，发现不同年龄段患者该病会显示不同的症候特点，49-60岁患者，该病主要症候特点为阴虚、气滞和肝郁。60岁以上人群由于体质差异，肾虚和气虚特点较为突出。3中医药治疗冠心病合并抑郁的现代临床研究3.1中药汤剂的辨证治疗3.1.1疏肝理气，宁心安神程坤等[7]应用畅郁汤观察冠心病合并抑郁患者的临床疗效、HAMD评分及LVEF的改变。畅郁汤药物组成：柴胡、川芎、远志、石菖蒲、郁金、梅花、佛手、延胡索、砂仁、炙甘草等。结果表明，HAMD分值下降，抑郁症状缓解，LVEF值的恢复优于对照组（P＜0.05）。表明中药畅郁汤剂治疗本病不但能减轻病人的抑郁情绪，而且有助于心功能的恢复。倪代梅等[8]应用舒心解郁汤医治90例伴抑郁症的冠心病患者，运用HAMD量表评分进行疗效评定。其药物组成：柴胡、白芍、川芎、醋郁金、炒枣仁等等。结果，自拟方药组总有效率91.11%，显著高于对照组，提示舒心解郁汤医治该病具有显著疗效。3.1.2滋补肝肾，活血化痰方刚强等[6]运用自拟方观察冠心病合并抑郁症患者心绞痛治疗效果及治疗前后HAMD和HAMA评分的变化。结果治疗组心绞痛有效率为93.3％，显著超出对照组70.0％；HAMD和HAMA评分降低程度明显优于对照组，自拟加味生丹蒌薤四逆方临床疗效肯定，能够缓解该病症状并降低患者的焦虑、抑郁程度。其药物组成：丹参，党参，菟丝子，柴胡，瓜蒌，檀香，枳壳，枸杞，赤芍，甘草、五味子，砂仁等等。提示中药的干预治疗可有效缓解患者抑郁和焦虑状态，且中药具有多靶点、全方位综合调理的功能，体现了中医药治疗的特色。3.1.3疏肝解郁，行气止痛顾勇清等[9]应用自拟方治疗冠心病合并抑郁症的患者60例，随机分为治疗组和对照组，治疗4周，观察临床疗效。自拟方药物组成：北柴胡、枳壳、醋郁金、延胡索、生芍药、生甘草等等。研究结果提示自拟方药不但对本病疗效明确，而且可使血液中TG、HCY、CRP下降。2.5.1.4养心安神高雅[10]应用自拟汤治疗80例冠心病合并抑郁症患者，采用HAMD量表及SAQ量表测评。药物包括枣仁、柏子仁、郁金、柴胡等等。结果-46- 表明自拟汤医治该病的治疗效果胜于单纯服用西药的效果。3.2中成药的辨证治疗3.2.1疏肝解郁，养血健脾李新军等[11]应用护心胶囊联合丹栀逍遥胶囊治疗67例冠心病合并抑郁症的女性患者，结果表明二者联合能显著降低血液中hs-CRP水平，减少心绞痛发生率。姚淮芳等[12]研究结果示欣舒颗粒可增强冠心病疗效，并能明显改善合并抑郁患者的HRV，遏制炎症反应。谢芳[13]医治的84例冠心病合并轻中度抑郁病人，研究结果表明舒肝解郁胶囊治疗本病能显著降低心绞痛发病率，且心电图ST段较前有改善，同时能明显使患者得抑郁状态好转。3.2.2活血通络，宁心安神肖雪[14]治疗100例老年冠心病合并抑郁症患者，结果显示参松养心胶囊联合普罗帕酮治疗该病，可以显著改善患者的心绞痛症状并缓解其抑郁状态，促进机体氧化/抗氧化应激的平衡，改善患者的生活质量。3.3针灸及其他刘丽莉[15]采用随机对照方法观察针刺治疗冠心病合并抑郁症治疗效果，研究显示，针刺组心电图总有效率90%，明显胜于对照组（70%），治疗抑郁症状的针刺组有效率83.33%显著优于对照组，表明针刺传统中医穴位如百会、膻中等治疗本病疗效可靠。彭琳英等[16]研究发现心理干预联合耳穴按摩能明显改善患者的症状，疗效确切，能够显著改善患者的生活质量。4展望虽然中医药以其独特的优势对治疗冠心病合并抑郁症得到了初步的疗效，但是由于目前本病临床诊断率及治疗率较低，对于远期疗效观察不足，缺乏统一的疗效评价标准，故今后仍然需要进行大量的正规临床及实验研究来评价中医药治疗该病患者的临床疗效及对其远期预后影响，是目前研究的热点问题，亟待我们进一步探索。-47- 参考文献[1]崔俊峰,任重,梁宏.冠心病心绞痛合并抑郁障碍的中医证候分布特点的研究[J].中西医结合心血管病电子杂志,2016,4(11):84-85.[2]张兰凤.冠心病合并抑郁症证候特征与中药干预临床研究[D].北京:中国中医科学院,2011.[3]孙聪.冠心病伴焦虑、抑郁状态及其中医证型的相关研究[D].四川：成都中医药大学,2016.[4]吴晓真.冠心病伴焦虑和抑郁状态中医证型分布状况及相关因素分析[D].福建：福建中医药大学,2016.[5]陈韬.冠心病合并抑郁、焦虑的临床调研及中医证型分析[D].南京：南京中医药大学,2014.[6]方刚强.冠心病合并抑郁症证候特征及中药干预治疗临床研究[J].亚太传统医药,2014,(24):68-69.[7]程坤,张军平,颜红.畅郁汤治疗冠心病伴发抑郁症52例临床观察[J].新中医,2012,(04):24-25.[8]倪代梅,班文明,王朝亮等.舒心解郁汤治疗冠心病心绞痛合并抑郁症临床研究[J].中国中医急症,2014,(05):835-836+843.[9]顾勇清,李晓倩,姚祖培.疏肝解郁汤治疗冠心病合并抑郁症的临床研究[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,(12):1435-1437.[10]高雅,沈莉,刘萍等.养心安神汤治疗冠心病合并抑郁症的疗效观察[J].天津中医药,2014,(11):652-655.[11]李新军,齐书英.护心胶囊联合丹栀逍遥胶囊治疗女性冠心病合并抑郁症34例[J].河南中医,2015,(06):1260-1262.[12]姚淮芳,乙伶.欣舒颗粒对冠心病合并抑郁症病人心率变异性及超敏C-反应蛋白的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志,2008,(06):637-638.[13]谢芳.舒肝解郁胶囊治疗冠心病合并抑郁症的疗效观察[J].中西医结合心脑血管病杂志,2014,(02):164-165.[14]肖雪.帕罗西汀联合参松养心胶囊治疗老年冠心病合并抑郁症疗效及对患者氧化/抗氧化应激平衡和生活质量的影响[J].现代中西医结合杂志,2017,(05):481-484.[15]刘丽莉.针刺对冠心病合并抑郁症心电图影响的研究[J].针灸临床杂志,2009,(11):23-24.[16]彭琳英.耳穴按摩及心身护理对冠心病合并抑郁症的影响[J].河北中医,2012,(11):1726-1727.-48- 附录3在校期间论文论著和科研情况发表论文：1.牛嫚嫚.闫奎坡.朱翠玲等.参松养心胶囊治疗慢性心力衰竭合并室性心律失常的研究进展[J].疑难病杂志.2017,16(07):732-735.2.牛嫚嫚.朱翠玲.朱明军等.孙建芝教授治疗心系疾病用药规律探讨[J].中国中医基础医学杂志.（2018年09月份见刊）3.汪东东.牛嫚嫚.朱翠玲等.朱翠玲教授治疗应激性心肌病1例[J].中西医结合心脑血管病杂志.（2018年09月份见刊）参与课题：1.加味小柴胡汤干预冠心病合并抑郁症的临床研究（2016ZY2051）；2.当归补血汤入血成分预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用研究（2016ZY3003）。-49-