2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究

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■Ｉ学校代码：Ｋ）２８５Ｈ！＂＾［ｎｆ１１１ｊ，＇＇■Ｈ＾＾＝－＾４１３２００７■細、考■■ＳＯＯＣＨＯＷＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹＷｉｍｌｗｉＩＨＨ 苏州大学学位论文独创性声明，独立本人郑重声明：所提交的学位论文是本人在导师的指导下进行研究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不含其他个人或集体已经发表或撰写过的研宄成果，也不含为获得苏州大学或其它教育机构的学位证书而使用过的材料。对本文的研究作出重要贡献的个人和集体。本人承担本，均已在文中以明确方式标明声明的法律责任。论文作者签名：言４＿，曰期： 苏州大学学位论文使用授权声明本人完全了解苏州大学关于收集、保存和使用学位论文的规定，？艮Ｐ？学位论文著作权归属苏州大学。本学位论文电子文档的内容和纸质论文的内容相一致。苏州大学有权向国家图书馆、中国社科院文献信息情报中心、中国科学技术信息研宄所（含万方数据电子出版社）、中国学术期刊（光盘版）电子杂志社送交本学位论文的复印件和电子文档，允许论文被査阅和借阅，可以采用影印、缩印或其他复制手段保存和汇编学位论文，可以将学位论文的全部或部分内容编入有关数据库进行检索。涉密论文口本学位论文属在年解密后适用本规定。＿月非涉密论文ｋｆ论文作者签名：令却日期：滅导师签名日期：＾ 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究中文摘要2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究中文摘要目的心电图QT间期是心室肌除极化和复极化的整个过程。心率校正后的QT（QTc）间期异常延长与室性心率失常和心血管疾病死亡率升高明显相关，而且QTc间期异常延长在2型糖尿病人群中有较高的发病率。除了长期慢性高血糖之外，长期血糖波动也可能是糖尿病并发症重要的危险因素。本研究我们分析了2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QTc间期的相关性。方法1.本研究纳入了2011年至2016年在我院内分泌科随访的2904名2型糖尿病患者，而且患者在入组前的一年内每个季度至少检测了一次空腹血糖（FPG）和一次餐后2小时血糖（PPG2h）。2.长期空腹血糖波动和餐后血糖波动分别采用FPG的标准差（SD-FPG）和PPG2h的标准差（SD-PPG2h）来评估。3.长期慢性空腹高血糖和餐后高血糖分别采用FPG的平均值（M-FPG）和PPG2h的平均值（M-PPG2h）来评估。4.患者入组时均进行标准12导联心电图检查，测量心脏QTc间期，如果QTc间期>440ms则考虑QTc间期异常延长。5.患者入组时也收集了糖化血红蛋白A1c（HbA1c）和其他代谢性危险因素如年龄、性别、糖尿病病程、体重指数、血压、血脂谱和尿酸等资料，以及目前的糖尿病治疗方案等。结果1.QTc间期异常延长（>440ms）的2型糖尿病患者血糖参数M-FPG、M-PPG2h、SD-PPG2h和HbA1c明显高于QTc间期正常（≤440ms）的2型糖尿病患者，但SD-FPG在两组人群中比较无明显差异。2.总体人群中，QTc间期与M-FPG、M-PPG2h、SD-PPG2h和HbA1c具有线性I 中文摘要2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究相关性（Pearsonr=0.133、0.153、0.245、0.207，p<0.001），但与SD-FPG无明显相关性（r=0.024，p=0.189）。3.通过多元线性回归模型进一步校正临床上其他代谢性危险因素，SD-PPG2h（β=0.208,t=12.16，p<0.001）、M-PPG2h（β=0.088，t=2.69，p<0.001）和HbA1c（β=0.237，t=10.16，p<0.001）是引起QTc间期延长的主要独立危险因素。4.将总体2型糖尿病人群按照SD-PPG2h三分位水平进行分组（T1、T2和T3组），QTc间期异常延长的发病率从T1、T2至T3组逐渐增加，分别为10.9%、14.1%和26.5%。通过多元Logistic回归模型进一步校正临床上其他代谢性危险因素，以SD-PPG2h的T1组为对照，SD-PPG2h的T2组和T3组QTc间期异常延长的发病风险（OR）明显增加，分别为1.15（95%CI,0.82–1.60）和2.62（1.92–3.57）。结论1.长期餐后血糖波动SD-PPG2h是2型糖尿病QTc间期延长的主要独立危险因素。2.长期餐后高血糖M-PPG2h和总体高血糖HbA1c也是2型糖尿病QTc间期延长的独立危险因素。3.长期餐后血糖波动SD-PPG2h与QTc间期延长的相关性高于M-PPG2h和HbA1c。4.虽然长期空腹高血糖M-FPG与QTc间期存在线性相关性，但不是QTc间期延长的独立危险因素。5.本研究未观察到2型糖尿病QTc间期与长期空腹血糖波动SD-FPG的相关性。关键词2型糖尿病；血糖波动；长期；QT间期；空腹血糖；餐后血糖作者：苏建彬指导教师：成兴波教授II 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究英文摘要Theassociationoflong-termglycaemicvariabilityversussustainedchronichyperglycaemiawithheartQTintervalinpatientswithtype2diabetesAbstractObjectiveTheelectrocardiographicQTintervalreflectsthetotaltimetakenforventricularmyocardialdepolarizationandrepolarization.Prolongedheartrate-correctedQT(QTc)intervalisrelatedtoventriculararrhythmiaandcardiovascularmortality,withconsiderablyhighprevalenceoftype2diabetes.Additionally,long-termglycaemicvariabilitycouldbeasignificantriskfactorfordiabeticcomplicationsinadditiontochronichyperglycaemia.Wecomparedtheassociationsoflong-termglycaemicvariabilityversussustainedchronichyperglycaemiawiththeQTcintervalamongtype2diabeticpatients.Methods1.Inthiscross-sectionalstudy,2904type2diabeticpatientswererecruitedwhohadundergoneatleastfourfastingplasmaglucose(FPG)and2-hourpostprandialplasmaglucose(PPG2h)measurements(atleastonceforevery3months,respectively)duringtheprecedingyear.2.Long-termglycaemicvariabilitiesofFPGandPPG2hwereassessedbytheirstandarddeviations(SD-FPGandSD-PPG2h,respectively).3.Chronicfastingandpostprandialhyperglycaemiawereassessedbytheirmeans(M-FPGandM-PPG2h,respectively).4.QTcintervalwasestimatedfromresting12-leadelectrocardiograms,andmorethan440mswasconsideredabnormallyprolonged.5.HbA1cwasdetermineduponenrolmenttoassesscurrentoverallglycaemiccontrol.Othermetabolicrisks,suchasage,diabeticduration,bodymassindex,bloodpressandlipidprofiles,wereaslocollected.Andregimensfordiabetictreatmentswerealsodocumented.Results1.PatientswithabnormallyprolongedQTcinterval(>440ms)hadgreaterM-FPG,III 英文摘要2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究M-PPG2h,SD-PPG2handHbA1cthanthosewithnormalQTcintervalbutcomparableSD-FPG.2.QTcintervalwascorrelatedwithM-FPG,M-PPG2h,SD-PPG2handHbA1c(r=0.133,0.153,0.245and0.207,respectively,p<0.001)butnotwithSD-FPG(r=0.024,p=0.189).3.Afteradjustingformetabolicriskfactorsviamultiplelinearregressionanalysis,SD-PPG2h,M-PPG2handHbA1c(t=12.16,2.69and10.16,respectively,p<0.001)werethemajorindependentcontributorstotheincreasedQTcinterval.4.TheproportionofabnormallyprolongedQTcintervalincreasedsignificantlyfrom10.9%to14.1%to26.5%forthefirst(T1)tosecond(T2)tothird(T3)tertilesofSD-PPG2h.Afteradjustingviamultiplelogisticregressionanalysis,theoddratiosofabnormallyprolongedQTcintervaloftheT2andT3versustheT1ofSD-PPG2hwere1.15(95%CI,0.82–1.60)and2.62(1.92–3.57),respectively.Conclusions1.Increasedlong-termvariabilityofPPG2h(SD-PPG2h)isastrongindependentriskfactorforprolongedQTcintervalinpatientswithtype2diabetes.2.Additionally,long-termpostprandialhyperglycaemiaandcurrentHbA1careindependentlyassociatedwithprolongedQTcintervalinthesepatients.3.TheassociationofprolongedQTcintervalwithSD-PPG2hisstrongerthantheassociationswithM-PPG2handcurrentHbA1c.4.M-FPGisnotanindependentriskfactorforprolongedQTcintervals,althoughitiscorrelatedwithQTcintervalsintheunivariateanalysis.5.ThestudydoesnotrevealarelationshipbetweenSD-FPGandtheQTcinterval.KeywordsType2diabetes,QTinterval,Glycaemicvariability,Long-term,Fastingplasmaglucose,PostprandialplasmaglucoseWrittenby:JianbinSuSupervisedby:Prof.XingboChengIV 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究目录第一章绪论························································································11.1课题来源、研究的目的和意义·····························································11.2国内外研究概况················································································21.3论文的主要研究内容··········································································4第二章材料与方法·················································································52.1材料·······························································································52.1.1研究对象····················································································52.1.2实验试剂····················································································52.1.3实验仪器····················································································62.2方法·······························································································72.2.1研究流程图·················································································72.2.2基本临床数据收集········································································82.2.3血糖参数评估··············································································82.2.4心电图检查·················································································92.2.5临床生化指标测量········································································92.2.6统计学分析···············································································11第三章结果······················································································123.1研究对象的临床资料特点··································································123.2临床指标与QTc间期的相关性··························································193.3多元线性回归分析影响QTc间期延长的独立危险因素·····························223.4多元Logistic回归分析QTc间期异常延长在SD-PPG2h三分位的发病风险··24第四章讨论······················································································26参考文献·······························································································29第五章结论······················································································36 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述一急性血糖波动和长期血糖波动与糖尿病慢性并发症的研究进展······37参考文献····························································································43综述二影响血糖波动相关因素的研究进展···········································49参考文献····························································································56英文缩写词表·························································································64博士生期间的科研活动············································································67致谢··································································································70 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第一章绪论第一章绪论1.1课题来源、研究的目的和意义糖尿病是全世界范围内流行的慢性非传染性疾病，是引起人群致病率和致死率的[1-3]主要原因，并且严重增加了社会的经济负担。因此，严格控制血糖和防治糖尿病并发症，对于提高人群健康水平和减轻国家经济负担具有十分重要的意义。糖尿病血糖代谢紊乱方式不仅包括传统的空腹高血糖、餐后高血糖、糖化血红蛋[4]白A1c（HbA1c）衡量的总体高血糖，还包括近期受到关注的血糖波动。与传统的[5]慢性高血糖相比较，血糖波动更加容易引起糖尿病血管并发症。血糖波动可以分为急性血糖波动和长期血糖波动，两者均可以通过促发氧化应激参与糖尿病并发症的发[6]生发展。同时，糖尿病血管并发症的发生是一个长期慢性过程，依赖于糖尿病病程和血糖代谢紊乱程度。我们推测长期血糖波动在糖尿病血管并发症的发生发展中起了重要作用。长期血糖波动的评估可以通过长期连续监测季度或年度的空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）和糖化血红蛋白（HbA1c）的波动来实现，主要计算这些指标的标准差（SD）或变异系数（CV）。已有研究证实长期空腹血糖和糖化血红蛋白波动与糖[7,8]尿病大血管和微血管并发症存在因果关系。目前尚未有长期餐后血糖波动与糖尿病并发症的相关研究报道。[9]既往研究提示空腹高血糖和餐后高血糖对糖尿病血管并发症的贡献是有差异。同理，长期空腹和餐后血糖波动对糖尿病血管并发症的贡献也可能存在差异。因此我们推测各种血糖代谢紊乱方式参与的糖尿病血管并发症的结局可能不一致。目前尚未有研究同时比较空腹高血糖、餐后高血糖、空腹血糖波动和餐后血糖波动对某一糖尿病血管并发症的影响大小。[10]心电图QT间期是心室肌除极化（QRS波）和复极化（T波）的整个过程，QT间期延长提示了心脏电生理稳态失调。心率校正后QT（heartrate-correctedQT，QTc）间期异常延长，不仅与室性心律失常相关，而且还与2型糖尿病全因死亡率和[11,12]心血管疾病死亡率增加明显相关。研究观察到QTc间期延长与糖尿病患者多种[13][14][15][16]代谢型危险因素相关，如肥胖、血压异常、血脂紊乱、高血糖和高胰岛素1 第一章绪论2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究[17]血症等。血糖代谢紊乱为2型糖尿病患者主要标志，而且QTc间期异常延长在2[18]型糖尿病患者中有较高的发病率。因此，2型糖尿病患者QTc间期延长可能主要或者至少部分与血糖代谢紊乱相关，特别是与长期血糖波动有关。研究将以大样本量的2型糖尿病患者为研究对象，比较长期空腹血糖波动、长期餐后血糖波动、长期空腹高血糖和长期餐后高血糖与心脏QTc间期的相关性。研究结果可以指导临床制定针对性的控糖方案而改善QT间期延长及其相关预后，为临床提供可靠的依据。1.2国内外研究概况近期，国内外关于急性血糖波动与糖尿病并发症发生的基础研究比较多。急性血[5,19-21]糖波动可以通过促发氧化应激、激活炎症因子、损伤内皮细胞等机制导致糖尿[5]病并发症的发生，这种促发作用比慢性高血糖更强。但在临床研究方面，只有少数[22]临床研究证实急性血糖波动与糖尿病慢性大血管病变存在因果关系，Su等和Zhang[23]等前瞻性随访研究证明了急性血糖波动与主要不良心血管事件存在因果关系。急性血糖波动与慢性微血管病变（视网膜病变、肾脏病变和神经病变）的相关性仅限于横[24]断面研究，缺乏前瞻性随访研究，不能证明因果关系。Picconi等在37名1型糖尿病患者中观察到动态血糖监测评估的急性血糖波动是视网膜视神经结构损伤的独立[25]危险因素。Hu等在2型糖尿病人群中发现动态血糖监测评估的急性血糖波动是糖尿病周围神经病变的独立危险因素。关于长期血糖波动，已有较多前瞻性随访研究证实长期血糖波动与糖尿病慢性大血管病变及微血管病变（视网膜病变、肾脏病变和周围神经病变）存在因果关系。这些临床研究主要使用长期空腹血糖标准差（SD-FPG）、长期空腹血糖变异系数（CV-FPG）、糖化血红蛋白A1c标准差（SD-HbA1c）和糖化血红蛋白A1c变异系数（CV-HbA1c）等参数来衡量长期血糖波动。糖尿病慢性大血管病变定义为心肌梗死、冠脉血管干预治疗、脑卒中、外周动脉血管干预治疗以及心因性猝死等。微血管病变主要是视网膜病变、肾脏病变和周围神经病变。[26]国外关于长期血糖波动与糖尿病慢性并发症的随访研究。Gimeno-Orna等研究了130名2型糖尿病患者，入组时不伴有视网膜病变，平均随访5.2年，发现年度CV-FPG是糖尿病视网膜病变发生的独立危险因素。一项德国/奥地利多中心研究分析2 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第一章绪论了35891名注册的1型糖尿病患者，发现患者糖尿病病程在10年时，CV-HbA1c每[27][28]增加1个单位，糖尿病视网膜病变发生风险增加3.5%。Kilpatrick等在DCCT研究中对1441名1型糖尿病患者9年的随访数据分析发现，SD-HbA1c可以预测糖尿[29]病视网膜病变的发生，校正HR为2.11（95%CI：1.54–2.89）。Sugawara等对812[30]名2型糖尿病随访4.3年，Hsu等在对821名2型糖尿病随访6.2年，Rodriguez-Segade[44][31]等对2103名2型糖尿病随访6.6年，Penno等对8260名2型糖尿病随访了2年，均发现长期血糖波动参数SD-HbA1c可以预测糖尿病肾脏病变的发生发展。在[32]FinnDiane研究中，Waden等对2107名1型糖尿病患进行了中位值5.7年随访观察，评价了心脏大血管病变事件（心肌梗死、冠脉血管干预治疗、脑卒中、外周动脉血管干预治疗等），发现长期血糖波动参数SD-HbA1c是心血管事件的独立预测指标，相[7]应HR1.98（95%CI：1.39–2.82）。在ADVANCE研究中，Hirakawa等对4399名2型糖尿病患进行了中位值3年随访观察，发现SD-HbA1c与主要心血管事件发生的独立相关，相应HR为1.21（95%CI：1.06-1.38）。国内地区关于长期血糖波动与糖尿病慢性并发症的随访研究。台湾糖尿病队列研究（TaiwanDiabetesStudy）发现长期血糖波动参数CV-FPG可以明确预测2型糖尿[33]病患者缺血性卒中、CV-FPG和CV-HbA1c还可以明确预测2型糖尿病患者糖尿病[34,35]肾脏病变、心因性死亡率。在台湾地区糖尿病研究（NationalDiabetesCare[36]ManagementProgram）中，Yang等招募纳入了36152名无糖尿病周围神经病变的2型糖尿病患者，平均随访了7.23年，发现长期血糖波动参数CV-FPG可以预测糖尿病周围神经病变的发生，相应HR1.14（95%CI：1.05–1.23）。在香港糖尿病注册（Hong[37]KongDiabetesRegistry）研究中，Luk等随访了8439名2型糖尿病，时间中位值7.2年，发现长期血糖波动参数SD-HbA1c预测了糖尿病肾脏病变和心血管疾病的发生，HR分别为1.16（95%CI：1.11–1.22）和1.27（95%CI：1.15-1.40）。心脏QTc间期异常延长在2型糖尿病患者中有较高的发病率。QTc间期异常延长不仅可以引起室性心律失常，而且与2型糖尿病全因死亡率和心血管疾病死亡率增[11,12]加明显相关。QTc间期异常延长与多种心血管代谢危险因素相关，如中心性肥胖、血压升高、血脂血糖代谢紊乱等。2型糖尿病患者主要标志为血糖代谢紊乱。血糖代谢紊乱可能在2型糖尿病患者中QTc间期延长中起了重要作用，包括血糖波动和慢[18]性高血糖。Ninkovic等在一项纳入了501例2型糖尿病患者的横断面研究中，观察3 第一章绪论2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究发现平均高血糖与QTc间期延长独立相关，而未观察到日内急性血糖波动与QTc间期延长的相关性。糖尿病血管并发症的发生是一个长期慢性的过程，可能观察不到急性血糖波动与QTc间期延长的相关性。据此推测，长期血糖波动在2型糖尿病QTc间期延长中起了重要作用。1.3论文的主要研究内容研究以大样本量的2型糖尿病患者为研究对象，根据患者入组前的一年内每个季度监测的空腹血糖（FPG）和餐后2小时血糖（PPG2h），计算FPG标准差（SD-FPG）和PPG2h标准差（SD-PPG2h）来分别评估长期空腹血糖波动和长期餐后血糖波动，计算FPG平均值（M-FPG）和PPG2h平均值（M-PPG2h）来分别评估长期慢性空腹高血糖和慢性餐后高血糖，并且在入组时测量心脏QTc间期、收集糖化血红蛋白A1c（HbA1c）和其他代谢性危险因素等资料。研究评估了多种血糖参数，主要比较长期血糖波动和长期慢性高血糖与心脏QTc间期的相关性。研究结果能够指导临床制定针对性控糖方案而改善2型糖尿病患者QT间期延长及其相关预后，为临床提供可靠的依据。4 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第二章材料与方法第二章材料与方法2.1材料2.1.1研究对象本研究以2011年1月至2016年7月在南通大学第二附属医院（南通市第一人民医院）内分泌科就诊随访的2型糖尿病患者为研究对象。研究纳入标准为：(1)2型糖尿病患者；(2)符合2011年美国糖尿病协会（ADA）[38]制订的糖尿病诊断标准，即空腹血糖≥7.0mmol/L，和(或)餐后2小时血糖≥11.1mmol/L；(3)年龄20至75岁；(4)入组前一年内每个季度至少有一次空腹血糖（FPG）和一次餐后2小时血糖（PPG2h），即4次以上FPG值和4次以上PPG2h值；(5)入组前三月维持稳定的降血糖治疗方案；(6)入组需要得到患者知情同意。研究排除标准：(1)1型糖尿病，糖尿病自身免疫抗体阳性，如谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阳性、胰岛细胞抗体（ICA）阳性、胰岛素抗体（IA）阳性；(2)继发性糖尿病，如类固醇依赖性糖尿病、继发胰腺炎后糖尿病等；(3)服用影响血糖代谢的药物，如糖皮质激素；(4)心律失常，如房颤、房扑、频发室性早搏等；(5)心电传导阻滞，如房室传导阻滞、分支传导阻滞、室内差异性传导阻滞等；(6)心脏器质性疾病，如先天性心脏病、心脏瓣膜病变、急性或陈旧性心肌梗塞、接受心脏开放和介入手术等；(7)服用可能影响QT间期药物，如三环类抗抑郁药物和大环内酯类抗生素等；(8)电解质紊乱，如低钾血症、高钾血症等；(9)慢性肝脏疾病、慢性肾脏疾病、慢性胰腺疾病、恶性肿瘤等；(9)过度饮酒，男性酒精摄入>60g每天，女性酒精摄入>40g每天；(10)急性并发症，如感染、糖尿病酮症酸中毒等；(11)影响血糖代谢的内分泌疾病，如甲亢和甲减等。研究流程如图1。本研究经医院医学研究伦理委员会论证符合伦理学要求，所有入试者均签署知情同意书。2.1.2实验试剂(1)葡萄糖（氧化酶法）试剂盒（上海北海生物技术工程有限公司）；(2)尿酸测定（尿酸酶法）试剂盒（烟台奥斯邦生物工程有限公司）；5 第二章材料与方法2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究(3)甘油三酯测定（GPO-PAP法）试剂盒（上海复星长征医学科学有限公司）；(4)总胆固醇测定（胆固醇氧化酶，HMMPS法）试剂盒（WakoPureChemicalIndustries,Ltd.,Japan）；(5)高密度脂蛋白胆固醇测定（化学修饰酶法）试剂盒（KyowaMedexCo.,Ltd.,Japan）；(6)低密度脂蛋白胆固醇测定（选择性可熔化法）试剂盒（KyowaMedexCo.,Ltd.,Japan）；(7)胰岛素测定（直接化学发光法）试剂盒（SiemensMedicalSolutionsDiagnostics,USA），包括Readypack®主试剂包、Readypack®辅助试剂和ADVIACentaur®胰岛素标准曲线卡。2.1.3实验仪器(1)体重秤（OMRON）；(2)卷尺；(3)水银血压计（玉兔®，上海医疗器械股份有限公司）；(4)全自动化学发光免疫分析仪（UniCelDxI800,BeckmanCoulter）；(5)糖化血红蛋白测试系统（HLPC法）（D-10,Bio-Rad）；(6)–80度超低温冰箱（DW-86L338,青岛海尔股份有限公司）；(7)常温离心机（Eppendorf公司）；(8)心电图机（FX-7402,CardiMax,BeijingFuTian,Ltd.）；(9)全自动生化测定仪（Model7600Series,Hitachi）。6 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第二章材料与方法2.2方法2.2.1研究流程图2型糖尿病2011年至2016年随访n=30132入组前一年内每个季度至少一次空腹血糖（FPG）和一次餐后分别计算FPG和PPG2h2小时血糖（PPG2h）平均值(M)和标准差(SD)n=3651初步入组收集病史资料、人口学参数、糖化(HbA1c)和其他生化指标当前的糖尿病治疗方案维持达三月以上，年龄20至75岁n=3118排除:1型糖尿病及继发性糖尿病n=16排除:服用影响血糖代谢的药物n=7排除:心律失常和传导阻滞n=56排除:心脏器质性病变n=26排除:服用影响QT间期药物n=25排除:严重电解质紊乱n=10排除:慢性肝肾胰腺疾病、肿瘤等n=21排除:过度饮酒n=30排除:急性并发症如糖尿病酮症n=18排除:合并其他内分泌疾病如甲亢等n=5最终入组标准12导联心电图血糖参数M-FPG、M-PPG2h计算心率校正QTc间期SD-FPG、SD-PPG2h、HbA1c统计分析长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QTc间期的相关性n=2904图1研究流程图7 第二章材料与方法2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究2.2.2基本临床数据收集所有研究者在收集数据之前都接受培训，包括研究设计流程，数据收集方法，患者入组知情同意，对患者个人信息的保密等。研究者在受试者筛查入组时，收集整理了基本临床数据资料。基本临床资料包括年龄、性别、既往病史（重点是有无心脏器质性疾病、严重肝肾疾病等）、个人行为（如吸烟和饮酒等）、当前使用的药物（包括糖尿病药物、高血压药物、降脂药物、可能对血糖代谢存在潜在影响的药物等）、目前并发疾病等、人口学参数（如身高、体重、血压等）。糖尿病治疗方案包括单纯生活方式干预、胰岛素注射、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂。单纯生活方式定义为患者近三月仅接受饮食控制和运动锻炼，未接受任何糖尿病药物来控制血糖。胰岛素使用包括基础胰岛素注射（如甘精胰岛素、地特胰岛素等）、餐前多次胰岛素注射（如预混胰岛素、速效胰岛素等）。胰岛素促泌剂包括磺脲类胰岛素促泌剂（如格列齐特、格列吡嗪等）和非磺脲类胰岛素促泌剂（如瑞格列奈、那格列奈等）。二甲双胍和噻唑烷二酮类药物（如吡格列酮等）都能增加胰岛素敏感性，都定义为胰岛素增敏剂。降脂药物包括他汀类降脂药物（如阿托伐他汀、辛伐他汀等等）、和贝特类（如非诺贝特等）。高血压药物主要包括α-受体阻滞剂（如特拉唑嗪等）、β-受体阻滞剂（如美托洛尔等）、钙离子拮抗剂（如硝苯地平等）、利尿剂（如氢氯噻嗪等）、血管紧张素转换酶抑制剂（如贝那普利等）、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（如缬沙坦）等。2研究者测量受试者体重和身高后，计算体重指数（BMI），单位为kg/m。同时使用水银血压计测量受试者收缩压（SBP）和舒张压（DBP），如果SBP≥140mmHg，或DBP≥90mmHg，或正在使用降压药控制控制血压治疗，或者既往明确有高血压病史，均定义为受试者存在高血压病。2.2.3血糖参数评估根据入组前一年内每个季度至少1次空腹血糖（FPG）和1次餐后2小时血糖（PPG2h），即4次以上FPG值和4次以上PPG2h值，分别计算空腹血糖的标准差（SD-FPG）和餐后血糖的标准差（SD-PPG），以SD-FPG和SD-PPG2h分别评估患者长期空腹血糖波动和长期餐后血糖波动。计算FPG平均值（M-FPG）和PPG2h平8 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第二章材料与方法均值（M-PPG2h）来分别评估长期空腹高血糖和长期餐后高血糖。入组时也收集糖化血红蛋白A1c（HbA1c），来评估当前总体高血糖状态。2.2.4心电图检查2.2.4.1心电图导联体系心电图12导联体系的构成。人体不同部位放置电极，并通过导联线与心电图机电流计的正负极相连，这种记录心电图的电路连接方法称为心电图导联。电极位置和连接方法不同，可组成不同的导联。肢体导联包括标准导联I、Ⅱ、Ⅲ及加压单极肢体导联aVR、aVL、aVF。标准导联为双极导联，反映两个电极所在部位之间的电位差变化。加压单极肢体导联属单极导联，基本上代表检测部位的电位变化。肢体导联电极主要放置于右上肢(RA)、左上肢(LA)、右下肢（RL）、左下肢(LL)。胸导联属单极导联，包括V1～V6导联。胸导联检测电极具体安放的位置为：V1位于胸骨右缘第4肋间；V2位于胸骨左缘第4肋间；V3位于V2与V4两点连线的中点；V4位于左锁骨中线与第5肋间相交处；V5位于左腋前线与V4同一水平处；V6位于左腋中线与V4同一水平处。2.2.4.2QT间期测量所有受试者进行标准12导联心电图检查。QT间期一个显著特点就是不同导联之间的QT间期存在一定的差异，我们以Ⅱ导联上的电位变化来测量心脏QT间期，单位为ms。同时为了测量QT间期的准确性，心电图数据由两名高年资心电图医师读取。QT间期为QRS波群起点至T波终点的整个时间和，始点为QRS波起始点，容易辨认，终点是T波下降支与等电位线相交点，若存在U波时，则选取T波与U波[10,39]之间相交点。用分规直接测量起点和终点之间距离。每个心电图医师读取Ⅱ导联上连续10个QRS波群和RR间期，分别计算QT间期和RR间期的平均值，再进一步计算两名心电图医师的平均值。我们选取临床常用的Bazett’s公式来进一步校正QT间期(QTc)。QTc=QT/平方[39]根号下RR间期。QTc就是RR间期为1秒时的QT间期。如果QTc间期>440ms，[40]则考虑QTc间期异常延长。2.2.5临床生化指标测量入组后，所有受试者均空腹抽血，进一步离心分离取血清，检测空腹胰岛素和空9 第二章材料与方法2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究腹胰岛素以计算胰岛素抵抗指数，同时检测血尿酸（UA）、血脂谱，包括甘油三酯（TG）、总胆固醇（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；以及抽取全血进一步检测糖化血红蛋白A1c。2.2.5.1常规生化测定基本原理血标本送检验科中心实验室后，常规生化指标由全自动生化测定仪自动检测。血糖测定使用葡萄糖氧化酶法，尿酸测定使用尿酸酶法、甘油三酯测定使用（GPO-PAP法）、总胆固醇测定使用胆固醇氧化酶（HMMPS）法、高密度脂蛋白胆固醇测定使用化学修饰酶法、低密度脂蛋白胆固醇测定使用选择性可熔化法。2.2.5.2胰岛素测定基本原理胰岛素分析（ADVIACentaur®）的检测原理是采用直接化学发光技术的两点夹心法免疫测定。全自动化学发光免疫分析仪（UniCelDxI800,BeckmanCoulter）自动执行检测步骤。2.2.5.3胰岛素抵抗指数计算根据空腹血糖和空腹胰岛素的测定值，使用HOMA稳态模型评估基础胰岛素抵[41]抗指数（HOMA-IR）。HOMA-IR=空腹血糖×空腹胰岛素/22.5。2.2.5.4糖化血红蛋白A1c测定糖化血红蛋白检测原理为使用高效液相色谱法（HPLC）将血液各种血红蛋白成分进一步分离成各个成分，分离的依据是离子交换，即各组分与分析柱内表面或者缓冲液的亲和力的大小不同。糖化血红蛋白测试系统（D-10,Bio-Rad）由输液系统、进样系统、分离系统（分析柱）、检测系统、记录系统五大部分组成。分析柱内填充一种填料，在填料分子的内表面偶联了带负电荷的基团。血红蛋白裂解形成带正电荷的分子，可与分析柱上的带负电荷的基团结合，不同血红蛋白成分的分离基于它们与缓冲液和分析柱的亲和力的大小不同；与缓冲液的亲和力越大，越快被洗脱下来，保留时间越短；相反，与分析柱的亲和力越大，被洗脱下来就越慢，保留时间越长。相同条件下，相同血红蛋白成分的保留时间应当是相同的。分析柱内洗脱下来的每一个血红蛋白成分先后通过检测器，血红蛋白在415nm有吸收峰，检测415nm处的吸光度值。电脑接收检测器内的电压信号，以电压-时间为坐标轴绘出色谱图。分离出来每10 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第二章材料与方法一个血红蛋白成分在色谱图上表现为一个吸收峰，计算各个吸收峰的面积与总面积的百分比，就可以得到糖化血红蛋白A1c（HbA1c）的百分比结果。2.2.6统计学分析研究的对象人群QTc间期正常组（QTc≤440ms）和QTc间期异常延长组（QTc>440ms）的临床资料参数都被进行了详细评估，并呈现在单独的表中。计量资料首先进行正态性分布的评估，偏度系数Skewness和峰度系数Kurtosis两个系数都小于1，可认为近似于正态分布。计量资料如果符合正态分布使用平均值±标准差（xs）表示，如果非正态分布使用中位值（四分位间距）［M（Q1~Q3）］表示；计数资料使用频数（百分比）［n（%）］表示。在统计需要时，非正态分布计量资料采用对数转化（Log-transformation）成近似正态分布，再进行进一步统计分析。同时，使用了频数分布图展示了总体研究对象人群M-FPG、M-PPG2h、SD-FPG、SD-PPG2h、HbA1c、QTc间期数据的分布特征，使用了散点图展示了总体研究对象QTc间期和M-FPG、M-PPG2h、SD-PPG2h、HbA1c相关性的特征。QTc间期正常组和QTc间期异常延长组的临床资料比较中，两组正态分布计量资料的比较使用student-t检验，两组非正态分布计量资料的比较使用非参数检验2（Mann-WhitneyUtest），两组计数资料的比较使用χ检验。QTc间期和血糖参数的相关性使用Pearson's相关分析。进一步采用多元线性回归分析，探寻血糖参数及其他代谢性危险因素中，对QTc间期延长产生独立影响的危险因素。在上述分析中，长期餐后血糖波动参数SD-PPG2h可能对QTc间期产生重要影响，遂将总体2型糖尿病人群按照SD-PPG2h三分位水平进行分组（T1、T2和T3组），分析三组QTc间期异常延长（>440ms）发病率情况。通过多元Logistic回归模型进一步校正临床上其他代谢性危险因素，以SD-PPG2h的T1组为对照，分析SD-PPG2h的T2组和T3组QTc间期异常延长的发病风险［OR（95%CI）］。在统计过程中，如果P值<0.05，考虑差异有统计学意义。所有统计学分析采用SPSS19.0软件(IBMSPSSInc.,USA)进行分析。11 第三章结果2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第三章结果3.1研究对象的临床资料特点研究最终入组2904例2型糖尿病患者。表1呈现了患者QTc间期正常组（QTc≤440ms）和QTc间期异常延长组（QTc>440ms）临床数据的比较情况。总体人群QTc间期和多种血糖参数M-FPG、M-PPG2h、SD-FPG、SD-PPG2h、HbA1c的频数分布图如图2至图7，数据资料均呈现近似正态分布。在总体2型糖尿病患者，其中2406例QTc间期正常，498例QTc间期异常延长。在QTc间期正常组平均值为402±24ms，而在QTc间期延长组平均值为458±20ms。QTc间期异常延长组的年龄、女性比例、收缩压（SBP）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、高血压患者比例均明显高于QTc间期正常组（p值<0.05）；而体重指数（BMI）明显低于QTc间期正常组（p值<0.05）。QTc间期正常组和QTc间期异常延长组在糖尿病病程、舒张压（DBP）、吸烟比例、甘油三酯（TG）、总胆固醇TC、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血尿酸（UA）等指标方面比较无明显差异（p值>0.05）。糖尿病治疗方面比较，QTc间期异常延长组胰岛素使用比例明显高于QTc间期正常组（p值<0.05），而两组在单纯生活方式干预、胰岛素促泌剂和胰岛素增敏剂使用比例方面比较无明显差异（p值>0.05）。同时，在他汀类降脂药物使用比例方面，两组比较也无明显差异（p值>0.05）。总体人群的血糖参数M-FPG、M-PPG2h、SD-FPG、SD-PPG2h、HbA1c分别为7.47±0.97mmol/L、1.35±0.44mmol/L、13.47±1.79mmol/L、2.11±0.68mmol/L、8.23±1.25%，如图3至图7；同时QTc间期异常延长组M-FPG、M-PPG2h、SD-PPG2h、HbA1c均明显高于QTc间期正常组（p值<0.001），而SD-FPG在两组之间比较无明显差异（p值>0.05）。12 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第三章结果表1入组2型糖尿病患者临床资料特征2指标QTc≤440ms组QTc>440ms组t/x值p值例数2406498––年龄(岁)55.3±13.559.6±13.1–6.6380.000女性,n(%)1030(42.8)350(70.3)124.90.0002BMI(kg/m)25.0±3.724.6±3.92.2490.025SBP(mmHg)134±17137±18–3.3930.001DBP(mmHg)80±1080±11–0.1420.887糖尿病病程(年)4.0(1.5–8.0)4.0(1.5–8.0)–0.335糖尿病治疗方案单纯生活方式干预,n(%)266(11.1)46(9.2)1.4230.233胰岛素,n(%)668(27.8)193(38.8)23.900.000胰岛素促泌剂,n(%)980(40.7)180(36.1)3.6190.057胰岛素增敏剂,n(%)1548(64.3)312(62.7)0.5110.475高血压,n(%)840(34.9)237(47.6)28.420.000他汀类降脂药,n(%)872(36.2)199(40.0)2.4990.118吸烟,n(%)720(29.9)163(32.7)1.5350.215TG(mmol/L)1.60(1.01–2.57)1.63(1.07–2.61)–0.465TC(mmol/L)4.69±1.304.78±1.29–0.6170.517HDL-C(mmol/L)1.07±0.281.08±0.29–0.8420.400LDL-C(mmol/L)2.49±0.812.54±0.89–0.9330.351UA(μmol/L)286±98282±1130.6180.536HOMA-IR2.52(1.52–4.03)2.91(1.69–4.51)–0.000HbA1c(%)8.15±1.238.60±1.28–7.2470.000M-FPG(mmol/L)7.43±0.957.68±1.03–5.2860.000SD-FPG(mmol/L)1.34±0.431.36±0.44–0.4370.662M-PPG2h(mmol/L)13.41±1.7813.89±1.84–5.4310.000SD-PPG2h(mmol/L)2.05±0.652.40±0.76–10.5560.000QTc间期(ms)402±24458±20–48.6330.000注：计量资料符合正态分布使用xs表示，非正态分布使用M（Q1~Q3）表示；计数资料使用n（%）表示。BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；UA：血尿酸；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白A1c；HOMA-IR：HOMA稳态模型评估的胰岛素抵抗指数；SD-FPG：空腹血糖标准差；SD-PPG2h：餐后2小时血糖标准差；M-FPG：空腹血糖平均值；M-PPG2h：餐后2小时血糖平均值。两组正态分布计量资料的比较使用student-t检验；两组非正态分布计量资料的比较使用非参2数检验（Mann-WhitneyUtest）；两组计数资料的比较使用χ检验。13 第三章结果2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究图2QTc间期频数分布图14 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第三章结果图3M-FPG频数分布图注：M-FPG：空腹血糖平均值15 第三章结果2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究图4M-PPG2h频数分布图注：M-PPG2h：餐后2小时血糖平均值16 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第三章结果图5SD-FPG频数分布图注：SD-FPG：空腹血糖标准差17 第三章结果2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究图6SD-PPG2h频数分布图注：SD-PPG2h：餐后2小时血糖标准差18 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第三章结果图7HbA1c频数分布图注：HbA1c：糖化血红蛋白A1c3.2临床指标与QTc间期的相关性总体人群QTc间期与血糖波动参数M-FPG、M-PPG2h、SD-FPG、SD-PPG2h、HbA1c相关性的散点分布图如图8至图12。QTc间期与血糖参数经过Pearson's相关分析后，结果提示QTc间期与M-FPG、19 第三章结果2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究M-PPG2h、SD-PPG2h和HbA1c明显呈正相关（r值分别为0.133、0.153、0.245和0.207，p值<0.001)，但是QTc间期与SD-FPG无明显相关性（r值=0.024，p值=0.189）。长期餐后血糖波动SD-PPG2h与QTc间期延长的相关性高于M-FPG、M-PPG2h和HbA1c。其他临床指标与QTc间期经过Pearson's相关分析后，结果提示QTc间期与SBP（r值=0.092，p值<0.001）、HOMA-IR（r值=0.108，p值<0.001）有相关性；与指标UA（r值=0.049，p值=0.010）、TC（r值=0.040，p值=0.036）、HDL-C（r值=0.059，p值=0.002）、LDL-C（r值=0.044，p值=0.021）有轻度的相关性；而与指标BMI（r值=–0.035，p值=0.066）、DBP（r值=0.016，p值=0.393）、糖尿病病程（r值=0.038，p值=0.051）、TG（r值=0.013，p值=0.489）无明显相关性。图8QTc间期和M-FPG相关性的散点图注：M-FPG：空腹血糖平均值20 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第三章结果图9QTc间期和M-PPG2h相关性的散点图注：M-PPG2h：餐后2小时血糖平均值图10QTc间期和SD-FPG相关性的散点图注：SD-FPG：空腹血糖标准差21 第三章结果2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究图11QTc间期和SD-PPG2h相关性的散点图注：SD-PPG2h：餐后2小时血糖标准差图12QTc间期和HbA1c相关性的散点图注：HbA1c：糖化血红蛋白A1c3.3多元线性回归分析影响QTc间期延长的独立危险因素单因素分析提示QTc间期与血糖参数M-FPG、M-PPG2h、SD-PPG2h和HbA1c22 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第三章结果明显相关，进一步采用多元线性回归分析，探寻血糖参数及其他代谢性危险因素中，对QTc间期延长产生独立影响的危险因素。纳入回归分析的独立因素有年龄、性别（男性=1、女性=2）、糖尿病病程、BMI、SBP、DBP、吸烟（无=0、有=1）、他汀类降脂药使用（无=0、有=1）、高血压病（无=0、有=1）、UA、TG、TC、HDL-C、LDL-C、HOMA-IR、糖尿病治疗方式，包括单纯生活方式干预（无=0、有=1）、胰岛素使用（无=0、有=1）、胰岛素增敏剂使用（无=0、有=1）和胰岛素促泌剂使用（无=0、有=1），HbA1c、M-FPG、M-PPG2h和SD-FPG2h。分析结果提示，在校正了其他临床参数，SD-PPG2h（β=0.208，t=12.16，p=0.000），M-PPG2h（β=0.088，t=2.69，p=0.000）和HbA1c（β=0.237，t=10.16，p=0.000）是影响QTc间期延长的独立危险因素。而且长期餐后血糖波动参数SD-PPG2h与QTc间期延长的相关性依然强于M-PPG2h和HbA1c。多元线性回归分析中，也同时发现年龄增加（β=0.144，t=6.478，p=0.000）、女性（β=0.253，t=12.898，p=0.000）、高血压病（β=0.089，t=4.444，p=0.000）、高UA（β=0.076，t=3.750，p=0.000）、胰岛素抵抗HOMA-IR（β=0.057，t=2.812，p=0.000）也是影响QTc间期延长的独立危险因素。表2多元线性回归分析影响QTc间期延长的独立危险因素VariablesBSEβtp常数项288.00610.47827.4880.000年龄0.3380.0520.1446.4780.000女性15.8161.2260.25312.8980.000BMI–0.1650.164–0.020–1.0060.315SBP0.0300.0390.0170.7760.438DBP0.0390.0640.0130.6160.538糖尿病病程0.1080.1120.0200.9630.336生活方式干预–6.2982.669–0.057–2.3590.018胰岛素–0.4611.844–0.007–0.2500.803胰岛素增敏剂–1.9621.401–0.029–1.4000.162胰岛素促泌剂–2.2721.636–0.036–1.3880.165他汀类药物0.1191.3110.0020.0910.92823 第三章结果2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究高血压病5.7331.2900.0894.4440.000吸烟–1.2991.397–0.019–0.9300.353TG0.2580.3400.0190.7590.448TC–0.8530.837–0.034–1.0190.308HDL-C1.7972.3070.0160.7790.436LDL-C0.3121.0760.0080.2900.772UA0.0240.0060.0763.7500.000HOMA-IR2.2640.8050.0572.8120.005HbA1c6.0430.5950.23710.1610.000M-FPG1.7951.2220.0541.4680.142M-PPG2h1.5720.5850.0882.6870.007SD-FPG–1.4892.285–0.021–0.6510.515SD-PPG2h9.3240.9170.20812.1630.000注：BMI：体重指数；SBP：收缩压；DBP：舒张压；UA：血尿酸；TG：甘油三酯；TC：总胆固醇；HDL-C：高密度脂蛋白胆固醇；LDL-C：低密度脂蛋白胆固醇；HbA1c：糖化血红蛋白A1c；HOMA-IR：HOMA稳态模型评估的胰岛素抵抗指数；SD-FPG：空腹血糖标准差；SD-PPG2h：餐后2小时血糖标准差；M-FPG：空腹血糖平均值；M-PPG2h：餐后2小时血糖平均值。3.4多元Logistic回归分析QTc间期异常延长在SD-PPG2h三分位的发病风险长期餐后血糖波动参数SD-PPG2h是影响QTc间期延长的较强独立危险因素。进一步将总体研究人群按照SD-PPG2h三分位水平进行分组（T1、T2和T3组），比较分析三组QTc间期异常延长（>440ms）发病率情况。结果提示QTc间期异常延长发病率从T1、T2至T3组逐渐增加，分别为10.9%、14.1%和26.5%。通过多元Logistic回归模型逐步校正临床上其他代谢性危险因素，以SD-PPG2h的T1组为对照，分析SD-PPG2h的T2组和T3组QTc间期异常延长的发病风险。模型1：未校正危险因素；模型2：校正了年龄和性别；模型3：进一步了校正糖尿病病程、BMI、SBP、DBP、吸烟、他汀类降脂药和高血压病；模型4：再进一步校正了UA、血脂谱、HOMA-IR、HbA1c、M-FPG、M-PPG2h和SD-FPG；模型5：再进一步校正了糖尿病治疗方案，包括单纯生活方式干预、胰岛素、胰岛素增敏剂和胰岛素促泌剂使用。24 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第三章结果未校正临床其他代谢性危险因素（模型1），以SD-PPG2h的T1组为对照，SD-PPG2h的T2组和T3组QTc间期异常延长的发病风险值OR分别为1.34（1.03–1.76）和2.96（2.31–3.79）；完全校正临床其他代谢性危险因素（模型5），SD-PPG2h的T2组和T3组QTc间期延长的发病风险值分别为1.15（0.82–1.60）和2.62（1.92–3.57）。表3QTc间期异常延长在SD-PPG2h三分位水平上的发病率和发病风险三分位分组T1T2T3pfortrendn972970962–QTc异常间期延长,106(10.9)137(14.1)255(26.5)0.000n(%)Model11-reference1.34(1.03–1.76)2.96(2.31–3.79)0.000Model21-reference1.42(1.08–1.88)2.77(2.15–3.56)0.000Model31-reference1.43(1.06–1.91)2.80(2.14–3.65)0.000Model41-reference1.15(0.83–1.61)2.63(1.93–3.59)0.000Model51-reference1.15(0.82–1.60)2.62(1.92–3.57)0.000模型1：未校正；模型2：校正年龄和性别；模型3：进一步校正糖尿病病程、BMI、血压参数、吸烟、他汀类降脂药和高血压病；模型4：再进一步校正血脂谱、血UA、HOMA-IR、HbA1c、M-FPG、M-PPG2h和SD-FPG.模型5：最后校正糖尿病治疗方案。注：BMI：体重指数；UA：血尿酸；HbA1c：糖化血红蛋白A1c；HOMA-IR：HOMA稳态模型评估的胰岛素抵抗指数；SD-FPG：空腹血糖标准差；SD-PPG2h：餐后2小时血糖标准差；M-FPG：空腹血糖平均值；M-PPG2h：餐后2小时血糖平均值。25 第四章讨论2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第四章讨论在本研究中，我们纳入了大样本量的中国汉族2型糖尿病人群，分析了2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QTc间期的相关性。我们的研究有以下优势：第一，长期餐后血糖波动SD-PPG2h是2型糖尿病QTc间期延长的主要独立危险因素。第二，长期餐后高血糖M-PPG2h和总体高血糖HbA1c也是2型糖尿病QTc间期延长的独立危险因素，但两者与QTc间期的相关性低于长期餐后血糖波动SD-PPG2h。第三，将总体人群按照SD-PPG2h三分位水平进行分组（T1、T2和T3组），QTc间期异常延长发病率从T1、T2至T3组逐渐增加，分别为10.9%、14.1%和26.5%。第四，以SD-PPG2h的T1组为对照，SD-PPG2h的T2组和T3组QTc间期异常延长的发病风险（OR）逐渐增加，校正的OR值分别为1.15（95%CI，0.82–1.60）和2.62（1.92–3.57）。血糖波动在糖尿病并发症的发生发展中起了重要作用。血糖波动作为糖尿病血糖代谢紊乱的重要方式之一，比慢性高血糖更加容易引起糖尿病相关血管并发症。[5]Monnier等证明了日内急性血糖波动比慢性高血糖更能够促发氧化应激，这种氧化[42,43]应激机制在糖尿病慢性并发症中起了关键性作用。既往诸多研究提示动态血糖监[44]测系统评估的急性（短期）血糖波动与糖尿病患者大动脉内皮功能受损、糖尿病神[45][46]经病变、冠状动脉病变的严重程度密切相关。除了日内急性血糖波动，日间血[6,47]糖波动和长期血糖波动也能够促发氧化应激和激活炎症因子。长期空腹血糖变异[48][33]（CV-FPG）可以明确预测2型糖尿病患者慢性微血管病变、缺血性卒中、慢性[49][50][51][52]阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、老年性骨折、肿瘤发生、心因性死亡率和[34]全因性死亡率发生。在我们的研究中，血糖参数SD-PPG2h、M-PPG2h和HbA1c是影响QTc间期延长的独立危险因素，而且长期餐后血糖波动指标SD-PPG2h与QTc间期延长的相关性要高于长期餐后高血糖指标M-PPG2h和当前总体高血糖HbA1c。虽然长期空腹高血糖M-FPG与QTc间期相关，但不是QTc间期延长的独立危险因素。本研究未观察到2型糖尿病QTc间期与长期空腹血糖波动SD-FPG的相关性。长期餐后血糖波动在QTc间期延长中起了重要作用，需要密切关注。[53][54]既往有关于餐后血糖波动的研究，Temelkova-Kurktschiev等和Hu等就发现26 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究第四章讨论了75g葡萄糖耐量过程中的峰值变化是糖耐量异常和2型糖尿病患者颈动脉内中膜厚度增加的独立危险因素，影响程度强于慢性高血糖。这些研究仅限于短期餐后血糖波动，没有评估长期餐后血糖波动。而糖尿病本身是一种慢性代谢性疾病，糖尿病血管并发症的发生是一个长期慢性的过程，更依赖于长期的血糖代谢紊乱。长期血糖波动在糖尿病血管并发症中的作用可靠性更强。我们发现的长期餐后血糖波动指标SD-PPG2h与2型糖尿病QTc间期延长密切相关，可能具有重要意义。临床有诸多代谢性危险因素可以引起2型糖尿病QTc间期延长。在2型糖尿病[55]人群中，QTc间期异常延长有较高的发病率。Targher等报道2型糖尿病患者QTc[40][18]间期异常延长发病率19%，Veglio等报道发病率为25.8%，Ninkovic等报道发病率为44.1%。我们的研究提示2型糖尿病QTc间期异常延长也有较高的发病率，总体接近20%。糖尿病中的高血糖及共同存在的代谢性危险因素，可以促进QTc间期延[56][57][13]长的发生。研究发现，QTc间期延长与吸烟、女性性别、腹型肥胖、非酒精[55][58][15][59]性脂肪肝、高血压、血脂代谢紊乱、高尿酸血症、胰岛素抵抗及其相关的[60][61][40][62]高胰岛素血症、血糖水平升高、冠状动脉病变程度、颈动脉内中膜厚度、[63][64]糖尿病神经病变和糖尿病视网膜病变和心肌肥厚病变有关。在我们目前的研究中，年龄、女性、高血压病、高尿酸血症是2型QTc间期延长的危险因素。年龄和性别不可以控制，但是我们可以在临床上降低高血压和高尿酸来改善QTc间期延长。同时，长期餐后血糖波动指标SD-PPG2h是2型糖尿病QTc间期延长的较强独立影响因素。研究的结果能够指导临床制定针对长期餐后血糖波动的控糖方案而改善QT间期延长及其相关预后，对临床实践有指导意义。血糖波动引起QTc间期延长可能的机制。高血糖促发的氧化应激在糖尿病心脏[42,43][43]病变，包括动脉血管粥样硬化和糖尿病心肌病变，起了关键性作用。Brownlee证实高血糖能够促发线粒体电子传递链产生过度的超氧化物，激活下游的四个主要引起糖尿病并发症的信号通路，包括多元醇通路的流量增加，细胞内晚期糖基化终末产物（AGEs）产生增多，蛋白激酶C（PKC）和核内转录因子κB（NF-κB）的激活，己糖胺途径的的流量增加。QTc间期能够衡量心室肌的除极化（QRS波）和复极化（T波）的整个过程。任何导致心肌细胞代谢、形态、功能和结构异常的因素，都有可能引起心肌细胞膜电荷去稳定，导致QTc间期延长。高血糖促发的氧化应激可以[65]通过多种途径导致心肌结构和功能发生改变，从而可以引起QTc间期延长。例如，27 第四章讨论2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究[66]氧化应激在心肌细胞重构、钙离子稳态受损、进而在左心室肥厚过程中发生作用。[67]心肌钙离子电流缺陷，也可以引起QT间期延长。血糖波动比慢性高血糖更能够促发氧化应激，更加容易引起糖尿病血管并发症。不仅是急性血糖波动，长期血糖波动[6]也能够促发氧化应激。还有，长期血糖波动除了促发氧化应激，还可以通过激发全[8]身炎症反应、细胞代谢记忆等机制引起糖尿病相关血管并发症的发生，这些也可以使心肌结构和功能发生改变，从而可以引起QTc间期延长。我们研究观察到长期餐后血糖波动SD-PPG2h是2型糖尿病QTc间期延长的主要独立危险因素，上述机制可以解释其在QTc间期延长中的作用。需要指出的是，我们的研究也存在一些局限性和不足之处。第一，这是一个横断面的观察性研究，不能得出长期餐后血糖波动SD-PPG2h与QTc间期延长两者的因果关系。这需要长期的前瞻性随访研究来评估两者是否存在因果关系。第二，本研究在中国汉族人群中实行，我们的结果可能需要在其他人群中进行验证。第三，我们没有评估SD-PPG2h与氧化应激、炎症指标和血管内皮细胞功能受损的相关性。第四，我们没有使用动态血糖监测系统评估长期血糖波动。虽然动态血糖监测系统比传统监[68]测血糖方法更能够观察到血糖的详细变化，但是该系统由于探头植入的有效期，每次只能够监测最多一周的血糖变化，很难用来长期监测血糖。另外，动态血糖监测系统成本费用较高，也很难在大样本量人群中应用。第五，研究提示人群女性QT间期[57]要高于男性，原则上需要男性和女性分组来进一步分析，我们在研究中也发现女性是QT间期延长的影响因素，但我们在多元线性回归分析和多元Logistic回归分析中对性别进行了校正；我们参考的高影响力的研究文献也没有男女性分组，也使用了统[69,70]一QT间期异常延长的切点值。第六，我们研究没有评估长期HbA1c变异，这个也是观察长期血糖波动的较好指标，但我们在后续的随访中会加以弥补。28 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究参考文献参考文献[1]XuY,WangL,HeJ,etal.PrevalenceandcontrolofdiabetesinChineseadults[J].JAMA,2013,310(9):948–959.[2]MenkeA,CasagrandeS,GeissL,etal.PrevalenceofandTrendsinDiabetesAmongAdultsintheUnitedStates,1988-2012[J].JAMA,2015,314(10):1021–1029.[3]WangL,GaoP,ZhangM,etal.PrevalenceandEthnicPatternofDiabetesandPrediabetesinChinain2013[J].JAMA,2017,317(24):2515–2523.[4]MonnierL,ColetteC,OwensDR.Integratingglycaemicvariabilityintheglycaemicdisordersoftype2diabetes:amovetowardsaunifiedglucosetetradconcept[J].DiabetesMetabResRev,2009,25(5):393–402.[5]MonnierL,MasE,GinetC,etal.Activationofoxidativestressbyacuteglucosefluctuationscomparedwithsustainedchronichyperglycemiainpatientswithtype2diabetes[J].JAMA,2006,295(14):1681–1687.[6]ChangCM,HsiehCJ,HuangJC,etal.Acuteandchronicfluctuationsinbloodglucoselevelscanincreaseoxidativestressintype2diabetesmellitus[J].ActaDiabetol,2012,49(Suppl1):S171–177.[7]HirakawaY,ArimaH,ZoungasS,etal.Impactofvisit-to-visitglycemicvariabilityontherisksofmacrovascularandmicrovasculareventsandall-causemortalityintype2diabetes:theADVANCEtrial[J].DiabetesCare,2014,37(8):2359–2365.[8]GorstC,KwokCS,AslamS,etal.Long-termGlycemicVariabilityandRiskofAdverseOutcomes:ASystematicReviewandMeta-analysis[J].DiabetesCare,2015,38(12):2354–2369.[9]CavalotF,PagliarinoA,ValleM,etal.Postprandialbloodglucosepredictscardiovasculareventsandall-causemortalityintype2diabetesina14-yearfollow-up:lessonsfromtheSanLuigiGonzagaDiabetesStudy[J].DiabetesCare,2011,34(10):2237–2243.[10]GoldenbergI,MossAJ,ZarebaW.QTinterval:howtomeasureitandwhatis"normal"[J].JCardiovascElectrophysiol,2006,17(3):333–336.[11]StettlerC,BearthA,AllemannS,etal.QTcintervalandrestingheartrateaslong-termpredictorsofmortalityintype1andtype2diabetesmellitus:a23-yearfollow-up[J].29 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结论2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究结论综上所述，长期餐后血糖波动指标SD-PPG2h是2型糖尿病QTc间期延长的主要独立危险因素；长期餐后高血糖M-PPG2h和当前总体高血糖HbA1c也是2型糖尿病QTc间期延长的独立危险因素；而且长期餐后血糖波动SD-PPG2h与QTc间期延长的相关性高于M-PPG2h和HbA1c。虽然长期空腹高血糖M-FPG与QTc间期相关，但不是QTc间期延长的独立危险因素。本研究未观察到2型糖尿病QTc间期与长期空腹血糖波动SD-FPG的相关性。研究结果能够指导临床制定针对长期餐后血糖波动的控糖方案而改善QT间期延长及其相关预后，对临床实践有指导意义。36 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述综述一急性血糖波动和长期血糖波动与糖尿病慢性并发症的研究进展综述：苏建彬导师：成兴波摘要：血糖波动是糖尿病血糖代谢紊乱的重要方式之一。与慢性高血糖相比较，血糖波动更能够促进糖尿病慢性并发症的发生发展。按照时间来划分，血糖波动可以分为急性血糖波动和长期血糖波动，两者均可以通过促发氧化应激和产生炎症因子机制导致糖尿病并发症，但长期血糖波动还可能通过代谢记忆来参与糖尿病并发症的发生发展。急性血糖波动和长期血糖波动在引起并发症的机制方面有所差异，从而引起的糖尿病慢性并发症可能有所异同。本文总结了急性血糖波动和长期血糖波动与糖尿病各种慢性并发症的相关性的研究进展，为后续研究提供方向。关键词：血糖波动；急性；长期；糖尿病并发症糖尿病血糖代谢紊乱不仅包括传统的慢性高血糖，如空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、糖化白蛋白（GA）和糖化血红蛋白（HbA1c）等指标升高，还包括目前[1]受到密切关注的异常血糖波动。与慢性高血糖指标相比较，血糖波动主要评估血糖水平在高值和低值之间变化的不稳定性状态，而且更加能够促进糖尿病慢性并发症的[2]发生发展。一、血糖波动的评估按照时间来划分，血糖波动可以分为急性血糖波动和长期血糖波动。既往衡量急性血糖波动的参数主要是通过监测日内多次血糖值来计算。随着血糖监测技术的发展，动态血糖监测系统（CGMS）在临床上得到广泛应用。CGMS为类似Holter的微创血糖监测系统，比传统的多次自我指尖血糖监测更加能够详细观察到[3]血糖变化的趋势、幅度、频率和时间等。监测时，将CGMS测试探头置于腹部皮下组织，通过测定皮下组织间液葡萄糖的浓度而反映血糖水平，3天可获得864个测定[4]值。根据这些CGMS血糖监测数值，可以计算出多种血糖波动参数。37 综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究衡量急性血糖波动的参数有血糖值的标准差（standarddeviationofglycemic[5][6]values，SD）和变异系数（coefficientofvariationofglycemicvalues,CV），平均[7]血糖波动幅度（meanamplitudeofglycemicexcursions，MAGE），日间血糖平均绝[8]对差（Meanofdailydifferences，MODD），连续时间间隔血糖净作用（Continuous[4]overlappingnetglycemicactionoverann-hourperiod，CONGAn）。这些血糖参数在临床应用比较多。衡量长期血糖波动的参数主要通过连续监测季度或年度的空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG）、糖化白蛋白（GA）和糖化血红蛋白（HbA1c）的变化来实现。主要是计算这些监测指标的标准差（SD）和变异系数（CV），如SD-FPG、CV-FPG、SD-PPG、CV-PPG、SD-GA、CV-GA、SD-HbA1c和CV-HbA1c。二、血糖波动导致并发症的可能机制血糖波动，包括急性血糖波动和长期血糖波动，均可以通过促发氧化应激和产生[9][10]炎症因子机制导致糖尿病并发症，这种促发作用比慢性高血糖更强，从而更加容易引起糖尿病相关血管并发症。[11,12][11,12]高血糖促发的氧化应激在糖尿病慢性并发症中起了关键性作用。Brownlee证实高血糖能够促发线粒体电子传递链产生过度的超氧化物，激活下游的四个主要引起糖尿病并发症的信号通路，包括多元醇通路的流量增加，细胞内晚期糖基化终末产物（AGEs）产生增多，蛋白激酶C（PKC）和核内转录因子κB（NF-κB）的激活，己糖[10]胺途径的的流量增加。Monnier等进一步证明了血糖波动比慢性高血糖更能够促发氧化应激。同时，急性血糖波动还可以通过血管内皮细胞功能损伤，凝血机制紊乱和产生[13]炎症因子机制导致糖尿病并发症。长期血糖波动除了促发氧化应激和激活炎症因子，[14]还可以通过细胞代谢记忆机制参与糖尿病相关血管并发症的发生。急性血糖波动和长期血糖波动在引起并发症的机制方面有所异同，从而引起的糖尿病慢性并发症可能有所不同。三、急性血糖波动与糖尿病并发症1.急性血糖波动与视网膜病变[15,16]急性血糖波动在糖尿病视网膜病变发生中作用具有争议性。目前仅有小样本[17]量横断面研究提示急性血糖波动与视网膜病变具有相关性。Sartore等在一项横断面研究中纳入68例糖尿病患者，包括35例1型和33例2型糖尿病，使用CGMS评38 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述估血糖波动，分析糖尿病视网膜病变与急性血糖波动的相关性，发现急性血糖波动参数SD(OR1.03，95%CI1.01–1.06)和CONGA2(OR1.02，95%CI1.00–1.04)是糖尿[18]病视网膜病变的重要危险因素。Picconi等在37例1型糖尿病患者中观察视网膜视神经病变与急性血糖波动的相关性，使用视力相干断层扫描评估视网膜神经纤维层厚度和CONGAn评估急性血糖波动，发现CONGA-2h是视网膜视神经结构损伤的独立危险因素，可以独立解释视网膜内有核细胞层增殖的18%变化。2.急性血糖波动与肾脏病变国外目前尚未有急性血糖波动与糖尿病肾脏病变的临床研究报道，多为实验室基[19]础的相关研究。Sun等在实验室使用不同葡萄糖浓度的培养基，观察大鼠肾小球系膜细胞的增殖和胶原蛋白合成的情况，发现血糖波动（5mmol/L和25mmol/L交替变化）比持续性高浓度葡萄糖（持续25mmol/L）更能够促进肾小球系膜细胞增生和骨桥蛋白介导的胶原蛋白合成增加，提示急性血糖波动在糖尿病肾脏病变中产生重要的致病性作用。国内有小样本临床横断面研究报道急性血糖波动与糖尿病肾脏病变存在[20][21]相关性。国内李红等对105例2型糖尿病和刘兰兰等对96例2型糖尿病（48例有肾脏病变和48例无肾脏病变）研究发现，急性血糖波动是糖尿病肾脏病变的独立危险因素。3.急性血糖波动与神经病变目前有较多急性血糖波动与糖尿病神经病变的临床研究，包括糖尿病周围神经病[22]变和糖尿病心脏自主神经病变。Oyibo等在20例1型糖尿病伴有周围神经病变（10例有疼痛症状和10例无疼痛症状）研究急性血糖波动与痛性神经病变的相关性，发现痛性神经病变患者急性血糖波动指标明显高于非痛性患者。我们课题组也有急性血糖波动与周围神经病变的相关研究。在小样本量研究中（n=45），我们首先通过CGMS监测糖化血红蛋白控制良好(HbA1c<7.0%)的2型糖尿病血糖波动，发现HbA1c良好[23]的2型糖尿病患者急性血糖波动参数MAGE与糖尿病周围神经病变的密切相关。然后在大样本量（n=982）人群进一步研究，通过CGMS监测评估的急性血糖波动参数MAGE是与糖尿病周围神经病变的独立危险因素，风险值OR为4.69（95%CI：3.60–6.12），同时MAGE切点值为4.60mmol/L时，提示糖尿病周围神经病变发生的[24]敏感性和特异性分别为64.47%和75.54%。关于糖尿病心脏自主神经病变的临床研[25]究，Jun等对110例2型糖尿病患者研究发现，CGMS监测评估的急性血糖波动参39 综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究数CV是心脏自主神经病变的独立危险因素，OR值为1.07（95%CI：1.01–1.13）；同[26]时Xu等对90例新诊断2型糖尿病患者研究发现，急性血糖波动参数MAGE是心脏自主神经病变的独立危险因素，OR值为1.73（95%CI：1.01–2.73）。4.急性血糖波动与心脏大血管病变[27][28]早些时候Temelkova-Kurktschiev等和Hu等就发现了75g葡萄糖耐量过程中的峰值变化（postchallengeglycemicspikes，PGS）是糖耐量异常和2型糖尿病患者颈动脉内中膜（CIMT）厚度增加的独立危险因素，影响程度强于慢性高血糖。这种观察血糖变化的方法比较局限，不能评估常态下的全天血糖波动变化。关于CGMS评估急性血糖波动与心脏大血管病变或主要不良心血管事件的相关临床研究，从2010年始左右逐渐出现，既有横断面的观察性研究，又有能够证明两[29]者因果关系的前瞻性随访研究。2011年，DiFlaviani等在26例短病程（平均4.4年）且总体血糖控制良好（平均HbA1c6.7%）的2型糖尿病患者研究中发现，急性[30]血糖波动参数CONGA-2h与左心室肥厚指标（LVMI）密切相关。同年，Su等在344例2型糖尿病患者中发现急性血糖波动参数MAGE与Gensini评分的冠心病严重程度密切相关，MAGE切点值>3.40mmol/L时预测冠心病的价值明显高于HbA1c。[31][32]2013年以后，Su等和Zhang等前瞻性研究证明了急性血糖波动与主要不良心血[31]管事件存在因果关系。Su等发现急性心肌梗死患者住院期间急性血糖波动指标MAGE升高可以预测患者随访一年内的主要不良心血管事件（包括再发生心梗、急性心衰和心因性猝死）增加，校正HR为3.107（95%CI：1.190–8.117），而HbA1c[33]没有预测价值。与前述研究印证的是，Su等再次分析比较急性心肌梗死患者入组时急性血糖波动MAGE、入组时血糖和入组时HbA1c对患者随访一年内主要不良心血管事件的预测价值，只有MAGE能够独立预测心血管事件的发生，而入组时血糖[32]和HbA1c则不能。Zhang等观察到急性ST段抬高性心肌梗死的糖尿病患者在经过介入干预治疗后，急性血糖波动指标MAGE升高也可以预测患者随访一年内的主要不良心血管事件和非梗血管的血运重建的发生。5.急性血糖波动与其他病变[34]急性血糖波动与血压变化也密切相关。Gordin等在22例男性非吸烟的1型糖尿病中研究发现，急性血糖波动参数MAGE是患者主动脉舒张压增加（△AorticDBP）的独立危险因素，提示血糖波动与糖尿病患者中心血压变化密切相关。急性血糖波动40 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述[35]与大动脉功能受损也密切相关。Torimoto等在一项研究中招募了57例2型糖尿病患者，使用CGMS评估急性血糖波动和反应性充血指数（reactivehyperemiaindex，RHI）评估大动脉内皮功能，分析发现参数MAGE是RHI的独立决定因素，提示急性血糖波动在大动脉内皮功能受损的过程中可能产生了重要作用。四、长期血糖波动与并发症1.长期血糖波动与视网膜病变长期血糖波动在糖尿病视网膜病变的发生发展中起了重要作用，多项长期随访研究已经证实了这种因果关系。在这些临床研究中使用了SD-FPG、CV-FPG、SD-HbA1c[36]和CV-HbA1c参数来衡量长期血糖波动。Gimeno-Orna等研究了130例2型糖尿病患者，入组时不伴有视网膜病变，平均随访5.2年，分析发现年度CV-FPG是糖尿病[37,38]视网膜病变发生的独立危险因素。Takao等对170例2型糖尿病患者平均随访了33年，发现长期血糖波动参数SD-FPG可以独立预测糖尿病视网膜病变，而且独立于平均血糖指标。一项德国/奥地利多中心研究分析了35891例注册的1型糖尿病患者，发现患者糖尿病病程在10年时，CV-HbA1c每增加1个单位，糖尿病视网膜病[39][40]变发生风险增加3.5%。Kilpatrick等在DCCT研究中对1441例1型糖尿病患者9年的随访数据分析发现，SD-HbA1c可以预测糖尿病视网膜病变的发生，校正HR为2.11（95%CI：1.54–2.89）。2.长期血糖波动与肾脏病变长期血糖波动与糖尿病肾脏病变的发生发展也存在明确的因果关系。这些研究多数使用HbA1c变异来评估长期血糖波动，如SD-HbA1c和CV-HbA1c，少数为FPG变异来评估长期血糖波动，如CV-FPG。糖尿病肾脏病变使用尿微量白蛋白/肌酐（urinealbumintocreatinineratio，UACR）或估计的肾小球滤过率（eGFR）来评估定义。DCCT[40]研究中，Kilpatrick等对1441例1型糖尿病患者平均随访9年，分析数据发现，SD-HbA1c可以预测糖尿病肾脏病变的发生，校正HR1.86（95%CI：1.41–2.47）。[41]Lin等对3220例2型糖尿病患者平均随访4.4年，结果发现CV-FPG和CV-HbA1c[42]与糖尿病肾脏病变的发生密切相关。Sugawara等对812例2型糖尿病随访4.3年，[43][44]Hsu等对821例2型糖尿病随访6.2年，Rodriguez-Segade等对2103例2型糖[45][46]尿病随访6.6年，Luk等对8439例2型糖尿病随访7.2年，Penno等对8260例2型糖尿病随访了2年，均发现长期血糖波动参数SD-HbA1c可以预测糖尿病肾脏41 综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究病变的发生发展。3.长期血糖波动与神经病变目前有一项关于长期血糖波动与糖尿病周围神经病变的前瞻性随访研究。在台湾[47]糖尿病研究中，Yang等招募纳入了36152例无糖尿病周围神经病变的2型糖尿病患者，平均随访了7.23年，发现长期血糖波动参数CV-FPG可以预测糖尿病周围神经病变的发生，HR为1.14（95%CI：1.05–1.23）。还有少数研究报道了长期血糖波[25]动与糖尿病心脏自主神经病变存在相关性，但不是前瞻性随访研究。Jun等在一项横断面研究中纳入了110例2型糖尿病，以入组前2年内多次测定的HbA1c计算长期血糖波动参数，发现长期血糖波动参数SD-HbA1c和CV-HbA1c均与糖尿病心脏自[48]主神经病变独立相关。Jun等又对498例2型糖尿病患者进行一项回顾性研究，以回顾的2年内多次测定的糖化白蛋白（GA）计算长期血糖波动参数，发现SD-GA和CV-GA均可以独立预测糖尿病心脏自主神经病变的发生，而且预测价值优于SD-HbA1c和CV-HbA1c。4.长期血糖波动与心脏大血管病变目前已有临床研究证据明确提示长期血糖波动与心脏大血管病变存在因果关系。[49]在FinnDiane研究中，Waden等对2107例1型糖尿病患进行了中位值5.7年随访观察，评价了心脏大血管病变事件（心肌梗死、冠脉血管干预治疗、脑卒中、外周动脉血管干预治疗等），发现长期血糖波动参数SD-HbA1c是心血管事件的独立预测指[50]标，HR1.98（95%CI：1.39–2.82）。在ADVANCE研究中，Hirakawa等对4399例2型糖尿病患进行了中位值3年随访观察，发现SD-HbA1c与主要心血管事件发生[45]的独立相关，HR1.21（95%CI：1.06–1.38）。在香港糖尿病注册研究中，Luk等随访了8439例2型糖尿病，时间中位值7.2年，发现长期血糖波动参数SD-HbA1c预测了心血管疾病的发生，HR1.27（95%CI：1.15–1.40）。5.长期血糖波动与其他不良结局[51]长期血糖波动与全因死亡率也存在因果关系。Lin等研究发现长期血糖波动参[52][53]数CV-FPG、Takao等发现SD-HbA1c、Ma等研究发现SD-HbA1c和CV-HbA1c均可以预测2型糖尿病患者全因死亡率。同时，台湾糖尿病队列研究（TaiwanDiabetesStudy）发现长期血糖波动参数CV-FPG还可以明确预测2型糖尿病患者缺血性卒中[54][55][56][57][58]、慢性阻塞性肺疾病、阿尔茨海默病、老年性骨折和肿瘤的发生。我们42 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述课题组研究发现长期餐后血糖波动参数SD-PPG2h是2型糖尿病QTc间期延长的主[59]要独立危险因素。五、总结血糖波动，包括急性血糖波动和长期血糖波动，在糖尿病慢性并发症的发生发展中起了重要作用。关于急性血糖波动，与糖尿病慢性并发症发生机制的基础研究较多，只有少数临床研究证实急性血糖波动与糖尿病慢性大血管病变存在因果关系，而与慢性微血管病变（视网膜病变、肾脏病变和神经病变）的相关性仅限于横断面研究，缺乏前瞻性随访研究，不能证明因果关系。关于长期血糖波动，已有临床研究证实长期血糖波动与糖尿病慢性大血管病变及微血管病变（视网膜病变、肾脏病变和周围神经病变）存在因果关系，而与糖尿病心脏神经病变的相关性缺乏前瞻性随访研究，不能明确得出因果关系。这些研究基础可以为我们以后进一步研究提供方向。参考文献[1]MonnierL,ColetteC,OwensDR.Integratingglycaemicvariabilityintheglycaemicdisordersoftype2diabetes:amovetowardsaunifiedglucosetetradconcept[J].DiabetesMetabResRev,2009,25(5):393–402.[2]ColetteC,MonnierL.Acuteglucosefluctuationsandchronicsustainedhyperglycemiaasriskfactorsforcardiovasculardiseasesinpatientswithtype2diabetes[J].HormMetabRes,2007,39(9):683–686.[3]ChineseDiabetesSociety.Chineseclinicalguidelineforcontinuousglucosemonitoring(2012)[J].ChinMedJ(Engl),2012,125(23):4167–4174.[4]HillNR,OliverNS,ChoudharyP,etal.Normalreferencerangeformeantissueglucoseandglycemicvariabilityderivedfromcontinuousglucosemonitoringforsubjectswithoutdiabetesindifferentethnicgroups[J].DiabetesTechnolTher,2011,13(9):921–928.[5]RodbardD.Newandimprovedmethodstocharacterizeglycemicvariabilityusingcontinuousglucosemonitoring[J].DiabetesTechnolTher,2009,11(9):551–565.[6]RodbardD.Clinicalinterpretationofindicesofqualityofglycemiccontrolandglycemicvariability[J].PostgradMed,2011,123(4):107–118.[7]ServiceFJ.Glucosevariability[J].Diabetes,2013,62(5):1398–1404.[8]ZhouJ,LiH,RanX,etal.Establishmentofnormalreferencerangesforglycemic43 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2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述[21]刘兰兰,张建宝,陆玉成,等.2型糖尿病患者血糖波动与糖尿病慢性肾脏疾病及血小板源性生长因子-BB关系的研究[J].中国糖尿病杂志,2015,23(11):978–981.[22]OyiboSO,PrasadYD,JacksonNJ,etal.Therelationshipbetweenbloodglucoseexcursionsandpainfuldiabeticperipheralneuropathy:apilotstudy[J].DiabetMed,2002,19(10):870–873.[23]XuF,ZhaoLH,SuJB,etal.Therelationshipbetweenglycemicvariabilityanddiabeticperipheralneuropathyintype2diabeteswithwell-controlledHbA1c[J].DiabetolMetabSyndr,2014,6(1):139.[24]HuYM,ZhaoLH,ZhangXL,etal.Associationofglycaemicvariabilityevaluatedbycontinuousglucosemonitoringwithdiabeticperipheralneuropathyintype2diabeticpatients[J].Endocrine,2018,60(2):292–300.[25]JunJE,JinSM,BaekJ,etal.Theassociationbetweenglycemicvariabilityanddiabeticcardiovascularautonomicneuropathyinpatientswithtype2diabetes[J].CardiovascDiabetol,2015,14:70.[26]XuW,ZhuY,YangX,etal.Glycemicvariabilityisanimportantriskfactorforcardiovascularautonomicneuropathyinnewlydiagnosedtype2diabeticpatients[J].IntJCardiol,2016,215:263–268.[27]Temelkova-KurktschievTS,KoehlerC,HenkelE,etal.PostchallengeplasmaglucoseandglycemicspikesaremorestronglyassociatedwithatherosclerosisthanfastingglucoseorHbA1clevel[J].DiabetesCare,2000,23(12):1830–1834.[28]HuY,LiuW,HuangR,etal.Postchallengeplasmaglucoseexcursions,carotidintima-mediathickness,andriskfactorsforatherosclerosisinChinesepopulationwithtype2diabetes[J].Atherosclerosis,2010,210(1):302–306.[29]DiFlavianiA,PicconiF,DiStefanoP,etal.Impactofglycemicandbloodpressurevariabilityonsurrogatemeasuresofcardiovascularoutcomesintype2diabeticpatients[J].DiabetesCare,2011,34(7):1605–1609.[30]SuG,MiS,TaoH,etal.Associationofglycemicvariabilityandthepresenceandseverityofcoronaryarterydiseaseinpatientswithtype2diabetes[J].CardiovascDiabetol,2011,10:19.[31]SuG,MiSH,LiZ,etal.Prognosticvalueofearlyin-hospitalglycemicexcursioninelderlypatientswithacutemyocardialinfarction[J].CardiovascDiabetol,2013,12:33.45 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2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述[43]HsuCC,ChangHY,HuangMC,etal.HbA1cvariabilityisassociatedwithmicroalbuminuriadevelopmentintype2diabetes:a7-yearprospectivecohortstudy[J].Diabetologia,2012,55(12):3163–3172.[44]Rodriguez-SegadeS,RodriguezJ,GarciaLopezJM,etal.IntrapersonalHbA(1c)variabilityandtheriskofprogressionofnephropathyinpatientswithType2diabetes[J].DiabetMed,2012,29(12):1562–1566.[45]LukAO,MaRC,LauES,etal.RiskassociationofHbA1cvariabilitywithchronickidneydiseaseandcardiovasculardiseaseintype2diabetes:prospectiveanalysisoftheHongKongDiabetesRegistry[J].DiabetesMetabResRev,2013,29(5):384–390.[46]PennoG,SoliniA,BonoraE,etal.HbA1cvariabilityasanindependentcorrelateofnephropathy,butnotretinopathy,inpatientswithtype2diabetes:theRenalInsufficiencyAndCardiovascularEvents(RIACE)Italianmulticenterstudy[J].DiabetesCare,2013,36(8):2301–2310.[47]YangCP,LiCI,LiuCS,etal.VariabilityoffastingplasmaglucoseincreasedrisksofdiabeticpolyneuropathyinT2DM[J].Neurology,2017,88(10):944–951.[48]JunJE,LeeSE,LeeYB,etal.Glycatedalbuminanditsvariabilityasanindicatorofcardiovascularautonomicneuropathydevelopmentintype2diabeticpatients[J].CardiovascDiabetol,2017,16(1):127.[49]WadenJ,ForsblomC,ThornLM,etal.A1Cvariabilitypredictsincidentcardiovascularevents,microalbuminuria,andovertdiabeticnephropathyinpatientswithtype1diabetes[J].Diabetes,2009,58(11):2649–2655.[50]HirakawaY,ArimaH,ZoungasS,etal.Impactofvisit-to-visitglycemicvariabilityontherisksofmacrovascularandmicrovasculareventsandall-causemortalityintype2diabetes:theADVANCEtrial[J].DiabetesCare,2014,37(8):2359–2365.[51]LinCC,LiCI,YangSY,etal.Variationoffastingplasmaglucose:apredictorofmortalityinpatientswithtype2diabetes[J].AmJMed2012,125(4):416.e419–418.[52]TakaoT,MatsuyamaY,YanagisawaH,etal.AssociationbetweenHbA1cvariabilityandmortalityinpatientswithtype2diabetes[J].JDiabetesComplications,2014,28(4):494–499.[53]MaWY,LiHY,PeiD,etal.VariabilityinhemoglobinA1cpredictsall-causemortalityinpatientswithtype2diabetes[J].JDiabetesComplications,2012,47 综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究26(4):296–300.[54]LinCC,YangCP,LiCI,etal.Visit-to-visitvariabilityoffastingplasmaglucoseaspredictorofischemicstroke:competingriskanalysisinanationalcohortofTaiwanDiabetesStudy[J].BMCMed,2014,12:165.[55]KimC,SohnJH,JangMU,etal.AssociationbetweenVisit-to-VisitGlucoseVariabilityandCognitiveFunctioninAgedType2DiabeticPatients:ACross-SectionalStudy[J].PLoSOne,2015,10(7):e0132118.[56]LiTC,YangCP,TsengST,etal.Visit-to-VisitVariationsinFastingPlasmaGlucoseandHbA1cAssociatedWithanIncreasedRiskofAlzheimerDisease:TaiwanDiabetesStudy[J].DiabetesCare,2017,40(9):1210–1217.[57]ChiangJI,LiTC,LiCI,etal.Visit-to-visitvariationoffastingplasmaglucoseisapredictorofhipfractureinolderpersonswithtype2diabetes:theTaiwanDiabetesStudy[J].OsteoporosInt,2016,27(12):3587–3597.[58]LinCC,LiCI,LiuCS,etal.Annualfastingplasmaglucosevariationincreasesriskofcancerincidenceandmortalityinpatientswithtype2diabetes:theTaichungDiabetesStudy[J].EndocrRelatCancer,2012,19(4):473–483.[59]SuJB,YangXH,ZhangXL,etal.Theassociationoflong-termglycaemicvariabilityversussustainedchronichyperglycaemiawithheartrate-correctedQTintervalinpatientswithtype2diabetes[J].PLoSOne,2017,12(8):e0183055.48 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述综述二影响血糖波动相关因素的研究进展综述：苏建彬导师：成兴波摘要：血糖波动定义是血糖水平在高值和低值之间变化的不稳定性状态。异常的血糖波动是糖尿病血糖代谢紊乱的重要方式之一，比传统的慢性高血糖更容易促进糖尿病慢性血管并发症的发生发展。临床治疗策略如果能够针对导致血糖波动的相关因素，将可以减少血糖波动，改善糖尿病患者预后。本文总结了影响血糖波动相关因素的研究进展，可以为临床制订控制血糖波动的方案提供依据。关键词：血糖波动；影响因素；糖尿病血糖波动是糖尿病血糖代谢紊乱的一个重要方式，包括波动幅度、发生频率、持[1]续时间等。动态血糖监测系统（CGMS）能够持续72小时监测血糖的详细变化，是[2]评估血糖波动的金标准。有大量研究证实血糖波动可以引起糖尿病大血管和微血管并发症。糖尿病临床治疗策略如果能够兼顾到影响血糖波动的相关因素，将有助于改善血糖波动及其相关血管并发症。影响血糖波动因素有病因学机制原因、体内因素和体外原因。一、病因学机制和血糖波动[3,4]胰岛β细胞功能受损是糖尿病发病的核心机制，进而可出现血糖升高和血糖[5][6]波动。Kohnert等在一部分使用口服药物的2型糖尿病患者（n=34）使用CGMS观察血糖波动，发现日内平均血糖波动幅度（MAGE）与餐后状态胰岛β细胞功能受[7]损密切相关，胰岛β细胞功能受损可以决定MAGE的44.3%变化。Chen等对不同糖代谢状态人群使用CGMS监测血糖，评估血糖波动参数，包括血糖标准差(SD)、高血糖指数（HBGI）、连续每隔1h血糖净作用（CONGA1h）、平均血糖绝对差(MODD)、MAGE，并使用口葡萄糖处置指数（ODI）评估整体胰岛β细胞功能，发现这些血糖波动参数从糖耐量正常、糖耐量异常至2型糖尿病逐渐增加，并与ODI指数下降密49 综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究[8]切相关。Su等通过CGMS评估了糖负荷1小时血糖升高的正常糖耐量者血糖波动指标，包括SD、MODD和MAGE，发现这些血糖波动参数升高依然与ODI指数下[9]降密切相关。Wang等发现48例先证妊娠期糖尿病的正常糖耐量妇女血糖波动指标SD、MODD和MAGE明显高于无妊娠期糖尿病史妇女，而且这些血糖波动指标与胰[10]岛素分泌敏感性指数-2(ISSI-2)密切相关。Jin等在81例1型糖尿病、168例使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者、231例未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中研究发现，患者血糖标准差(SD)、血糖变异系数（CV）与空腹C肽水平呈明显负相关。反过来，糖尿病经过治疗后，胰岛β细胞功能改善，患者血糖波动也可以得到缓[11]解。Kramer等对61例平均病程为3年的2型糖尿病进行为期4周的胰岛素强化血糖控制，治疗后患者ISSI-2评估的胰岛β细胞功能和血糖变异系数（CV）评估的血糖波动都得到改善，而且CV的下降和ISSI-2的升高是独立相关的。二、体内因素和血糖波动1.身体参数与血糖波动身体参数如年龄、性别、血压和体重指数是代谢性疾病的危险因素，也可能在一[12]定程度上参与了血糖波动。国内学者王平等对217例住院的2型糖尿病患者和方福[13]生等对337例老年2型糖尿病患者使用CGMS进行血糖监测，发现女性性别与血糖波动参数升高密切相关，同时体重指数（BMI）增加也是血糖波动的危险因素。同[12][14]时王平等发现舒张压也与血糖波动相关。Li等使用CGMS对新诊断2型糖尿病进行动态血糖监测发现，老年男性患者有潜在夜间低血糖的风险，发生时间段在02:00[10]am至07:00am。国外学者Jin等在糖尿病患者中（81例1型、168例2型使用胰岛素治疗、231例2型未使用胰岛素治疗）研究发现，1型糖尿病患者变异系数（CV）评估的血糖波动与BMI呈负相关，未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖标准差(SD)评估的血糖波动与年龄、BMI呈正相关。2.代谢病风险人群与血糖波动糖尿病高风险人群包括腹型肥胖、一级直系糖尿病家族史、囊性纤维变性患者、妊娠糖尿病患者和高血压人群等。Ma等[15]对23例腹型肥胖患者进行CGMS监测血糖，发现血糖波动参数明显高于发现非腹型肥胖者。Moreau等[16]发现糖耐量正常的[17]囊性纤维变性患者血糖波动已达到糖尿病前期或糖尿病的血糖波动范围。Madhu等发现一级直系亲属为2型糖尿病的人群，虽然通过口服糖耐量试验检查提示为正常糖50 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述耐量，但是经过CGMS监测后发现其血糖波动已经升高，而且90%人群有血糖波动超过或达到糖耐量异常(IGT)的血糖波动，15%人群有血糖波动达到糖尿病的血糖波[18]动范围。Nakata等发现呼吸睡眠障碍（Sleep-disorderedbreathing，SBD）人群的血糖波动参数MAGE明显升高，但是经过持续正压通气治疗后，血糖波动明显得到改[19]善。Vigil等在91例单纯性高血压患者研究发现，患者具有血糖波动增加和呈现了代谢综合征成分的特点，间接提示这些高血压患者有发生2型糖尿病的风险。3.基因类型与血糖波动转录因子7类似物2（TCF7L2）基因变异与胰岛细胞分泌胰岛素受损、肝糖输出增加、2型糖尿病发病风险密切相关。因此，TCF7L2基因变异可能也参与血糖代[20]谢异常，如血糖波动等。vanderKroef等在235例非糖尿病受试者中研究TCF7L2基因rs7903146位点多态性与动态血糖参数的相关性，其中rs7903146-CC基因型123例和rs7903146-CT/TT基因型112例，发现rs7903146-CT/TT基因型24小时平均血糖升高，特别是3:00am至6:00am夜间时间段血糖水平升高尤为明显，而且这种夜间时间段血糖水平升高的34.6%变化可以被体重和体脂百分比升高解释。4.疾病病程与血糖波动糖尿病患者病程时间长，残存的胰岛细胞功能渐近性衰退，参与了血糖波动增加。[13]方福生等发现糖尿病病程延长是老年2型糖尿病患者血糖波动的重要危险因素，国[10]外学者Jin等在81例1型糖尿病、168例使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者、231例未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中研究发现，这些1型糖尿病和使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖变异系数（CV）与糖尿病病程呈正相关。5.代谢性指标与血糖波动甲状腺功能与血糖波动相关。正常甲状腺功能不仅能够维持糖、蛋白质、脂肪的正常代谢，也能够调节胰岛素敏感性和胰岛素分泌。因此，甲状腺功能异常可能发生[21,22][23]血糖代谢紊乱。日本学者Torimoto等使用CGMS系统监测糖尿病伴有甲状腺功能亢进患者的血糖变化，发现患者空腹和餐后血糖水平进一步升高，而且明显加重患者的黎明现象，治疗后甲状腺功能亢进状态改善，患者血糖波动也得到缓解。正常[24,25]高限的促甲状腺激素（TSH）是心血管疾病的重要危险因素，与血糖代谢紊乱也[26]可能存在相关性。Su等研究了432例新诊断2型糖尿病，患者甲状腺功能正常，使用CGMS系统监测血糖变化，发现正常高值促甲状腺激素（TSH）是血糖波动增51 综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究加的独立影响因素，但TSH不是24h平均血糖的独立影响因素。糖化血糖蛋白与血糖波动相关。糖化血红蛋白HbA1c水平越高，血糖波动程度[12][13]可能越加重。国内王平等和方福生等发现HbA1c是2型糖尿病患者血糖波动参[27]数升高的独立影响因素。Li等在195例未使用降糖药物治疗的2型糖尿病患者中[10]研究发现，HbA1c水平越高，MAGE评估的血糖波动水平越高。Jin等在发现使用和未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖标准差（SD）与HbA1c水平密切正相关。[28]同时，在糖尿病合并终末期肾脏病患者中，Williams等发现HbA1c水平越高，HbA1c标准差（SD-HbA1c）评估的血糖波动水平越高，并且有发生潜在低血糖风险。血脂谱与血糖波动相关。血脂代谢紊乱可能也参与了糖尿病患者血糖波动。国内[12]王平等发现甘油三酯和总胆固醇升高是住院2型糖尿病血糖波动的危险因素。国外[10]学者Jin等在1型糖尿病（81例）和2型糖尿病（168例使用胰岛素、231例未使用胰岛素）患者中研究发现，1型糖尿病和未使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者血糖变异系数（CV）与高密度脂蛋白（HDL）水平正相关，未使用胰岛素治疗的2型糖尿病血糖标准差（SD）与HDL和甘油三酯正相关。低血糖与血糖波动相关。低血糖的发生是引起导致血糖发生波动的重要危险因素[29,30]。在德谷比较甘精胰岛素对2型糖尿病心血管事件影响的研究（DEVOTE2）中，[31]Zinman等发现空腹血糖标准差（SD-FPG）评估的血糖波动与低血糖发生密切相关，相应的发生风险HR及95%CI为4.11（3.15-5.35）。胰岛素自身抗体与血糖波动相关。胰岛素自身抗体和胰岛素结合后，使胰岛素效[32]价发生改变，从而导致血糖波动。国内学者何华等对62例2型糖尿病患者研究发现胰岛素自身抗体阳性患者血糖波动主要表现为日内血糖波动幅度（MAGE）明显升高，但是日间血糖平均绝对差（MODD）与抗体阴性患者无明显差异。国外学者Yoneda[33]等对54例1型糖尿病患者中进行研究，使用早晨空腹血糖标准差（SD-FPG）评估血糖波动，结果发现胰岛素抗体水平越高，SD-FPG越大。6.黎明现象与血糖波动[34]夜间血糖的波谷至凌晨血糖升高的血糖变异，也称为黎明现象，可以被CGMS[35]动态系统监测到，而且Monnier等进一步证实黎明现象的程度与年龄的增加有一定相关性。7.月经周期与血糖波动52 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述[36]女性激素周期性变化，可能也参与了血糖波动。Brown等对12例1型糖尿病妇女进行血糖监测，共监测了33个月经周期，发现血糖1型糖尿病妇女血糖波动与月经周期存在相关性，高血糖容易发生在排卵期和黄体前期两个时间段。8.胰岛细胞瘤与血糖波动胰岛素是体内降血糖的重要激素，胰岛细胞瘤产生和分泌胰岛素增加，可以出现[37]频发性低血糖和血糖波动。何华等研究了住院的6例胰岛β细胞瘤患者，并以71例糖耐量正常者和3例反应性低血糖患者为对照，发现其中5例胰岛β细胞瘤患者共发生了27次低血糖(<2.8mmol/L)事件，低血糖发作频繁，发生时段以深夜、空腹状态及餐前居多，而且日内血糖波动更加明显。9.脂肪增生与血糖波动糖尿病患者胰岛素注射的局部脂肪增生情况也与血糖波动有关，可能是由于脂肪[29]增生导致胰岛素吸收障碍。Alemzadeh等对30例1型糖尿病患儿研究发现，胰岛[30]素注射部位脂肪增生程度的加重可以导致患者日间血糖漂移的增加。Blanco等在430例糖尿病患者中调查发现64.4%患者有胰岛素注射部位脂肪增生，通过CGMS进一步发现这些脂肪增生患者中，有39.1%比例出现不明原因的低血糖，有49.1%比例血糖波动明显增加。三、外部原因和血糖波动外部有多种因素，包括饮食运动、心理情绪、急性应激、血液透析、外源性糖皮质激素使用、降糖药物的治疗等，都有可能使糖尿病患者血糖发生波动。1.饮食运动与血糖波动饮食是外部对糖尿病患者血糖波动产生影响的因素。多种营养性的因素，包括碳水化合物的质量、数量和分配，以及蛋白质和膳食纤维摄入量，均会对血糖波动有影[38][39]响。Jenkins等对15例健康受试者研究发现，含杏仁的食物不仅具有抗氧化作用，[40]还能明显改善餐后血糖波动。Kizirian等发现低升糖指数食物可以明显降低妊娠期[41]糖尿病风险妇女全天的血糖波动。vanBaak对25例超重患者进行饮食干预治疗，食物采用不同升糖指数和不同蛋白质含量，最后发现低碳水化合物伴低升糖指数的食物不降低24平均血糖，但是明显增加标准差（SD）和连续1h间隔血糖净作用[42]（CONGA1h）评估的血糖波动。Leow等试验了极低碳水化合物产酮体饮食对1型糖尿病血糖控制的影响，发现产酮体饮食可以使1型糖尿病患者达到极好的HbA1c53 综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究水平和较小的血糖波动，但是这种饮食容易使患者血脂发生紊乱和低血糖事件增加。Tay等观察了低碳水化合物/高不饱和脂肪/低饱和脂肪（LC）饮食对比高碳水化合物/低脂饮食（HC）对2型糖尿病代谢指标的影响，LC33例、HC28例，发现两种饮食在控制体重和减少HbA1c的作用相似，但是LC饮食在改善全天血糖波动和控制血脂方面有明显优势。[43]有效的运动锻炼也能够对血糖波动起到改善作用。苏桂蓉等对30例2型糖尿病患者进行有规律的有氧运动锻炼，发现正规运动管理为主的生活方式干预不仅能够[44]改善胰岛功能，还能缓解患者血糖波动。Hu等利用CGMS系统研究发现有氧运动效果与运动前血糖水平（PEBG）正相关，当PEBG>16.7mmol/L时，运动不会加重血糖升高；晚餐后运动比其他时间段运动更能够改善餐后血糖的波动升高。2.心理因素与血糖波动[45]心理情绪因素与血糖波动密切相关。Marker等研究了父母和青少年1型糖尿病患者对糖尿病的责任担当与后续血糖结果和血糖波动的相关性，纳入了135例研究病例，结果发现父母和青少年患者共同的责任担当能够改善患者的血糖波动，责任担[46]当有利于血糖控制。低血糖恐惧心里也会导致1型糖尿病患者血糖发生波动，血糖[46]波动可能与患者担心低血糖而摄入较多高能量饮食和减少活动量有关。3.急性应激与血糖波动感染、手术、创伤等急性应激状态，可以使血糖应激升高和发生血糖波动。心肌梗死、缺血性脑卒中、手术后等急性状态，均可以导致应激性血糖波动升高，而且程[47-49][50]度的轻重与患者预后密切相关。Waeschle等对ICU病房191例脓毒血症患者研究发现，患者血糖波动和低血糖的发生与脓毒血症的严重程度及休克密切相关，即使血糖控制的目标值在较高范围内，也有发生血糖波动和低血糖风险。4.血液透析与血糖波动糖尿病合并终末期肾脏病患者，需要血液透析维持治疗。透析会使血糖浓度和胰[51]岛素等血药浓度直接发生改变，从而会导致血糖波动。Kazempour-Ardebili等对19例2型糖尿病血透患者进行研究，发现在日能量摄入相同情况下，患者血透日的血糖[52]水平明显低于非血透日，而且血透日发生了明显的无症状低血糖。Jung等在9例2型糖尿病血透患者中发现血透日和非血透日虽然血糖波动没有明显差异，但是血透日[53]明显有低血糖风险。Mirani对12例胰岛素治疗的2型糖尿病血透患者进行血糖监54 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述测发现，患者血透日血糖波动明显高于非血透日，血糖监测有助于这部分患者控制血[54]糖。血透方式的不同，血糖波动也可能有所差异。Derosa等对36例血透患者（20例糖尿病、16例非糖尿病）先后进行碳酸氢盐透析（BHD）和血液透析滤过（HDF），同时进行血糖监测，发现HDF对比BHD能够明显改善血糖波动，主要是参数SD，M值及MAGE的改善；参数MODD在BHD发生了明显变化，而在HDF没有明显改变。5.糖皮质激素与血糖波动外源性的糖皮质激素使用可以诱发血糖升高和发生类固醇依赖性糖尿病，出现血[55-59][55][56]糖波动。Dhital等在120例使用泼尼松血糖升高的患者和RuizdeAdana等在53例2型糖尿病使用短效糖皮质激素后血糖升高的患者中，比较甘精胰岛素一次注射和中性鱼精蛋白锌胰岛素多次注射控制血糖的效果，发现甘精胰岛素和中性鱼精[57]蛋白锌胰岛素控制糖皮质激素诱发的高血糖的效果是相似的。Matsuo等对4例2型糖尿病使用糖皮质激素后血糖恶化的患者，进一步使用胰高血糖素样肽-1（GLP-1）[58]受体类似物艾塞那肽治疗后，发现血糖谱明显得到改善。Yata等在初发的类固醇依赖性糖尿病患者中使用二肽基肽酶4（DPP-4）抑制剂治疗，发DPP-4抑制剂能够明显降低类固醇依赖性糖尿病患者的低血糖风险，并减少其血糖波动。6.胰岛移植与血糖波动1型糖尿病如遭受严重的低血糖，有胰岛移植治疗的适应症，胰岛移植可能明显[60]改善患者血糖谱。Holmes-Walker等对10例严重低血糖的1型糖尿病进行胰岛移植治疗后发现，与移植前使用多次胰岛素注射或胰岛素持续皮下注射相比较，移植后患者低血糖问题不仅得到解决，而且血糖波动也得到明显改善。7.药物治疗与血糖波动正确的应用降糖药物不仅能够控制血糖，而且能够改善血糖波动。口服降糖药物[61,62]阿卡波糖能够明显改善患者血糖波动，尤其是MAGE参数。DPP-4抑制剂，如维格列汀、沙格列汀等，可以通过抑制DPP-4酶而提高GLP-1和葡萄糖依赖的促胰[63,64]岛素多肽（GIP）的浓度，进而可降低血糖和减少血糖波动。对于口服降糖药物的不同剂型也会对血糖产生不同效果，如二甲双胍缓释剂型比速释剂型在改善血糖波[65]动方面有更大优势。胰岛素强化治疗后，患者血糖水平和血糖波动都得到改善。[66]Zhou等对69例2型糖尿病患者进行胰岛素强化血糖控制，患者血糖波动明显得到55 综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究改善，尤其是餐后血糖波动更为明显。胰岛素不同结构（如人源性胰岛素vs.胰岛素[67][68][69]类似物）、胰岛素不同治疗方案、基础胰岛素不同的持续作用时间、不同的[70]给药方式（如多次胰岛素注射vs.胰岛素持续皮下注射），也会对患者血糖波动产生不同的作用效果。GLP-1受体类似物以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，同时作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量，还可抑制胰岛α细胞释放胰高血糖素，如利司那肽等，可以达到控制血糖和改善血糖波动的目[71]的。目前，新研发上市药物钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂，如达格列净等，通过阻断近曲小管对葡萄糖的重吸收而经尿排出多余的葡萄糖，不仅达到降低[72,73]血糖的目标，还可以明显降低血糖波动。四、总结血糖波动是临床上糖尿病治疗时重点关注的指标，影响血糖波动因素有糖尿病病因学机制原因，相关体内因素，饮食运动、心理应激、药物治疗等外部原因。如果临床设计的控制血糖方案能够兼顾或平衡这些因素，将有利于改善血糖波动及相关预后。参考文献[1]ChineseDiabetesSociety.Chineseclinicalguidelineforcontinuousglucosemonitoring(2012)[J].ChinMedJ(Engl),2012,125(23):4167–4174.[2]KlonoffDC,BuckinghamB,ChristiansenJS,etal.Continuousglucosemonitoring:anEndocrineSocietyClinicalPracticeGuideline[J].JClinEndocrinolMetab,2011,96(10):2968–2979.[3]PratleyRE,WeyerC.ProgressionfromIGTtotype2diabetesmellitus:thecentralroleofimpairedearlyinsulinsecretion[J].CurrDiabRep,2002,2(3):242–248.[4]Abdul-GhaniMA,TripathyD,DeFronzoRA.Contributionsofbeta-celldysfunctionandinsulinresistancetothepathogenesisofimpairedglucosetoleranceandimpairedfastingglucose[J].DiabetesCare,2006,29(5):1130–1139.[5]KohnertKD,FreyseEJ,SalzsiederE.Glycaemicvariabilityandpancreaticbeta-celldysfunction[J].CurrDiabetesRev,2012,8(5):345–354.[6]KohnertKD,AugsteinP,ZanderE,etal.Glycemicvariabilitycorrelatesstronglywithpostprandialbeta-celldysfunctioninasegmentoftype2diabeticpatientsusingoral56 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综述2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究excursionandoxidativestressintype2diabeticpatientsinadequatelycontrolledbymetformin:a24-week,randomized,open-label,parallel-groupcomparison[J].ClinTher,2011,33(12):1932–1942.[63]LiFF,JiangLL,YanRN,etal.Effectsofsaxagliptinadd-ontherapytoinsulinonbloodglycemicfluctuationsinpatientswithtype2diabetes:Arandomized,control,open-labeledtrial[J].Medicine(Baltimore),2016,95(43):e5229.[64]LiFF,ShenY,SunR,etal.EffectsofVildagliptinAdd-onInsulinTherapyonNocturnalGlycemicVariationsinUncontrolledType2Diabetes[J].DiabetesTher,2017,8(5):1111–1122.[65]DerosaG,D'AngeloA,RomanoD,etal.Effectsofmetforminextendedreleasecomparedtoimmediatereleaseformulaonglycemiccontrolandglycemicvariabilityinpatientswithtype2diabetes[J].DrugDesDevelTher,2017,11:1481–1488.[66]ZhouJ,JiaW,BaoY,etal.Glycemicvariabilityanditsresponsestointensiveinsulintreatmentinnewlydiagnosedtype2diabetes[J].MedSciMonit,2008,14(11):Cr552–558..[67]Perez-MaraverM,Caballero-CorchueloJ,BoltanaA,etal.Comparisonofhumaninsulinandinsulinanaloguesonhypoglycaemiaandmetabolicvariabilityintype1diabetesusingstandardizedmeasurements(HYPOscoreandLabilityIndex)[J].ActaDiabetol,2013,50(4):529–535.[68]邓大同,王佑民,陈明卫,等.三种胰岛素治疗方案对血糖控制和餐后血糖波动的影响[J].中国慢性病预防与控制,2008,16(4):397–398.[69]IuchiH,SakamotoM,MatsutaniD,etal.TheDurabilityofBasalInsulinAffectsDay-to-DayGlycemicVariabilityAssessedbyContinuousGlucoseMonitoringinType2DiabetesPatients:ARandomizedCrossoverTrial[J].DiabetesTechnolTher,2017,19(8):457–462.[70]SchreiverC,JacobyU,WatzerB,etal.Glycaemicvariabilityinpaediatricpatientswithtype1diabetesoncontinuoussubcutaneousinsulininfusion(CSII)ormultipledailyinjections(MDI):across-sectionalcohortstudy[J].ClinEndocrinol(Oxf),2013,79(5):641–647.[71]UmpierrezGE,O'NealD,DiGenioA,etal.Lixisenatidereducesglycaemicvariabilityininsulin-treatedpatientswithtype2diabetes[J].DiabetesObesMetab,2017,19(9):1317–1321.62 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究综述[72]LiFF,GaoG,LiQ,etal.InfluenceofDapagliflozinonGlycemicVariationsinPatientswithNewlyDiagnosedType2DiabetesMellitus[J].JDiabetesRes,2016,2016:5347262.[73]TorimotoK,OkadaY,KoikawaK,etal.Earlyeffectsofsodium-glucoseco-transporter2inhibitorsintype2diabetes:studybasedoncontinuousglucosemonitoring[J].DiabetolMetabSyndr,2017,9(1):60.63 英文缩写词表2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究英文缩写词表缩写英文名称中文QTcintervalheartrate-correctedQTinterval心率校正的QT间期BMIbodymassindex体重指数SBPsystolicbloodpressure收缩压DBPdiastolicbloodpressure舒张压TCalcholesterol总胆固醇TGtriglyceride甘油三酯HDL-Chighdensitylipoproteincholesterol高密度脂蛋白胆固醇LDL-Clowdensitylipoproteincholesterol低密度脂蛋白胆固醇GAglycatedalbumin糖化白蛋白HbA1cglycosylatedhemoglobinA1c糖化血红蛋白A1cUAuricacid尿酸eGFRestimatedglomerularfiltrationrate.估计肾小球滤过率HOMAhomeostasismodelassessment稳态模型IRinsulinresistance胰岛素抵抗insulinresistanceassessedbyhomeostasisHOMA稳态模型评估的胰岛素HOMA-IRmodelassessment抵抗SDstandarddeviation标准差FPGfastingplasmaglucose空腹血糖PPG2h2-hourpostprandialplasmaglucose餐后2小时血糖M-FPGmeanoffastingplasmaglucose平均空腹血糖standarddeviationoffastingplasmaSD-FPG空腹血糖标准差glucosemeanof2-hourpostprandialplasmaM-PPG2h平均餐后2小时血糖glucosestandarddeviationof2-hourpostprandialSD-PPG2h餐后2小时血糖标准差plasmaglucoseCGMScontinuousglucosemonitoringsystem动态血糖监测系统64 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究英文缩写词表缩写英文名称中文OGTToralglucosetolerancetest口服葡萄糖耐量试验MODDmeanofdailydifferences日间血糖平均绝对差MAGEmeanamplitudeofglycemicexcursions日内平均血糖波动幅度continuousoverlappingnetglycemicCONGAn连续时间间隔血糖净作用actionoverann-hourperiodcontinuousoverlappingnetglycemicCONGA-2h连续每隔2h血糖净作用actioncalculatedevery2hCVcoefficientofvariation变异系数coefficientofvariationoffastingplasmaCV-FPG空腹血糖变异系数glucoseCV-HbA1ccoefficientofvariationofhemoglobinA1c糖化血红蛋白变异系数SD-HbA1cstandarddeviationofhemoglobinA1c糖化血红蛋白标准差ORoddsratio优势比HRhazardratio风险比HPLChighperformanceliquidchromatography高效液相色谱法kgkilogram千克mmeter米msmillisecond毫秒ADAAmericanDiabetesAssociation美国糖尿病协会UACRurinealbumintocreatinineratio尿白蛋白与肌酐比值LVMIleftventricularmassindex左心室重量指数CIMTcarotidintima-mediathickness颈动脉内中膜厚度TheDiabetesControlandComplicationsDCCT糖尿病控制与并发症研究TrialActioninDiabetesandVascularDisease:糖尿病和心血管疾病百普乐和ADVANCEPreteraxandDiamicronMRControlled格列齐特缓释片对照评价研究EvaluationPKCproteinkinaseC蛋白激酶CAGEsadvancedglycationendproducts晚期糖基化终末产物NF-κBnuclearfactorκB核内转录因子κBODIoraldispositionindex口葡萄糖处置指数65 英文缩写词表2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究缩写英文名称中文ISSI-2InsulinSecretion-SensitivityIndex-2胰岛素分泌敏感性指数-2TCF7L2transcriptionfactor7-like2转录因子7类似物2IGTimpairedglucosetolerance糖耐量异常SBDsleep-disorderedbreathing呼吸睡眠障碍TSHthyroidstimulatinghormone促甲状腺激素PEBGpre-exercisebloodglucose运动前血糖水平BHDbicarbonatedialysis碳酸氢盐透析HDFhemodiafiltration血液透析滤过GLP-1glucagon-likepeptide-1胰高血糖素样肽-1DPP-4idipeptidylpeptidase-4inhibitors二肽基肽酶4抑制剂glucose-dependentinsulinotropicGIP葡萄糖依赖的促胰岛素多肽polypeptideSGLT-2sodium-glucoseco-transporter2钠-葡萄糖协同转运蛋白266 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究博士生期间的科研活动博士生期间的科研活动一、人才培养[1]2016年~2020年周期江苏省青年医学重点人才培养对象（QNRC2016408）二、承担课题[1]2016年~2020年2型糖尿病患者QT间期（QTc）延长与血糖波动的相关性研究（江苏省青年医学重点人才支撑课题QNRC2016408），第一负责人；[2]2015年~2017年南通市市级科技计划项目立项(关键技术研究—民生)《2型糖尿病周围神经病变与血糖波动相关性的研究》(MS22015065)，第一负责人。三、参与课题[1]2015年~2017年江苏省卫生计生委科研课题立项《孤立性餐后1小时血糖升高人群胰岛α、β细胞的功能改变及其与血糖波动相关性的研究》(项目编号H201553)，第二负责人；[2]2013年~2015年年南通市社会事业科技创新与示范计划项目立项《妊娠期糖尿病血糖稳定性的相关研究》(项目编号HS2013006)，第二负责人。四、发表论文[1]SuJB,YangXH,ZhangXL,CaiHL,HuangHY,ZhaoLH,XuF,ChenT,ChengXB(),WangXQ(),LuY().Theassociationoflong-termglycaemicvariabilityversussustainedchronichyperglycaemiawithheartrate-correctedQTintervalinpatientswithtype2diabetes.PLoSOne,2017,12(8):e0183055.IF2.806[2]SuJB(),ZhaoLH,ZhangXL,CaiHL,HuangHY,XuF,ChenT,WangXQ().HbA1cvariabilityanddiabeticperipheralneuropathyintype2diabeticpatients.CardiovascDiabetol,2018,17(1):47.IF4.752[3]SuJB(),ZhaoLH,ZhangXL,CaiHL,HuangHY,XuF,ChenT,WangXQ().High-normalserumthyrotropinlevelsandincreasedglycemicvariabilityintype2diabeticpatients.Endocrine,2018.doi:10.1007/s12020-018-1591-7.[Epubaheadofprint]IF3.131[4]HuYM,ZhaoLH,ZhangXL,CaiHL,HuangHY,XuF,ChenT,WangXQ,GuoAS,LiJA,SuJB().Associationofglycaemicvariabilityevaluatedbycontinuousglucosemonitoringwithdiabeticperipheralneuropathyintype2diabeticpatients.67 博士生期间的科研活动2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究Endocrine,2018,60(2):292–300.IF3.131[5]ZhuangL,SuJB(),ZhangXL,HuangHY,ZhaoLH,XuF,ChenT,WangXQ,WuG,WangXH.SerumAmylaseLevelsinRelationtoIsletβCellFunctioninPatientswithEarlyType2Diabetes.PLoSOne,2016,11(9):e0162204.IF3.056[6]WangYM,ZhaoLH,SuJB(),QiaoHF,WangXH,XuF,ChenT,ChenJF,WuG,WangXQ.Glycemicvariabilityinnormalglucosetolerancewomenwiththepreviousgestationaldiabetesmellitus.DiabetolMetabSyndr,2015,7(1):82.IF2.119五、新技术引进奖[1]2016年《动态血糖监测在妊娠期糖尿病人群中的临床应用》获南通市卫计委医学新技术引进奖一等奖，排名第一；[2]2016年《血糖波动评估在不同糖代谢状态人群中的临床应用》获江苏省卫计委医学新技术引进奖二等奖，排名第二；[3]2016年《化学发光法定量检测GADA、ICA、IAA在妊娠糖尿病患者胰岛β细胞功能评估中的应用》获南通市卫计委医学新技术引进奖二等奖，排名第二；[4]2015年《血糖波动评估在不同糖代谢状态人群中的临床应用》获南通市卫计委医学新技术引进奖一等奖，排名第一。六、科技进步奖[1]2017年《社区糖尿病防治技术的初步建立与应用》获南通市科技进步奖二等奖，排名第三；[2]2016年《动态血糖波动评估在妊娠期糖尿病人群中的临床应用》获南通市科技进步奖三等奖，排名第一；[3]2015年《血糖波动评估在不同糖代谢状态人群中的临床应用》获南通市科技进步奖二等奖，排名第二；[4]2016年《孕期规范化管理在改善妊娠期糖尿病孕妇胎盘超微结构及妊娠结局的研究》获2016年南通市科技进步奖二等奖，排名第七。七、获得专利[1]苏建彬,赵丽华.糖尿病教育评估卡尺.实用新型专利:ZL201621047828.3,2017-05-10.[2]苏建彬.一种糖尿病足部护理装置.发明专利:ZL201710322051.X,2017-06-27.68 2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究博士生期间的科研活动八、学术团体[1]江苏省医学会糖尿病分会青年委员；[2]江苏省中西医结合学会内分泌分会青年委员。九、杂志审稿SCI杂志同行评审：Diabetology&MetabolicSyndrome(2016IF2.347)、JournalofDiabetes(2016IF3.039)、ClinicalEndocrinology(2016IF3.327)、JournalofDiabetesInvestigation(2016IF3.039)、CardiovascularDiabetology(2016IF4.752)。69 致谢2型糖尿病患者长期血糖波动对比慢性高血糖与心脏QT间期的相关性研究致谢光阴荏苒，三年的博士学涯转眼间就快结束了。回首入学时的懵懂到科研论文的最终完成，我顿时思绪澎湃，久久不能平静。对那些引导我、帮忙我、激励我的人，我心中充满了诚挚的谢意。首先，衷心感谢尊敬的导师成兴波教授三年来对我的培养。在科研选题、资料收集、统计分析和论文撰写各个阶段，导师都倾注了极大的关怀和鼓励。在这些过程中，每当我有所疑问，导师总会放下繁忙的工作，不厌其烦地指点我，提出许多建设性的指导意见，使我在科研过程中不致偏离方向。他严谨的治学之风和对事业的孜孜追求将影响和激励我的一生，他对我的关心和教诲我更将永远铭记。借此机会，我谨向导师师致以深深地感谢。第二，真心感谢苏州大学附属第一医院内分泌科鲁燕主任医师和范庆涛副主任医师给予的关心和帮助；真诚感谢南通市第一人民内分泌科王雪琴主任医师及全科人员在我整个博士学习过程中给予的支持；感谢南通市第一人民医院同事们对我的无私帮助。第三，我要感谢我的爱妻在背后默默的支持和鼓励，女儿的理解和加油，你们是我强大精神的支柱和不断前进的动力。感谢我的爸爸和妈妈，你们的牵挂，你们的叮嘱，你们对儿子的教诲，是儿子不懈努力和不断进步的源泉。最后，我要感谢参与我论文评审和答辩的各位老师，他们给了我一个审视博士三年来学习成果的机会，让我能够明确今后的发展方向，他们对我的帮忙是一笔无价的财富。我将在今后的工作学习中加倍努力，以期能够取得更多成果回报他们、回报祖国医疗卫生事业。谢谢大家，祝福大家！70 苏州大学博士学位论ｔｗｍｍ（专业学位）—苏州大学研究生院统一印制ＨＨ■