脐血维生素D水平与婴儿特应性疾病的关系

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上海交通大学医学院硕士学位论文脐血维生素D水平与婴儿特应性疾病的关系作者姓名：刘园园学号：1127009113导师：洪建国教授导师组：周小建副主任医师李臻主任医师李雅春主任医师学科：儿科学研究方向：儿童呼吸系统与变态反应性疾病申请学位级别：硕士培养单位：上海交通大学附属第一人民医院二零一五年四月1 SHANGHAIJIAOTONGUNIVERSITYOFMEDICINEMASTER'STHESISTheRelationbetweenCordBloodVitaminDLevelsandInfantAtopicDiseasesPostgraduate:LiuYuanyuan（1127009113）Specialty:PediatricsBachelor:MasterResearchfields:RespiratorysystemandallergydiseasesDirector:Prof.HongJian-GuoUnit:ShanghaiGeneralHospital2015-042 上海交通大学硕壬学位论文一上海交通大学学位论文原创性声明：，是本人在导师的指导下本人那重声明所呈交的学位论文，独立进行硏究工作所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集。体已经发表或撰写过的作品成果对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均；己在文中明确方式掠明。本人完全意识到本声明的法律结果由本人承担。学位论文作者签名：八＇广日期；年月日．ク３ 上海史通大学硕击学化论史？■－上海交通大学’学位论文版权使巧援权书？，：，本学位论义作者完全了解学校有关保留、使用学位论义的规定同意学校保留并，向’国家有奠部口或机构送兹论女的复巧件和电子版，化许论义被查阅和借阅。本＾乂授极上海巧通大学可１文将本学位化ｉ的全部或部分内容编入有关数据库进行检索，可（采巧穀印、缩印或扫描等复制手段保存和汇编本学位论女。保密□适巧本授权书。，在＿年解密后＿’？本学位论文属于．＾不保密於‘：‘Ｗ＂（请在上方框内巧）’■Ｗ－－Ｊｈ．＇？；ｔ学位论文作者签名：占、辟间指导教师證名言爲心＇＾＇＾＇．＾＾＾１ｒ年必月么日期；牌／月＾日日期：日）？：，；４ 上海交通大学硕士学位论文脐血维生素D水平与婴儿特应性疾病的关系摘要目的：通过检测新生儿脐血维生素D浓度，调查上海市松江区新生儿脐血维生素D水平，同时分析影响新生儿脐血维生素D水平的某些相关因素，并进一步研究脐血维生素D水平与婴儿特应性疾病的关系。方法：随机选取2013年5月份至2013年7月份在我院分娩的正常足月妊娠孕妇-新生儿109对。通过调查问卷方式，收集孕妇基本信息、孕期的营养摄入、平均每天日晒时间及吸烟暴露等情况。于分娩时抽取新生儿脐静脉血，通过酶联免疫吸附法测定血清25(OH)D3水平。记录新生儿出生信息，并分别于其1月、3月、6月、1岁时对家长进行电话随访或现场问答，了解婴儿生后湿疹、喘息、过敏性鼻炎等3种特应性疾病的发生及发展情况。应用SPSS19.0软件对数据进行分析。结果：本研究共纳入足月正常妊娠孕妇-新生儿109对，8例失访，失访率7.3%，最终101例参与本研究。孕妇平均年龄为26.87±4.20岁（19-42岁），新生儿平均胎龄为38.85±1.18周（37-41周）。1）脐血25(OH)D3的浓度中位数为24.68ng/ml（10.16-79.41ng/ml），19例（18.8%）新生儿脐血维生素D缺乏（<20ng/ml），51例（50.5%）维生素D水平不足（20ng/ml-30ng/ml），仅有31例（30.7%）维生素D水平充足（≥30ng/ml）。2）统计分析结果显示，孕期补充维生素D、摄入鱼、肉或蛋类频率、平均每天日晒时间及孕期肌痉挛史影响新生儿脐血维生素D水平，差异有统计学意义（P<0.05）。3）脐血维生素D水平充足组湿疹及喘息的发生率，较缺乏组和不足组均有所降低，差异具有显著统计学意义（P<0.001）。但是缺乏组和不足组比较，湿疹及喘息两种疾病的发生率无明显差异。脐血维生素D水平和过敏性鼻炎的发生率无明显关联（P=0.122）。结论：1）上海市松江地区新生儿脐血维生素D充足率较低。2）孕妇孕期补充维生素D，增加鱼、肉或蛋类等维生素D含量高的食物摄入，增加日晒时间有利于提高新生儿脐血25(OH)D3水平；孕期有肌痉挛史为维生素D缺乏的危险因素，提示孕期出现肌痉挛时应该引起重视。3）新生儿脐血维生素D充足（≥30ng/ml）可以降低1岁时婴儿湿疹和喘息的发生率，但与过敏性鼻炎的发生无明显关联。5 上海交通大学硕士学位论文关键词：维生素D；特应性疾病；脐血；婴儿6 上海交通大学硕士学位论文TheRelationbetweenCordBloodVitaminDLevelsandInfantAtopicDiseasesABSTRACTObjective:Weaimedtoinvestigatetheco-relatedfactorsofcordbloodvitaminDlevelsofnewbornsinSongjiang,ShanghaiandanalyzetherelationbetweencordbloodvitaminDlevelsandinfantatopicdiseases.Method:Onehundredandninemother-childpairswererecruitedrandomlyfromthehospitalduringMaytoJuly,2013.Wecollectedinformationofpregnantwomenbyquestionnaires,includingbasicinformation,nutritionintake,dailyexposuretothesunshine,smokingexposureduringpregnancy,historyofallergicdiseasesandsoon.CordbloodsmpleswerecollectedatbirthandvitaminDlevelsweremeasuredbyELISA.Wecollectedinformationoftheseinfantsat1month,3months,6monthsand1yearontelephoneinterviewsoron-siteinvestigationseparately,includinggestationalage,deliverymode,gender,birthweightandoccurrencesofinfantileeczema,wheezingandallergicrhinitis.SPSS19.0statisticalsoftwarewasusedtoanalyzethedata.Result:Thisstudyincluded109casesand101infantsfinishedthetrail,with8losttofollow-up.Themeanmaternalagewas26.87±4.2years(range19-42years)andtheaveragegestationalagewas38.85±1.18weeks(range37-41weeks).1)Themedianofcordserum25(OH)D3concentrationwas24.68ng/ml(10.16-79.41ng/ml).TheoverallpercentageofvitaminDdeficiency(<20ng/ml),insufficiency(20ng/ml-30ng/ml),andsufficiency(≥30ng/ml)were18.8%,50.5%and30.7%respectively.2)ItwasshownthatthevitaminDsupplement,intakeoffish,meatoregg,exposuretosunshineandhistoryofmusclespasmduringpregnancywouldaffectcordbloodvitaminDlevel(P<0.05).3)WefoundthatincidencesofinfantileeczemaandwheezingingroupofvitaminDsufficiencywerelowerthantheseingroupofvitaminDdeficiencyandvitaminDinsufficiency(P<0.001).ButtherewasnosignificantdifferenceofincidencesofinfantileeczemaorwheezingbetweenvitaminDdeficiencygroupandvitaminDinsufficiencygroup.Wefoundno7 上海交通大学硕士学位论文associationbetweencordserumvitaminDlevelsandriskofinfantileallergicrhinitis(P=0.122).Conlusion：1)TheprevalenceofvitaminDsufficiencyinnewbornsislowinSongjiang,Shanghai.2)VitaminDsupplement,intakeoffish,meatoregganddurationofthesunshineexposureduringpregnancycanimprovecordbloodvitaminDlevels.Meanwhile,musclespasmduringpregnancyisinverselyrelatedtovitaminDlevels,suggestingthatmusclespasmduringpregnancyshouldbepayedmoreattentionto.3)CordbloodvitaminDsufficiency(≥30ng/ml)canreducetheincidenceofinfantileeczemaandwheezingat1year,butthereisnosignificanteffecttotheincidenceofallergicrhinitis.Keywords:Cordblood;VitaminD;Atopicdiseases;Infant8 上海交通大学硕士学位论文目录中文题名页……………………………………………………………………………1英文题名页……………………………………………………………………………2原创性声明……………………………………………………………………………3论文版权使用授权书…………………………………………………………………4中文摘要………………………………………………………………………………5英文摘要………………………………………………………………………………7目录……………………………………………………………………………………9英文缩写一览表……………………………………………………………………10前言…………………………………………………………………………………11对象与方法…………………………………………………………………………14结果…………………………………………………………………………………16讨论…………………………………………………………………………………26结论…………………………………………………………………………………30参考文献……………………………………………………………………………31致谢…………………………………………………………………………………369 上海交通大学硕士学位论文英文缩写一览表英文缩写英文名称中文名称ELISAImmunoradiometricassay酶联免疫吸附试验VDRvitaminDreceptor维生素D受体NF-ATnucIearfactorofactivatedT活化T细胞核因子cellsVDREvitaminDresponseelement维生素D反应成分APCantigen-presentingcell抗原递呈细胞IFN-γInterferon-gamma干扰素-γIgEImmunoglobulinE免疫球蛋白EThHelperTcell辅助性T淋巴细胞Th1HelperTcell11型辅助性T淋巴细胞Th2HelperTcell22型辅助性T淋巴细胞SPSSStatisticalpackageofsocial社会科学统计软件包scienceICAM-1intercellularcelladhesion细胞间黏附分子-1molecule-1IL-2Interleukin-2白介素-2IL-3Interleukin-3白介素-3IL-4Interleukin-4白介素-4IL-5Interleukin-5白介素-5IL-10Interleukin-10白介素-10IL-12Interleukin-12白介素-12IL-13Interleukin-13白介素-1310 上海交通大学硕士学位论文脐血维生素D水平与婴儿特应性疾病的关系前言最近几十年，儿童特应性疾病发病率在全球范围内有不断升高的趋势，这已经引起了医务工作者的重点关注。儿童特应性疾病早在新生儿期即可发生，如新生儿特应性皮炎。这可以提示，特应性疾病致敏的启动在母体内胎儿期时就已开始。因此，通过对胎儿期特应性疾病进行相关研究，以期可以寻找此类疾病的早期预防指标，从而对特应性疾病尽早进行干预，减少儿童特应性疾病的发生，正成为变态反应性疾病研究的热点。根据目前研究发现，特应性疾病的主要发病机制与T细胞的分化异常，尤其是Th1/Th2细胞亚群的功能失调及相关细胞因子的分泌紊乱密切相关，同时环境和遗传因素在其发病中也占有相当重要的地位。维生素D作为儿童在生长发育过程中所必需的营养素之一，其经典作用是对钙磷代谢的调节。然而，随着进行更加深入的研究，科学家发现维生素D不仅是人体的一种营养素，还是一种可以发挥重要作用的神经内分泌-免疫调节激素。维生素D的缺乏与小儿多种疾病的发生、发展密切相关，而近些年随着人们对儿童特应性疾病的研究发现，维生素D缺乏会导致儿童特应性疾病的患病率上升[1,2]。Mullins等[3]研究表明，与维生素D充足的儿童相比，维生素D缺乏儿童对花生过敏的发病率增加了2.4倍。Weisse等[4]报道孕妇孕期维生素D水平不足和后代哮喘的发生具有相关性。目前为止，维生素D引起特应性疾病发病的具体机制仍不完全明确。维生素D是一种类固醇衍生物，它在体内有多种存在形式，其中1,25(OH)2D3是其主要的活性形式。1,25(OH)2D3在靶细胞内与特异的核受体结合，即维生素D受体（vitaminDreceptor，VDR），调节相关靶基因的转录和表达，进而发挥其生物学效应。1,25(OH)2D3可以通过作用于肠道、骨骼、肾脏等其经典靶器官，影响钙磷代谢，从而调节钙磷水平。然而，随着对维生素D的不断研究，发现人体内多种组织器官中都有VDR的表达，其中除了包括上述提到的经典靶器官之外，还包括免疫系统的各种T、B淋巴细胞。近期研究发现，1,25(OH)2D3对[5]。辅助型T淋巴细胞（Th细胞）是l,25(OH)淋巴细胞的增殖具有抑制作用2D3的主要靶细胞，1,25(OH)2D3可以通过抑制Th细胞的增殖，从而影响其相应细胞因子的产生，而其中CD4+T细胞是1,25(OH)2D3作用的直接靶点。CD4+T细11 上海交通大学硕士学位论文胞从功能上，可以划分为Thl和Th2两个细胞亚群，在体外研究中发现，1,25(OH)[6,7,8]2D3可以上调Th2细胞和调节性T细胞的活性，同时抑制Thl细胞，也可以直接作用于Th1细胞分泌的细胞因子，如IL-2和IFN-γ。1,25(OH)2D3能够通过选择性阻止IL-2转录因子活化T细胞核因子（nuclearfactorofactivatedTcells，NF-AT）复合体的形成，从而抑制IL-2的分泌。1,25(OH)2D3还可介导配体-VDR复合体与IFN-γ启动子区的维生素D反应成分（vitaminDresponseelement，VDRE）结合，直接抑制IFN-γ的表达[9]。此外，1,25(OH)2D3能够影响树突状细胞分化的各主要阶段，使IL-10的产生增加，IL-12的分泌减少[10,11]。Th1和Th2的失衡及各细胞因子比例的变化引起IgE含量增加，进而影响机体的免疫功能。上述机制可能是维生素D水平对哮喘等特应性疾病产生的影响的机理，但仍不能明确。Devereux等[12]研究发现，孕妇孕期补充更多维生素D可降低儿童早期哮喘的患病风险。一项拉丁美洲的横断面调查[13]显示6-14岁儿童的维生素D含量越低，其哮喘发作时症状越严重，并且维生素D缺乏还可导致这些儿童住院次数上升。Morales等人[14]研究发现，脐血维生素D水平充足，可以降低15月龄婴幼儿喘息的发生率。一项丹麦的出生的队列研究显示[15]，母亲孕中期维生素D水平与7岁儿童哮喘的发生呈负相关。近期研究认为[16]，保证肠黏膜屏障完整性可以减少异常菌群在肠道的定植，进一步抵御外来病毒、细菌等的入侵，阻止食物过敏的发生，而维生素D代谢物可以通过刺激，产生抗菌肽防御异常菌群定植，维持上皮细胞屏障完整性，从而导致食物过敏的风险降低。有研究提示[17]，哮喘患者维生素D低水平可以增加气道高反应性，并降低哮喘患者对糖皮质激素的反应，补充维生素D也许能够改善哮喘患者的哮喘严重程度并且提高哮喘的治疗效果。然而，在芬兰的一项研究[18]提出，出生时定期补充维生素D的婴儿（200IU/d）在31岁时比没有补充的婴儿，易患哮喘、变态反应性疾病和过敏性鼻炎。Camargo等人[19]在一项涉及1724名儿童的出生队列研究中发现，母亲孕期维生素D浓度较高可以降低1岁婴幼儿呼吸道感染的发生，但与儿童喘息和哮喘的发生无关。此外，瑞典的研究显示[20]前5个月婴儿每天摄入维生素D超过400IU，其在6岁时患湿疹的可能性增加。Gale等[21]在一项前瞻性研究中发现母亲孕期维12 上海交通大学硕士学位论文生素D充足，后代湿疹的发生率增加，并且在后代9岁时哮喘的发生率可升高5倍。英格兰的一项研究显示[22]母亲孕晚期维生素D的水平与后代喘息和哮喘的发生均无相关性。Wills等人[23]也研究认为，母亲孕期维生素D水平和后代发生过敏性疾病无关联。张巧玲等[24]人的一项动物实验结果显示，生命早期给予适量的1,25(OH)2D3，可以改善大鼠肺部炎症，减少嗜酸性细胞浸润，但是如果给予剂量过大时反而加重气道炎症；同时作者提出其可能机制是l,25(OH)2D3对IL-l0及支气管上皮细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达的影响有关。综上所述，现在对于维生素D的研究结果尚存在矛盾。虽然如此，但多项研究仍证实血清维生素D水平对特应性疾病存在影响。虽多数学者倾向于维生素D缺乏可导致过敏风险增加的观点，但研究标准不统一，且未能校正遗传、环境、食物暴露等可能引起过敏的有关因素。维生素D与特应性疾病相关性的流行病学调查尚无明确结论，仍需设计合理的多中心、大样本随访研究。本研究通过检测脐血的25(OH)D3的浓度，并随访婴儿特应性疾病的发生、发展情况，探讨出生时维生素D的水平与婴儿特应性疾病的关系。13 上海交通大学硕士学位论文对象和方法1.对象2013年5月至7月于我院分娩的正常足月妊娠孕妇-新生儿109对，入选标准：孕妇无消化、循环、内分泌及免疫系统等疾病，无妊娠期合并症，无糖皮质激素、抗过敏药及免疫调节剂等药物应用史；新生儿无宫内感染史，出生时无窒息史，无先天畸形。记录孕妇年龄、文化程度等基本信息，孕期的营养摄入情况，平均每天日晒的时间，有无过敏性疾病史及吸烟暴露等情况。记录新生儿出生信息，包括性别、分娩方式、出生体重等。新生儿平均胎龄为38.85±1.18周，平均出生体重为3262.48±502.43g，其中男婴65例，女婴44例。本研究通过上海市第一人民医院伦理委员会审核，所有入选孕妇均在详细了解本试验后签署知情同意书。2.方法2.1.仪器和试剂：全自动酶免分析仪：Aliser，意大利SEAC公司低温高速离心机：Universal32R，德国Hettich公司37℃恒温水浴箱：无锡伯乐达试验设备有限公司25(OH)D3定量试剂盒：英国IDS公司蒸馏水、10NNaOH、12NHCL、HEPES粉末显微镜漩涡震荡混合器PH试纸、无菌刻度离心管、吸管、移液器、枪头等2.2.标本采集：在无菌操作下，于新生儿娩出后留取脐静脉血5ml，不抗凝，室温放置3-5小时，然后3000r/min离心10min，收集血清并于-80℃冰箱中保存待测。2.3.检测步骤1)取适量聚丙烯试管，根据标准品、质控品和样本做好标记并编号，并分别取25ul标准品、质控品和样本加入到标记好的试管。再加入25D生物素溶液（提前准备）1ml至所有试管，并用漩涡振荡器混合10秒。在相应的酶标板微孔内各加入已稀释的标准品、质控品及样品200ul。14 上海交通大学硕士学位论文2)贴上封板膜，在28℃下避光温育2小时。3)用稀释好的洗液洗板5次。4)所有微孔内加入酶结合物200ul。5)贴上封板膜，在28℃下避光温育半小时。6)重复步骤3。7)每孔加入底物200ul。8)贴上封板膜，在28℃下避光温育半小时。9)每孔加入终止液100ul。10)加入终止液后半小时内在450nm波长处读取吸光光度值。11)绘制标准曲线，获取相应的25(OH)D3浓度值。3.随访记录分别于婴儿1月、3月、6月、1岁时对家长进行电话随访或现场问答。了解婴儿生后喂养、维生素D补充、吸烟暴露、是否喂养宠物、家族过敏史等情况；记录由医生明确诊断的特应性疾病（包括湿疹、喘息、过敏性鼻炎）的发生情况，如发生月龄、次数、持续时间等。4.数据处理和分析应用SPSS19.0软件对数据进行分析，数据符合正态分布，计数资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间均数比较采用t检验；三组间均数比较采用方差分析，两两比较采用LSD方法比较；计数资料以例数（n）和百分数（%）表示，各组间率的比较采用χ2检验，率的两两比较应用卡方分割方法计算；多元线性回归采用进入回归方式进行，α入=0.10，α出=0.15。Logistic回归分析采用进入回归方式进行，α入=0.05，α出=0.10。t检验、方差分析检验水准α=0.05，卡方分割α＇=α/4=0.0125。15 上海交通大学硕士学位论文结果1.一般资料本研究共纳入2013年5月至7月于我院分娩的正常足月妊娠孕妇-新生儿109对，8例失访，失访率7.3%，最终101例参与本研究。如表1所示，5月份分娩34例（33.7%），6月份47例（46.5%），7月份20例（19.8%）；男婴62例（61.4%），女婴39例（38.6%）；新生儿平均胎龄为38.85±1.18周（37-41周）；平均体重为3262.48±502.43g（2010-4610g）；剖宫产出生69例（68.3%），顺产出生32例（31.7%）。孕妇平均年龄为26.70±4.00岁（19-42岁）。101例孕妇中，高中或中专及以下文化程度的为49人（48.5%），大专及以上文化程度的为52人（51.5%）；孕期主动吸烟0人，被动吸烟24人（23.8%）；孕期有饲养宠物的为18人（17.2%）；孕期平均每天日晒时间，<0.5小时、0.5-1小时、>1小时的人数分别为15人（14.9%）、46人（45.5%）、40人（39.6%）；孕期摄入鱼、肉或蛋类，每周<3次、3-6次、>6次的人数分别为17人（16.8%）、41人（40.6%）、43人（42.6%）；孕期饮用孕妇奶粉或牛奶的人数为95人（94.0%）；孕期补充维生素D的有38人（37.6%）；孕期发生过肌痉挛的有70人（69.3%）。2.脐血维生素D水平情况101例新生儿的脐血维生素D浓度中位数为24.68ng/ml（10.16-79.41ng/ml）。根据25(OH)D3浓度分为维生素D缺乏组（<20ng/ml）、不足组（20-30mg/dl）、充足组（≥30ng/ml）。其中19例（18.8%）新生儿维生素D缺乏，51例（50.5%）维生素D不足，仅有31例（30.7%）维生素D充足，如图1所示。按维生素D水平分层后，各组间比较孕妇和新生儿的基本信息，包括孕妇年龄、文化程度、分娩方式，新生儿胎龄、性别、出生体重等，经统计分析，各组间基本信息无统计学差异，P值均＞0.05，如表1所示。16 上海交通大学硕士学位论文18.80%30.70%vitaminDdeficiencyvitaminDinsufficiencyvitaminDsufficiency50.50%图1：维生素D水平的分布情况Fig.1:ThedistributionofvitaminDlevels表1：不同维生素D水平组的基本信息Table1ThebasicinformationonthevitaminDlevels维生素D缺乏维生素D不足维生素D充足χ2值P值n（%）n(%)n(%)总数19（18.8）51（50.5）31（30.7）孕妇年龄4.780.31<25岁6（31.6）15（29.4）5（16.1）25岁-30岁9（47.4）27（52.9）23（74.2）>30岁4（21.1）9（17.6）3（9.7）孕妇文化程度3.790.15中学或中专及以下13（68.4）23（45.1）13（41.9）大专或本科及以上6（31.6）28（54.9）18（58.1）分娩方式1.130.569顺产6（31.6）14（27.5）12（38.7）剖宫产13（68.4）37（72.5）19（61.3）婴儿出生胎龄0.860.651<39周10（52.6）26（51.0）19（61.3）≥39周9（47.4）25（49.0）12（38.7）婴儿性别2.060.357男9（47.4）30（58.8）23（74.2）女10（52.6）21（41.2）8（25.8）婴儿出生体重4.940.293<2500g2（10.5）3（5.9）2（6.5）2500g-4000g14（73.7）47（92.2）27（87.1）>4000g3（15.8）1（2.0）2（6.5）17 上海交通大学硕士学位论文3.维生素D水平影响因素分析本研究从孕妇的年龄，文化程度，标本采集时间，孕期有无主动或被动吸烟、饲养宠物、肌痉挛，孕期平均每天日晒时间，孕期鱼肉类及蛋类、牛奶及孕妇奶粉、维生素D的摄入情况，分娩方式，婴儿出生体重、性别、胎龄等方面分析出生时脐血25(OH)D3水平的影响因素，具体见表2。表2：各因素对维生素D水平的影响Table2TheinfluencesofvariousfactorsonthevitaminDlevels例数(%)维生素D(ng/ml）t值/F值P值孕妇年龄1.1380.325<25岁26(25.7)27.68±15.3425岁-30岁59(58.4)32.88±16.36>30岁16(15.8)28.91±13.98孕妇文化程度1.0140.313中学或中专及以下49(48.5)29.28±15.47大专或本科及以上52(51.5)32.46±16.07标本采集月份1.7920.1725月34(33.7)27.38±14.836月47(46.5)31.48±14.287月20(19.8)35.59±19.73主动或被动吸烟1.4960.141无77(76.2)32.08±16.42有24(23.8)27.18±13.14饲养宠物1.0600.292无83(82.2)31.69±16.27有18(17.8)27.34±13.12孕期平均每天日晒时16.835#*<0.001间<0.5小时115(14.9)20.49±5.670.5-1小时246(45.5)26.02±11.23>1小时340(39.6)40.45±17.84孕期每周摄入鱼、肉4.310#*0.016或蛋类次数<3次117(16.8)26.71±13.983-6次241(40.6)27.22±13.60>6次343(42.6)36.10±17.16孕期摄入孕妇奶粉或2.2040.058牛奶无6(5.9)23.58±7.6718 上海交通大学硕士学位论文有95(94.1)31.38±16.07孕期补充维生素D6.151<0.001未补充63(62.4)23.75±8.53补充38(37.6)42.78±17.87孕期肌痉挛史4.908<0.001无31(30.7)42.65±17.55有70(69.3)25.72±11.74分娩方式1.3310.189顺产32(31.7)34.19±17.75剖宫产69(68.3)29.40±14.67婴儿出生胎龄1.4610.147<39周55(54.5)32.96±17.29≥39周46(45.5)28.47±13.55婴儿性别1.630.106男62(61.4)32.81±17.07女39(38.6)27.89±13.13婴儿出生体重1.9650.146<2500g7(6.9)20.21±4.922500g-4000g88(87.1)31.98±16.06>4000g6(5.9)27.78±16.56%代表组1和组2有统计学差异；#代表组1和组3有统计学差异；*代表组2和组3有统计学差异。经统计发现，以下因素对脐血25(OH)D3水平有影响：3.1.孕妇孕期平均每天日晒时间：如图2所示，平均每天日晒时间<0.5小时、0.5-1小时和>1小时对应的脐血维生素D浓度平均值分别为20.49±5.67ng/ml、26.02±11.23ng/ml、40.45±17.84ng/ml。经统计，平均每天日晒时间不同对脐血维生素D浓度有影响，差异有显著统计学意义（P<0.001）。而采用LSD方法进行组间两两比较后发现，平均每天日晒时间<0.5小时与0.5-1小时比较，两组间的维生素D浓度无统计学差异（P=0.179），其余两两组间比较均有显著差异（P<0.001）。这表明，孕期平均每天日晒时间>1小时，有利于提高新生儿脐血维生素D浓度。3.2.孕期每周摄入鱼、肉或蛋类次数：如图3所示，每周摄入鱼、肉或蛋类<3次、3-6次和>6次所对应的脐血维生素D浓度平均值分别为26.71±13.98ng/ml、27.22±13.60ng/ml和36.10±17.16ng/ml。经统计，每周摄入鱼、肉或蛋类频率不同对脐血维生素D浓度有影响，差异有显著统计学意义（P=0.016）。同样，采19 上海交通大学硕士学位论文用LSD方法进行组间两两比较，结果显示，每周摄入鱼、肉或蛋类<3次和3-6次比较，两组间维生素D浓度无统计学差异（P=0.179），孕妇每周摄入鱼、肉或蛋类<3次与>6次及3-6次与>6次比较，维生素D浓度有显著统计学差异（P值分别为0.035、0.009）。以上结果提示，孕期每周摄入鱼、肉或蛋类>6次，有利于提高新生儿脐血维生素D浓度。图2：孕期不同日晒时间的25(OH)D3浓度分布Fig.2Scatterdiagramshowing25(OH)D3levelsofdifferentsunshineexposuresubgroupsduringpregnancy注：1、2、3分别表示孕期平均日晒时间<0.5h、0.5h-1h和>1h.#代表组1和组3有统计学差异;*代表组2和组3有统计学差异。图3：孕期摄入鱼、肉或蛋类不同频率的25(OH)D3浓度分布Fig.3Scatterdiagramshowing25(OH)D3levelsofdifferentintakeoffish，meatoreggduringpregnancy注：1、2、3分别表示孕期每周摄入鱼、肉或蛋类<3次、3-6次和>6次.#代表组1和组3有统计学差异;*代表组2和组3有统计学差异。20 上海交通大学硕士学位论文3.3.孕期补充维生素D：如图4所示，统计发现，孕期未补充维生素D组的脐血维生素D浓度平均值为23.75±8.53ng/ml，补充维生素D组的脐血维生素D浓度平均值为42.78±17.87ng/ml，二者差异具有显著统计学差异（P<0.001）。这提示孕期补充维生素D有助于提高出生时脐血维生素D浓度。图4：孕期有无补充维生素D的25(OH)D3浓度分布Fig.4Scatterdiagramshowing25(OH)D3levelsofdifferentvitaminDsupplementconditionduringpregnancy注：1表示孕期补充维生素D；2表示孕期未补充维生素D3.4.孕期肌痉挛史：如图5所示，孕期无肌痉挛史组的脐血维生素D浓度平均值为42.65±17.55ng/ml，有肌痉挛史组的脐血维生素D浓度平均值为25.72±11.74ng/ml，二者差异具有显著统计学意义（P<0.001）。这表明，孕期发生肌痉挛可以提示新生儿脐血维生素D浓度较低。进一步对维生素D水平影响因素进行回归分析：以新生儿出生时脐血维生素D水平为因变量，孕期日晒时间，孕期鱼、肉或蛋类摄入量情况，孕期是否补充维生素D及孕期是否有肌痉挛史等为自变量，进行多元线性进入回归分析，α入=0.10，α出=0.15，P<0.1表示差异有统计学意义，见表3。结果显示，孕期补充维生素D（P<0.001）及孕期较长日晒时间（P<0.001）与新生儿脐血维生素D水平升高相关，是新生儿维生素D水平升高的保护性因素；孕期有肌痉挛史（P=0.075）是新生儿脐血维生素D水平降低的独立危险因素。该模型的决定系数为0.458，可解释导致新生儿脐血维生素D水平变化的45.8%，仍存在其它尚21 上海交通大学硕士学位论文未发现的影响因素。图5：孕期是否肌痉挛的25(OH)D3浓度分布Fig.5Scatterdiagramshowing25(OH)D3levelsofdifferentmusclespasmconditionduringpregnancy注：1表示孕期发生过肌痉挛；2表示孕期未发生过肌痉挛表3：影响维生素D水平各因素的多元线性回归分析Table3MultipleLinearRegressionAnalysisofthefactorsaffectingthevitaminDlevelB值标准误β值t值P值常数项13.9326.5872.1150.037孕期日晒时间6.7891.8310.3013.7090.000孕期鱼、肉或蛋类摄入量情况0.5351.7440.0250.3070.760孕期是否补充维生素D12.1543.1140.3753.9030.000孕期有无痉挛史-5.8523.257-0.172-1.7970.075多元线性回归分析：α入=0.10，α出=0.15，R2=0.458。因变量:脐血维生素D水平4.婴儿期的随访结果4.1.婴儿的喂养、营养补充、环境及家族史情况：生后6月内纯母乳喂养41例，混合喂养42例，人工喂养18例；生后1月后规律补充维生素D者为45例，未规律补充或未补充者为56例；暴露吸烟环境者为24例，未暴露吸烟环境者为77例；家中喂养宠物者为18例，未喂养宠物者为83例；有过敏性疾病家族史者为37例，无过敏性疾病家族史者为64例。按维生素D水平分层后，进行比较各组间喂养、营养补充、环境及家族史情况等人群特征。经统计发现，各组间人群特征无差异，P值均＞0.05，具体见表4所示。22 上海交通大学硕士学位论文表4：不同维生素D水平组的人群特征Table4ThepopulationcharacteristicsonthevitaminDlevels维生素D缺乏维生素D不足维生素D充足χ2值P值n（%）n(%)n(%)总数19（18.8）51（50.5）31（30.7）喂养情况1.5410.819母乳10（24.4）19（46.3）12（29.2）混合6（14.3）23（54.8）13（31.0）人工3（16.7）9（50.0）6（33.3）生后维生素D补充情况2.6640.664规律补充6（13.3）22（48.9）17（37.8）未规律或未补充13（23.2）29（51.8）14（25.0）吸烟暴露1.7220.423有6（25.0）13（54.2）5（20.8）无13（16.9）38（49.4）26（33.8）喂养宠物1.0550.590有3（16.7）11（61.1）4（22.2）无16（19.3）40（48.2）27（32.5）家族过敏史1.9100.385有6（16.2）22（59.5）9（24.3）无13（20.3）29（45.3）22（34.4）4.2.随访至婴儿1岁时，三种特应性疾病的发生情况：共有60例婴儿发生湿疹，其中维生素D缺乏组有13例，维生素D不足组有40例，维生素D充足组有7例。喘息发作的共有29例，其中维生素D缺乏组有11例，维生素D不足组有16例，维生素D充足组有2例。发生过敏性鼻炎的有13人，其中维生素D缺乏组有5例，维生素D不足组有4例，维生素D充足组有4例。5.新生儿脐血维生素D水平与三种特应性疾病关系的分析：如表5所示，101例样本中，维生素D缺乏组19例，其中湿疹发作13人，发生率为68.4%；喘息发作11人，发生率为57.9%；过敏性鼻炎发作5人，发生率为6.3%。维生素不足组51例，其中湿疹发作40人，发生率为78.4%；喘息发作16人，发生率为31.4%；过敏性鼻炎发作4人，发生率为7.8%。维生素充足组31例，其中湿疹发作7人，发生率为22.6%；喘息发作2人，发生率为6.5%；过敏性鼻炎发作4人，发生率为12.9%。统计显示，维生素D水平与1岁时婴儿的湿疹和喘息发生率有关联（P值均<0.001），而与过敏性鼻炎的发生23 上海交通大学硕士学位论文率无明显相关性（P=0.122）。进一步对湿疹和喘息的发生率进行维生素D组间比较，采用卡方分割检验，以P<0.0125为差异有统计学意义。结果显示，维生素D缺乏组和维生素D不足组之间湿疹的发生率无显著统计学差异（P=0.385），但是维生素D缺乏组和维生素D充足组及维生素D不足组和维生素D充足组之间湿疹的发生率有显著差异（P值分别为0.001和<0.001）。比较不同组间喘息的发生率时，得到相似的结论。统计显示，维生素D缺乏组和维生素D不足组之间喘息的发生率无显著统计学差异（P=0.043），但是维生素D缺乏组和维生素D充足组及维生素D不足组和维生素D充足组之间喘息发生率有显著差异（P值分别为<0.001和0.008）。图6为不同维生素D水平组三种特应性疾病发病率的比较。表5:各维生素D组对三种特应性疾病发生率的影响Table5EffectofvitaminDlevelontheincidencesofatopicdiseases例数湿疹[n(%)]喘息[n(%)]过敏性鼻炎[n(%)]维生素D缺乏组1913(68.4)11(57.9)5(6.3)维生素D不足组5140(78.4)16(31.4)4(7.8)维生素D充足组317(22.6)2(6.5)4(12.9)F值/χ2值25.728bc15.586bc3.770P值<0.001<0.0010.122a代表维生素D缺乏组和维生素D不足组有统计学差异；b代表维生素D缺乏组和维生素D充足组有统计学差异；c代表维生素D不足组和维生素D充足组有统计学差异。进一步采用Logistic回归分析：见表6，以三种疾病的发生为因变量，维生素D水平为自变量，进行分析。结果显示，在湿疹和喘息两种疾病中，OR值均小于1，分别为0.279（95%CI为0.140，0.557）、0.245（95%CI为0.115，0.521），P值均＜0.001，差异有统计学意义，表明维生素D为湿疹和喘息发作的保护因素。经调整众混杂因素（包括分娩方式、胎龄、性别、出生体重、生后喂养情况、维生素D补充情况、吸烟暴露、宠物暴露、家族史等因素）后，显示OR值仍小于1，分别为0.175（95%CI为0.070，0.438）、0.137（95%CI为0.050，0.373），P’值均＜0.001，差异有统计学意义，证实维生素D水平是两种疾病的独立保护因素。结合卡方检验结果，表明当维生素D浓度≥30ng/ml，有利于降低1岁婴儿湿疹和喘息的发生率。在鼻炎组，P值＞0.05，表明未发现维生素D水平和鼻炎的发生有明显相关性。24 上海交通大学硕士学位论文图6：各维生素D组特应性疾病发病率的比较Fig.6:ComparisonofincidencesofatopicdiseasebetweenvitaminDgroups注：与维生素D缺乏组比较，*P<0.0125；与维生素D不足组比较，#P<0.0125表6：维生素D水平与特应性疾病的Logistic回归分析Table6LogisticRegressionAnalysisofvitaminDlevelsaffectingatopicdiseases维生维生维生CrudeORAdjustOR#素D素D素DP值P’值（95%CI）（95%CI）缺乏不足充足湿疹有134070.000.2790.000.175（n）无61124（0.140，0.557）（0.070，0.438）喘息有111620.000.2450.000.137（n）无83529（0.115，0.521）（0.050，0.373）鼻炎有5440.280.6270.290.606（n）无144727（0.269，1.461）（0.239，1.541）#调整分娩方式、胎龄、性别、出生体重、喂养情况、维生素D补充情况、吸烟暴露、宠物暴露、家族史等混杂因素25 上海交通大学硕士学位论文讨论维生素D作为人体必需的营养素之一，近年来其对人体的作用越来越受到重视。维生素D经典的调节钙磷平衡和维持骨骼健康等作用被人们熟知，但是目前发现除此之外维生素D还具有广泛的骨外生物学效应。经研究证实它与骨骼肌肉疾病、免疫系统疾病、肿瘤与心血管疾病、糖尿病、肾脏疾病、呼吸系统疾病、神经精神疾病和产科疾病等都有一定相关性[25,26]，而其中免疫调节作用与儿童特应性疾病的关系密切相关。维生素D主要包括维生素D2（麦角钙化醇）和维生素D3（胆钙化醇）。人体的维生素D可以源自皮肤中的7-脱氢胆固醇，经日光紫外线照射转变而成，此为内源性维生素D3。另一来源是从摄入的食物中获得，如蛋类、乳类、动物肝脏、鱼油等都含有丰富的维生素D3；植物性食物如植物油、蘑菇中均含有维生素D2。但是，无论是内源性维生素D3或外源性维生素D2、D3在人体均无生物学活性。维生素D需在体内经过肝脏和肾脏的两次羟化作用后，才可发挥生物学效应。维生素D先在肝微粒体25-羟化酶的催化下转变为25-羟胆钙化醇[25(OH)D3]。25(OH)D3是血浆中维生素D3的主要存在形式，其血清浓度可表示人体维生素D营养状况。因此，检测血清25(OH)D3浓度被认为是评价维生素D营养状况的最佳指标[27]。目前缺乏统一的标准定义25(OH)D3水平缺乏，但多数学者认为25(OH)D3浓度低于50nmol/L或20ng/ml时，定义为维生素D缺乏25(OH)D3浓度在50-75nmol/L或20ng/ml-30ng/ml时，定义为维生素D不足；25(OH)D3浓度高于及等于75nmol/L或30ng/ml定义为维生素D充足[28-30]。现有研究[31]表明，全球大约有1亿人口存在维生素D缺乏或者不足。其中，孕妇维生素D缺乏在世界各地的存在更受瞩目。美国孕妇维生素D缺乏发生率为36%，加拿大为61%，印度为75%，韩国为56%，马来西亚为74%，中东地区为90%，蒙古为98%，新西兰为56%，北非为60%，北欧为92%[32]。孕妇维生素D缺乏发生率在日本达89.5%[33]。荷兰对居住在海牙的不同种族的孕妇维生素D水平做了调查，其中8%的白种人和59%-84%的非白种人的孕妇存在维生素D缺乏[34]。中国孕妇维生素D缺乏状况亦较为严重，有资料分析，约有80%的孕妇维生素D缺乏[35]。北京和香港的一项育龄妇女维生素D水平调查结果显示，维生素Ｄ不足的发生率均达90%[36]。由此可见，全球孕期维生素D缺乏和不足的发26 上海交通大学硕士学位论文生率均较高。而孕妇维生素D是胎儿和新生儿维生素D的主要来源。有研究表明，脐血25(OH)D3与孕妇血清25(OH)D3水平呈正相关[37]，脐血25(OH)D3水平是足月孕妇血清25(OH)D3水平的75%-100%[38]。同时，脐血维生素D的水平还可以反映母亲孕期维生素D补充情况[39,40]。本研究通过检测本院101名新生儿脐血维生素D浓度，发现上海市松江区新生儿脐血维生素D水平普遍偏低，其中，19例（18.8%）新生儿脐血维生素D缺乏（<20ng/ml），51例（50.5%）维生素D水平不足（20ng/ml-30ng/ml），仅有31例（30.7%）维生素D水平充足（≥30ng/ml），这表明上海松江地区多数孕妇维生素D摄入不足，这与调查中发现63例（62.3%）孕妇孕期未补充维生素D的结果基本一致，并且统计发现脐血维生素D水平与孕期补充维生素D明确相关，差异具有显著统计学意义（P<0.001）。有研究显示[41,42]，维生素D摄入量、体质指数、皮肤色素沉着、着装、防护措施、户外活动、年龄和遗传因素，社会经济状况、吸烟行为，受教育程度，妊娠和新生儿出生的季节及居住地纬度等因素都会影响维生素D浓度。本研究发现，产妇孕期平均每天日晒时间和补充维生素D与脐血维生素D水平呈正相关，孕期肌痉挛史与脐血维生素D水平呈负相关，而孕期鱼肉类及蛋类摄入与脐血维生素D水平相关，却无明显线性关系。新生儿脐血维生素D浓度与孕妇的年龄，文化程度，标本采集时间，孕期有无主动或被动吸烟等无关，这可能与样本量小、标本采集月份过于集中等有关。经典的Th1/Th2失衡学说被认为是特应性疾病的发病基础，即当变应原刺激机体后，诱导机体产生的免疫应答向Th2型偏移，上调了Th2型细胞，促使IL-3、IL-4、IL-5、IL-13等细胞因子增加，刺激B细胞产生IgE增多，进一步促使嗜酸性粒细胞活化、增殖，释放各种促炎性介质及细胞因子，从而引起过敏反应的发生。1,25(OH)2D3的生物作用是通过维生素D细胞核受体（nVDR）和维生素D细胞膜受体（mVDR）介导，其中nVDR是主要发挥生物学作用的受体。研究发现nVDR几乎表达于所有的免疫细胞，包括活化的CD4+、CD8+T细胞、B细胞、中性粒细胞和抗原递呈细胞（APC）[43]。维生素D可以直接作用于T细胞，抑制Th2细胞的增殖，使其相应细胞因子的产生减少。其中CD4+T细胞是维生素D作用的直接靶点。也有学者提出，维生素D可以促进调节性T细胞的转化，而调节性T细胞能够控制免疫反应，抑制Th2反应，降低机体促炎症27 上海交通大学硕士学位论文因子分泌，从而减少特应性疾病发生[20]。但Wittke等人[44]在比较VDR敲除鼠和野生鼠中诱发过敏性支气管哮喘时发现，野生鼠出现了嗜酸粒细胞及Th2型细胞因子水平增加，同时伴随气道高反应。而在VDR敲除小鼠没有发生气道炎症，嗜酸粒细胞浸润及气道高反应等症状。因此可见，维生素D的免疫调节作用机制，还未得到一致结论，有待进一步研究。近年来多数学者认为，维生素D缺乏和特应性疾病有相关性。早在2007年，Camargo等人研究称[45]孕期提高维生素D的补充可以降低后代喘息发作的风险，之后也有研究证实[46,47]，孕期摄取维生素D和喘息发生率降低的关系。Erkkola等人的研究结果发现[48]，孕妇孕期补充维生素D与5岁儿童哮喘和过敏性鼻炎的发生呈负相关。日本的一项研究发现，孕期摄入维生素D，可使其后代湿疹发病率下降[47]。但是，并不是所有研究提示孕期提高维生素D水平可以降低特应性疾病的发生。某研究显示[49]，孕期维生素D水平与儿童喘息和哮喘的发生无明显相关。还有研究发现[50]孕妇孕晚期25(OH)D浓度>75nmol/L会增加儿童湿疹、喘息或哮喘发病风险。本研究发现，脐血维生素D水平充足组与不足组、缺乏组相比，婴幼儿湿疹和喘息发生率均有下降，经Logistic回归分析显示，维生素D为湿疹和喘息发作的保护因素。经调整相关众混杂因素（包括分娩方式、胎龄、性别、出生体重、喂养情况、维生素D补充情况、吸烟暴露、宠物暴露、家族史等）后，该结论仍成立。但维生素水平和过敏性鼻炎的发生率无明显相关。这可能因为1岁以内的婴儿过敏性鼻炎多表现为反复流清水样鼻涕、咳嗽，易被诊断为呼吸道感染，并且过敏性鼻炎发病年龄较晚。由于研究时间、技术及随访条件所限，本研究尚存在不足之处，如样本量小，随访时间短，只是通过电话随访或现场问答方式收集疾病的发生情况，未能准确获取特应性疾病的实验室诊断依据。期待以后可以设计出更为全面合理的大样本试验，深入探讨维生素D和儿童特应性疾病的关系。综上所述，至今维生素D水平和儿童特应性疾病的关系还不明确。但是大量研究证实，维生素D水平不足可以增加特应性疾病的发病风险。孕妇维生素D水平不足的现象普遍存在，鉴于已发现的孕期维生素D缺乏对后代的不良后果，建议孕期应该适当补充维生素D。目前国内外孕妇补充维生素D的剂量尚不一致。我国建议孕妇妊娠最后三个月补充维生素D预防剂量为800IU/d。2011年预28 上海交通大学硕士学位论文防维生素D缺乏的内分泌学会临床实践指南，建议孕妇至少补充维生素D600IU/d。2010年，美国医学研究院将维生素D的推荐摄入量适度增加到600IU/d，同时提出孕妇最高可耐受量达4000IU/d[29]。故孕妇维持胎儿需要的维生素D的具体剂量仍需探讨，期待可以制定出合理的推荐剂量，从一级预防角度降低后代特应性疾病的发生风险。29 上海交通大学硕士学位论文结论1.上海市松江地区新生儿脐血维生素D充足率较低。2.孕妇孕期补充维生素D，增加鱼、肉或蛋类等维生素D含量高的食物摄入，增加日晒时间，有利于提高新生儿脐血25(OH)D3水平；同时，孕期有肌肉痉挛史为维生素D缺乏的危险因素，提示孕期出现肌痉挛时应该引起重视。3.新生儿脐血维生素D水平充足（≥30ng/ml）可以降低1岁婴儿湿疹和喘息的发病率，但与过敏性鼻炎的发生无明显关联。30 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上海交通大学硕士学位论文致谢光阴似箭，岁月如歌，转眼间忙碌而充实的三年硕士学习生活即将结束。回首过去三年，很幸运有各位老师和同学对我的帮助、关怀，谨借此机会在此致以最诚挚的谢意！首先要感谢我的导师洪建国教授对我的教诲和提携，是导师把我带入交大医学院的殿堂，导师的信任和支持一直鼓励着我，使我的硕士学习更顺利。导师渊博的学识、丰富的临床经验、高尚的医德和一丝不苟、诲人不倦的治学作风是我今后学习、工作的楷模。导师传授于我的医学知识，临床经验和做人的道理都是我一生受用的宝贵财富。师恩似海，在此谨向洪老师致以诚挚的谢意和崇高的敬意。感谢周小建老师，在课题设计、论文写作过程中悉心的帮助和鼓励，在他的细心教导下，我掌握了许多实验技能，顺利完成实验。感谢李臻老师，无论是在临床工作还是生活上，都给予我无微不至的关怀和指导，同时感谢李雅春老师、邓玫老师、张杰老师、丁肖英老师、姚崇武老师、傅玉梅老师、顾珺老师、陈璐老师、程艳蕊老师、吴嘉婴老师、李霞老师、王臻老师、朱丹老师、王倩老师、卿雪芹老师、吴涛老师在临床工作中对我的指导，各位老师认真细致的工作态度感染着我，使我以后在临床工作中更加严格要求自己。衷心感谢师姐陆娇、钟慧、刘静、左晓月、马卫宁，感谢潘晶晶、郭欣、李月、姜红、王汝佳、林立丽、马文静、吴林林等在工作、学习和生活的支持和帮助，感谢研究生三年中给予我快乐的同学们！谢谢你们的陪伴，市一的生活，因为有你们而更加精彩，更加快乐！感谢我的父母和家人，感谢你们一直以来的亲切的关怀和默默的鼓励，是你们给我力量，教会我坚强，帮助我前进。感谢各位专家教授在百忙之中对本论文的审阅，感谢你们对本课题提出的宝贵建议。最后，再次向所有关心、支持和帮助过我的老师、亲友、同学们致以诚挚的感谢！谢谢你们！36