5-HT_6R信号转导通路及在物质成瘾研究中的新进展_高菲菲

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·６·中国药物依赖性杂志（ＣｈｉｎＪＤｒｕｇＤｅｐｅｎｄ）２０２３，３２（１）：６⁃１１［综述］５⁃ＨＴＲ信号转导通路及在物质成瘾研究中的新６进展１，２１，２１，２１，２１，２１，２∗１，２∗高菲菲，杨茜茜，高靖麒，于东玉，陈振楠，张玉向，阎春霞（１.西安交通大学医学部法医学院，西安７１００６１；２.西安交通大学中国西部科技创新港生物证据研究院，西安７１００１８）摘要：５⁃羟色胺受体６（５⁃ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ６，５⁃ＨＴＲ）是５⁃羟色胺受体（５⁃ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，６５⁃ＨＴＲ）家族中的一员，主要分布于脑内。５⁃ＨＴＲ通过与不同Ｇ蛋白偶联，介导细胞内的信号通路，进而在疼痛、认６知记忆和物质成瘾中发挥调控作用。本文综述了５⁃ＨＴＲ在脑神经内亚细胞定位、新发现的信号转导通路（包括６５⁃ＨＴＲ⁃ｍＴＯＲ、Ｃｄｋ５和Ｎｏｖａ１）、体内对多种生物学过程及物质成瘾记忆调控，以期为深入研究５⁃ＨＴＲ调控物质成６６瘾机制和促进成瘾靶向治疗提供新的思路。关键词：５⁃ＨＴＲ；受体信号通路；学习记忆；物质成瘾６中图分类号：Ｒ７４９文献标志码：Ａ文章编号：１００７⁃９７１８（２０２３）０１⁃０００６⁃０６ｄｏｉ：１０．１３９３６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｄｄ１９９２．２０２３．０１．００２Ｒｅｃｅｎｔｒｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｔｈｅ５⁃ＨＴＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙａｎｄｉｔｓｒｏｌｅｉｎｓｕｂｓｔａｎｃｅａｄｄｉｃｔｉｏｎ６１，２１，２１，２１，２１，２１，２∗ＧＡＯＦｅｉ⁃ｆｅｉ，ＹＡＮＧＸｉ⁃ｘｉ，ＧＡＯＪｉｎｇ⁃ｑｉ，ＹＵＤｏｎｇ⁃ｙｕ，ＣＨＥＮＺｈｅｎ⁃ｎａｎ，ＺＨＡＮＧＹｕ⁃ｘｉａｎｇ，ＹＡＮＣｈｕｎ⁃１，２∗ｘｉａ（１.ＣｏｌｌｅｇｅｏｆＦｏｒｅｎｓｉｃＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｘｉ′ａｎＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ′ａｎ７１００６１，Ｃｈｉｎａ；２.ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＢｉｏｌｏｇｉｃａｌＥｖｉｄｅｎｃｅ，ＷｅｓｔｅｒｎＣｈｉｎａＳｃｉｅｎｃｅＡｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＩｎｎｏｖａｔｉｏｎＨａｒｂｏｕｒ，Ｘｉ′ａｎＪｉａｏｔｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｘｉ′ａｎ７１００１８，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：５⁃ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ６（５⁃ＨＴＲ）ｉｓａｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅ５⁃ｈｙｄｒｏｘｙｔｒｙｐｔａｍｉｎｅｒｅｃｅｐｔｏｒ（５⁃ＨＴＲ）ｆａｍｉｌｙ，６ｗｈｉｃｈｉｓｍａｉｎｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄｉｎｔｈｅｂｒａｉｎ．５⁃ＨＴＲｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓｂｙｃｏｕｐｌｉｎｇｔｏｄｉｆｆｅｒｅｎｔＧ⁃６ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ａｎｄｔｈｅｎｐｌａｙｓｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｓｉｎｐａｉｎ，ｃｏｇｎｉｔｉｖｅｍｅｍｏｒｙ，ａｎｄｓｕｂｓｔａｎｃｅａｄｄｉｃｔｉｏｎ．Ｉｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗ，ｗｅｓｕｍｍａｒｉｚｅｄｔｈｅｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎｏｆ５⁃ＨＴＲｉｎｃｅｒｅｂｒａｌｎｅｒｖｅｓ，ｎｅｗｌｙｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓ（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ５⁃６ＨＴＲ⁃ｍＴＯＲ，Ｃｄｋ５ａｎｄＮｏｖａ１）ｉｎｖｉｖｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｕｌｔｉｐｌｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｅｓａｎｄｍｅｍｏｒｙｏｆｓｕｂｓｔａｎｃｅａｄｄｉｃｔｉｏｎ，ｔｏ６ｐｒｏｖｉｄｅｉｎｓｉｇｈｔｉｎｔｏｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆ５⁃ＨＴＲｒｅｇｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｐｒｏｍｏｔｉｏｎｏｆｓｕｂｓｔａｎｃｅａｄｄｉｃｔｉｏｎｔａｒｇｅｔｅｄｔｈｅｒａｐｙ．６Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：５⁃ＨＴＲ；ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ；ｌｅａｒｎｉｎｇａｎｄｍｅｍｏｒｙ；ｓｕｂｓｔａｎｃｅａｄｄｉｃｔｉｏｎ６５⁃羟色胺是一种存在于血清和中枢神经系统的ＰＦＣ）、伏隔核（ｎｕｃｌｅｕｓａｃｃｕｍｂｅｎ，ＮＡｃ）、尾壳核、海［２］神经递质，通过与不同５⁃ＨＴＲ结合发挥广泛的生理马、杏仁核及下丘脑中。近年，随着５⁃ＨＴ６Ｒ激动作用。哺乳动物５⁃ＨＴＲ根据其功能、细胞内通路和剂和拮抗剂等药理学、病毒载体、显微成像等研究工［１］具的发展，进一步丰富了５⁃ＨＴＲ的研究思路。５⁃序列同源性分为７类１４种亚型，其中５⁃ＨＴ６Ｒ属６于Ｇ蛋白偶联型受体（Ｇｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＨＴ６Ｒ通过与胞内不同Ｇ蛋白（Ｇｉ／Ｇｏ、Ｇｓ、Ｇｑ和ＧＰＣＲ）。在人类和啮齿类动物中，５⁃ＨＴＲ蛋白和Ｇ１２／Ｇ１３）偶联，介导不同的信号通路，参与调节人６ｍＲＮＡ主要表达在前额叶皮层（ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ，和动物的情绪、疼痛、学习记忆、饮食、睡眠、奖赏等过程。目前５⁃ＨＴＲ被证明可能是改善阿尔兹海默６基金项目：国家自然科学基金项目（８１９７１７９２，８１９０１９２０）；中病、癫痫、物质成瘾等中枢神经系统疾病的潜在生物［３］国博士后基金（２０１９Ｍ６６３７４６）；陕西省自然科学研究计划项学靶点，但其在不同疾病状态下作用的分子机制目（２０２０ＪＱ⁃０９１）仍不是十分清楚。近年来，国内外科学家在神经受∗体信号转导机制的研究中取得重要进展，提出新的通信作者：张玉向，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙｕｘｉａｎｇｚｈａｎｇ＠ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ；阎春霞，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｙａｎｃｈｕｎｘｉａ＠ｘｊｔｕ．ｅｄｕ．ｃｎ观点和思路。本文综述了５⁃ＨＴＲ信号转导机制及６

1中国药物依赖性杂志（ＣｈｉｎＪＤｒｕｇＤｅｐｅｎｄ）２０２３，３２（１）：６⁃１１·７·其在物质成瘾调控研究中的新进展，以期为物质成ｐｒｏｔｅｉｎ，ＣＲＥＢ）通路是最早发现的、经典的５⁃ＨＴＲ６瘾的预防及特异性治疗提供新策略。信号转导通路。脑内５⁃ＨＴ与５⁃ＨＴＲ结合后，使得６细胞内第二信使ｃＡＭＰ表达增加，进而激活ＰＫＡ。１５⁃ＨＴＲ功能及其经典信号转导通路活化的ＰＫＡ进入胞核后，促进核内转录因子ＣＲＥＢ６１.１５⁃ＨＴＲ亚细胞定位与功能磷酸化，激活下游靶基因转录，促进神经细胞的再６５⁃ＨＴＲ主要定位于脑内神经元胞体、树突和神生、分化，调节突触可塑性，因而对机体学习记忆过６［１０］［１１］经元初级纤毛的胞膜上，与其他六类５⁃ＨＴＲ不同，程产生重要意义。Ｃｈｅｎ等研究发现，将５⁃［４］５⁃ＨＴ６Ｒ是唯一分布于神经元初级纤毛的５⁃ＨＴＲ。ＨＴ６Ｒ完全性激动剂ＹＬ⁃０９１９给予ＩＣＲ小鼠和ＳＤ５⁃ＨＴＲ通过调控乙酰胆碱（ａｃｅｔｙｌｃｈｏｌｉｎｅ，大鼠，可显著增强实验动物的记忆水平，且ＹＬ⁃０９１９６ＡＣｈ）、谷氨酸（ｇｌｕｔａｍａｔｅ，Ｇｌｕ）和γ⁃氨基丁酸呈浓度依赖性地增加ｃＡＭＰ表达；当同时给予５⁃［５］（γ⁃ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄ，ＧＡＢＡ）的传递，调节脑内兴ＨＴ６Ｒ选择性拮抗剂ＳＢ⁃２７１０４６后，ＹＬ⁃０９１９所诱导奋性和抑制性信号，参与学习和记忆过程。相关行的记忆增强和ｃＡＭＰ水平被完全逆转，提示５⁃ＨＴ６Ｒ为学研究证实，５⁃ＨＴＲ拮抗剂可改善学习和记忆能可能通过ｃＡＭＰ通路参与学习记忆过程。６［６］Ｙｕｎ等［１２］发现和证明５⁃ＨＴＲ介导Ｆｙｎ原癌基力，且已被开发为药物进行临床试验；但对于６５⁃ＨＴＲ激动剂的研究出现差异，有研究发现５⁃ＨＴＲ因（ＦｙｎＰｒｏｔｏ⁃Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ｆｙｎ）细胞外信号激酶６６激动剂会损害大鼠的记忆行为［７］，另有研究认为５⁃（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌ⁃ｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ，ＥＲＫ）１／２信号通ＨＴ６Ｒ激动剂与拮抗剂有相似的功能，可改善动物路。５⁃ＨＴ６Ｒ的Ｃ端与Ｆｙｎ的ＳＨ３结构域结合，通过模型学习和记忆水平。最近研究发现５⁃ＨＴＲ敲除磷酸化Ｔｙｒ⁃４２０位点，活化抗听源性癫痫发作基因６小鼠出现认知障碍，而将外源性５⁃ＨＴＲ转入到敲（ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｔｏａｕｄｉｏｇｅｎｉｃｓｅｉｚｕｒｅｓ，Ｒａｓ）⁃ｖ⁃ｒａｆ⁃白血病病６除小鼠海马后，小鼠认知水平又得到改善［８］。这些毒性癌基因（ｖ⁃ｒａｆ⁃ｌｅｕｋｅｍｉａｖｉｒａｌｏｎｃｏｇｅｎｅ，Ｒａｆ）⁃结果提示５⁃ＨＴＲ在脑神经疾病中存在重要的ＥＲＫ１／２通路，从而发挥神经生物学作用；Ｆｙｎ还可使６作用。微管相关蛋白（ｍｉｃｒｏｔｕｂｕｌｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＭＡＰｓ）１Ｂ磷酸化，但这两种蛋白质是否同时与５⁃ＨＴＲ相１.２５⁃ＨＴＲ的经典信号转导通路６６５⁃ＨＴＲ属于ＧＰＣＲ家族，包含７个跨膜结构互作用以及它们是否互相影响仍需进一步探究。实６域，其中羧基端结构域是受体分子与胞内信号分子验研究显示Ｆｙｎ分子在学习和记忆形成过程中具有［１３］重要的作用。运用５⁃ＨＴＲ拮抗剂ＳＢ⁃２７１０４６可作用的功能域。５⁃ＨＴＲ介导的经典通路有ｃＡＭＰ⁃６６激活５⁃ＨＴＲ介导的Ｆｙｎ⁃ＥＲＫ１／２通路，增加突触可ＰＫＡ⁃ＣＲＥＢ通路、Ｆｙｎ⁃ＥＲＫ１／２通路和Ｊａｂ１／ｃ⁃ｊｕｎ信６号通路［９］。５⁃ＨＴＲ介导的信号通路见图１。塑性相关的Ｇｌｕ受体和ＮＭＤＡＲ１的表达，从而发挥６［１４］抗癫痫和改善癫痫合并认知障碍的作用。［１５］Ｋａｕｆｍａｎ等研究发现Ｓｒｃ家族激酶抑制剂ＡＺＤ０５３０可有效抑制Ｆｙｎ，并恢复ＡＰＰ／ＰＳ１转基因小鼠的空间记忆缺陷和突触缺失。这些研究结果表明，５⁃ＨＴＲ是改善学习和认知能力的候选靶点。６５⁃ＨＴＲ⁃Ｊｕｎ活化域结合蛋白１（Ｊｕｎａｃｔｉｖａｔｉｏｎ６ｄｏｍａｉｎ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ１，Ｊａｂ１）通路是由Ｙｕｎ等［１６］人２０１０年发现。激活５⁃ＨＴＲ后，其胞内第３环６和Ｃ端可直接活化偶联的Ｊａｂ１，促进Ｊａｂ１转位到细胞核，引起ｃ⁃Ｊｕｎ氨基末端激酶（ｃ⁃ＪｕｎＮ⁃ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）及ｃ⁃Ｊｕｎ磷酸化，参与突触可塑性的调图１５⁃ＨＴＲ介导的信号通路６控。突触可塑性改变是学习记忆的生物学基础，研究证实５⁃ＨＴＲ拮抗剂ＳＢ⁃２７１０４６可通过抑制Ｊａｂ１６［１７］环磷酸腺苷（ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，通路，从而改善癫痫大鼠的学习记忆能力，然而ｃＡＭＰ）⁃蛋白激酶Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＡ，ＰＫＡ）⁃ｃＡＭＰ其机制仍有待澄清，未来可以通过ＣＲＩＳＰＲ等基因反应元件结合蛋白（ｃＡＭＰ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇ编辑技术进一步验证。

2·８·中国药物依赖性杂志（ＣｈｉｎＪＤｒｕｇＤｅｐｅｎｄ）２０２３，３２（１）：６⁃１１２新发现的５⁃ＨＴＲ信号通路也与突触异常、神经元细胞凋亡、线粒体功能障碍和６［２３］２.１５⁃ＨＴＲ⁃ｍＴＯＲ信号通路细胞周期的重新激活有关，这些结论都为５⁃ＨＴＲ⁃６６哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（ｍａｍｍａｌｉａｎｔａｒｇｅｔｏｆＣｄｋ５信号通路参与物质成瘾过程提供证据支持。ｒａｐａｍｙｃｉｎ，ｍＴＯＲ）是丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶，主要２.３５⁃ＨＴＲ⁃Ｎｏｖａ１信号通路６形成两个结构和功能上截然不同的复合物，分别称为神经肿瘤腹侧抗原１（ｎｅｕｒｏ⁃ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌｖｅｎｔｒａｌｍＴＯＲ复合物１（ｍＴＯＲｃｏｍｐｌｅｘ１，ｍＴＯＲＣ１）和ｍＴＯＲａｎｔｉｇｅｎ１，Ｎｏｖａ１）是中枢神经系统特异性的ＲＮＡ结复合物２（ｍＴＯＲｃｏｍｐｌｅｘ２，ｍＴＯＲＣ２），其中ｍＴＯＲＣ１合蛋白，在大脑中广泛表达，作为神经元剪接调节因调节细胞生长和代谢，ｍＴＯＲＣ２控制细胞增殖和存子介导ＧＡＢＡａ受体、多巴胺Ｄ２受体（ｄｏｐａｍｉｎｅ［１８］［１９］活。研究表明，ｍＴＯＲ参与多个信号通路，５⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒＤ２，ＤＲＤ２）、促性腺激素释放激素ｍＲＮＡ的ＨＴ６Ｒ通过与磷脂酰肌醇⁃３⁃激酶（ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ⁃３⁃可变剪接，参与ＲＮＡ加工及突触传递。尽管Ｎｏｖａ⁃１ｋｉｎａｓｅ，ＰＩ３Ｋ）／蛋白激酶Ｂ（ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢ，ＰＫＢ）／结和５⁃ＨＴＲ具有不同的亚细胞定位，但在细胞内外，６节性硬化症复合物亚基１，２（ｔｕｂｅｒｏｕｓｓｃｌｅｒｏｓｉｓ５⁃ＨＴＲ和Ｎｏｖａ１之间均可发生相互作用。研究显６ｃｏｍｐｌｅｘｓｕｂｕｎｉｔ１，２，Ｔｓｃ１，２）／脑Ｒａｓ同源蛋白（Ｒａｓ示，过表达５⁃ＨＴＲ促进Ｎｏｖａ１从细胞核向细胞质６［２４］ｈｏｍｏｌｏｇｅｎｒｉｃｈｅｄｉｎｂｒａｉｎ，Ｒｈｅｂ）通路及ｍＴＯＲ之间物的易位，从而抑制其剪接活性；相反，过表达理相互作用的双重机制招募ｍＴＯＲＣ１并激活Ｎｏｖａ⁃１，则可促进５⁃ＨＴＲ的蛋白酶体降解，从而削６［２］ｍＴＯＲ，活化的ｍＴＯＲ通过影响转录和蛋白质合成弱５⁃ＨＴＲ的活性和稳定性。既往研究显示，下丘６而最终调控细胞的增殖、自噬和凋亡。脑⁃垂体⁃肾上腺轴的紊乱可影响５⁃ＨＴＲ和Ｎｏｖａ⁃１６５⁃ＨＴ６Ｒ介导的ｍＴＯＲ通路在认知功能中起重的表达水平，酵母双杂交实验也证实了二者存在直要作用。５⁃ＨＴ６Ｒ拮抗剂在情景记忆、工作记忆和其接结合，因此Ｎｏｖａ⁃１在调节５⁃ＨＴ６Ｒ介导的信号事他一些学习记忆测试中均有改善效果，是通过增加件中具有的重要作用。最近研究表明，Ｎｏｖａ１参与［２５］齿状回中多聚唾液酸神经细胞黏附因子免疫反应神调控神经发育性疾病的发生和发展，也参与缺血经元的数量，抑制ｍＴＯＲ表达来发挥作用［２０］。５⁃［２６］再灌注损伤后的神经修复，但是否受到上游ＨＴ６Ｒ⁃ｍＴＯＲ通路也被证实在癫痫、抑郁症等精神疾５⁃ＨＴ６Ｒ的调控尚不清楚，值得进一步研究。［２１⁃２２］病中发挥功能，这些结果为该通路调控物质成瘾提供了证据支持。３５⁃ＨＴＲ调控物质成瘾分子机制研究进展６２.２５⁃ＨＴＲ⁃Ｃｄｋ５信号通路５⁃ＨＴＲｍＲＮＡ和蛋白质多分布于多巴胺６６周期蛋白依赖性激酶５（ｃｙｃｌｉｎ⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｋｉｎａｓｅ（ｄｏｐａｍｉｎｅ，ＤＡ）能神经元末梢密集支配的脑区，这５，Ｃｄｋ５）是周期蛋白依赖性激酶家族中的一个独特些脑区与学习记忆、奖赏、成瘾等功能密切相关。成成员，在中枢神经系统发育中对神经元迁移、分化、瘾是一种病理性的学习记忆，成瘾戒断后强烈而顽［２７］突触形成、记忆巩固等方面具有重要作用。５⁃ＨＴＲ固的负性情绪记忆是产生复吸的重要原因之一。６分子Ｃ端结构域可直接招募Ｃｄｋ５蛋白，以激动剂随着５⁃ＨＴＲ药理学工具的发展，已有大量研究表６非依赖性的方式与之结合，５⁃ＨＴＲ同时还可招募并明，５⁃ＨＴＲ参与可卡因、甲基苯丙胺、大麻、酒精、尼６６激活Ｆｙｎ通路，通过诱导Ｃｄｋ５激活剂ｐ３５的表达来古丁、吗啡等精神活性物质的成瘾调控。激活Ｃｄｋ５通路，因此认为５⁃ＨＴＲ介导的Ｃｄｋ５信３.１５⁃ＨＴＲ对可卡因成瘾的调控６６号影响神经元迁移等神经发育过程可能涉及双重机可卡因是中枢神经系统兴奋剂，是欧美国家年［４］制。与细胞周期蛋白依赖性激酶家族的经典成轻人吸食比例很高的毒品，可卡因成瘾已成为严重员不同，通常情况下Ｃｄｋ５在细胞周期中是沉默的，的全球公共健康问题。ＮＡｃ整合多种重要的神经当神经元受到病理因子刺激时，Ｃｄｋ５才被过度激化学输入，包括来自中脑的ＤＡ和５⁃ＨＴ投射，调节［２８］活，导致淀粉样前体蛋白、ｔａｕ蛋白、神经丝等多种毒品奖赏过程。Ｖａｌｅｎｔｉｎｉ等研究显示，５⁃ＨＴＲ６Ｃｄｋ５底物过度磷酸化、神经原纤维缠结形成等，进激动剂ＳＴ⁃１９３６可增加可卡因静脉自身给药（ｓｅｌｆ⁃而引起阿尔茨海默病等神经退行性疾病；利用ＲＮＡａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，ＳＡ）模型小鼠ＮＡｃ和ｍＰＦＣ内ＤＡ含干扰等方法抑制Ｃｄｋ５活性可防止记忆衰退和神经元量，并维持固定比率和渐进比率中的增强效应；５⁃细胞丧失，其机制是通过抑制β⁃淀粉样蛋白诱导的ＨＴＲ拮抗剂ＳＢ⁃２７１０４６可减弱ＳＴ⁃１９３６的效应，同６神经毒性和ｔａｕ病变。近年研究表明，Ｃｄｋ５功能失调时降低可卡因引起的ＮＡｃ内ＤＡ含量升高，表明拮

3中国药物依赖性杂志（ＣｈｉｎＪＤｒｕｇＤｅｐｅｎｄ）２０２３，３２（１）：６⁃１１·９·抗５⁃ＨＴＲ可能是一种可卡因成瘾治疗的策略。３.４５⁃ＨＴＲ调节酒精成瘾６６研究发现，Ｃｄｋ５可调控可卡因成瘾。在可卡因既往研究表明，酒精成瘾与５⁃ＨＴ、ＡＣｈ、ＧＡＢＡａ诱导大鼠条件性位置偏爱（ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｅｄｐｌａｃｅ等系统相关。在酒精成瘾的机制研究中，发现５⁃ｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，ＣＰＰ）形成后，基底外侧杏仁核中ｐ３５和ＨＴ６Ｒ基因敲除小鼠对酒精共济失调和镇静作用的Ｃｄｋ５表达增加；双侧基底外侧杏仁核注射Ｃｄｋ５抑反应降低，但代谢过程与野生型小鼠无明显差异，这制剂β⁃丁内酯则会抑制ＣＰＰ形成，表明Ｃｄｋ５影响些发现提示５⁃ＨＴ６Ｒ有助于５⁃ＨＴ能对酒精反应的大鼠对可卡因线索记忆的巩固［２９］，但是否受到上游［３４］影响，但不能排除酒精耐受性在其中的作用。［３５］５⁃ＨＴ６Ｒ的调控尚有待深入研究。Ｊａｙａｒａｊａｎ等进一步应用一种高效和高选择性５⁃３.２５⁃ＨＴ６Ｒ调节甲基苯丙胺成瘾ＨＴ６Ｒ拮抗剂化合物Ａ研究，发现其可显著降低大甲基苯丙胺俗称冰毒，成瘾性强，可兴奋中枢神鼠每日酒精消耗量，并拮抗酒精所产生的镇静和共经，滥用会造成精神障碍和认知损伤。近年来使用济失调效应，但它的作用只在慢性处理后才明显，这甲基苯丙胺的人数大幅增长，复吸率也居高不下，已可能是通过阻断酒精诱导的脑运动皮层中ＤＡ能和成为严重危害社会治安和公共安全的问题之一。目去甲肾上腺素能神经递质的释放来发挥作用。总的前普遍认为甲基苯丙胺成瘾与ＤＡ、５⁃ＨＴ、ＧＡＢＡ等来说，５⁃ＨＴＲ拮抗剂的慢性治疗不仅可减少酒精依６［３０］神经递质参与的奖赏系统相关。２０１１年Ｔａｒｏ赖者的过度饮酒，还可减轻酒精对运动的影响，因［３１］等利用５个５⁃ＨＴ６ＲＳＮＰｓ（ｒｓ６６９３５０３，此，５⁃ＨＴ６Ｒ拮抗剂可能是治疗酒精依赖的一种潜在ｒｓ１８０５０５４，ｒｓ４９１２１３８，ｒｓ３７９０７５７和ｒｓ９６５９９９７）对的治疗策略。日本人群中１９７例甲基苯丙胺诱发精神病患者和３.５５⁃ＨＴＲ调节尼古丁成瘾６３３７例对照组进行遗传关联分析，发现ｒｓ６６９３５０３位尼古丁是烟草的主要成分，全球吸烟者数量庞点与患者密切相关，故认为５⁃ＨＴ６Ｒ可能在日本人大，吸烟者一旦产生依赖，很难成功戒烟。由于５⁃群甲基苯丙胺诱发精神病的病理生理学中起到重要ＨＴＲ在学习记忆和物质成瘾中的作用被逐渐挖６作用，这为５⁃ＨＴ６Ｒ在甲基苯丙胺诱导精神疾病中掘，激发了研究者对其在尼古丁成瘾中功能的研究。的作用提供了科学证据，未来需进一步探究其下游研究发现５⁃ＨＴＲ拮抗剂ＳＢ⁃２７１０４６可剂量依赖性６［３６］作用机制，５⁃ＨＴ６Ｒ可能成为开发甲基苯丙胺依赖药地降低尼古丁诱导的行为敏化；另一种选择性５⁃物的有用靶点。ＨＴＲ拮抗剂ＣＭＰ４２会影响Ｗｉｓｔａｒ大鼠对尼古丁的６３.３５⁃ＨＴ６Ｒ调节大麻成瘾寻求行为，在尼古丁自身给药模型中，ＣＭＰ４２可有［３７］大麻是目前全球流行的毒品之一，研究表明，青效减少Ｗｉｓｔａｒ大鼠的自身给药量。这些结果增春期滥用大麻会增加日后出现精神分裂样症状和神加了５⁃ＨＴＲ作为控制尼古丁成瘾可行性靶点的证６ΔΔ经认知改变的风险。９⁃四氢大麻酚（９⁃据，未来有必要进一步了解５⁃ＨＴＲ在成瘾中的作６ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃａｎｎａｂｉｎｏｌ，ＴＨＣ）是大麻的主要精神活性用，并深入研究其作用通路。成分，在青春期长期给予大鼠ＴＨＣ，可导致成年期３.６５⁃ＨＴＲ调节吗啡成瘾６［３２］［３３］行为改变和认知缺陷。Ｃｏｒａｌｉｅ等使用出生后阿片类药物吗啡是目前临床上最有效的镇痛药３０～４５ｄ小鼠，建立ＴＨＣ诱导的青春期慢性大麻滥之一，但因其显著的依赖性和耐受性使临床应用受用模型，结果发现小鼠ＰＦＣ中ｍＴＯＲ信号通路分子到诸多限制，同时也是毒品成瘾中最常用的药［３８］［３９］持续激活，ＧＡＢＡ能和Ｇｌｕ能突触传递发生改变，影物。Ｄｕｈｒ等通过蛋白质组学研究发现，５⁃ＨＴ６响ＰＦＣＩ／Ｖ层突触的长时程抑制（ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍＲ与Ｃｄｋ５相互作用，改变初级纤毛长度和树突形ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ＬＴＤ），待进入成年期后，小鼠新物体识态，影响记忆和认知，提示５⁃ＨＴＲ与神经元骨架蛋６别、社交认知和社会辨别发生明显缺陷，而这些改变白重排和突触可塑性之间具有重要联系。５⁃ＨＴＲ６均可通过青春期给予５⁃ＨＴ６Ｒ拮抗剂ＳＢ⁃２５８５８５或也可通过Ｆｙｎ⁃ＥＲＫ１／２及Ｊａｂ⁃ＪＮＫ通路调节神经细ｍＴＯＲ抑制剂雷帕霉素来预防；但在成年阶段阻断胞生长和结构可塑性等神经生物学过程。这些结果５⁃ＨＴ６Ｒ／ｍＴＯＲ信号通路则不能改善认知，而且这种提示５⁃ＨＴ６Ｒ在成瘾记忆中发挥作用。本实验室初基于早期给予５⁃ＨＴ６Ｒ拮抗剂的治疗策略比使用步研究显示，脑内奖赏通路５⁃ＨＴ６Ｒ参与吗啡诱导ｍＴＯＲ抑制剂的阻断更有效，故可将５⁃ＨＴ６Ｒ作为治小鼠成瘾行为。疗大麻成瘾的有效靶点。

4·１０·中国药物依赖性杂志（ＣｈｉｎＪＤｒｕｇＤｅｐｅｎｄ）２０２３，３２（１）：６⁃１１４小结要的调控作用。５⁃ＨＴＲ通过不同的通路、作用于不６物质成瘾作为慢性复发性脑疾病，以对成瘾物同靶分子、在不同物质成瘾中发挥不同作用，其神经质的持续渴求和强迫用药为特点。目前对于５⁃ＨＴ机制仍需进一步深入探究；同时，对关键信号分子进６Ｒ的研究表明，该受体在介导物质成瘾方面发挥重行筛选和鉴别，将有助于发现成瘾新的分子靶点。参考文献：［１］ＤｅＤｅｕｒｗａｅｒｄｅｒｅＰ，ＢｈａｒａｔｉｙａＲ，ＣｈａｇｒａｏｕｉＡ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖｉｔｙｏｆ５⁃ＨＴｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｆａｃｔｕａｌａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０２０，１６８：１０７９６７．［２］Ｃｈａｕｍｏｎｔ⁃ＤｕｂｅｌＳ，ＤｕｐｕｙＶ，ＢｏｃｋａｅｒｔＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅ５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｏｍｅ：Ｎｅｗｉｎｓｉｇｈｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｉｔｓｉｍｐａｃｔｏｎｂｒａｉｎｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｐａｔｈｏｌｏｇｉｅｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０２０，１７２：１０７８３９．［３］ＫｈｏｕｒｙＲ，ＧｒｙｓｍａｎＮ，ＧｏｌｄＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆ５ＨＴ６⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：Ａｎｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖＤｒｕｇ，２０１８，２７（６）：５２３⁃５３３．［４］ＤａｙｅｒＡＧ，ＪａｃｏｂｓｈａｇｅｎＭ，Ｃｈａｕｍｏｎｔ⁃ＤｕｂｅｌＳ，ｅｔａｌ．５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒ：Ａｎｅｗｐｌａｙｅｒｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｎｅｕｒａｌｃｉｒｃｕｉｔｓ［Ｊ］．ＡＣＳＣｈｅｍＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１５，６（７）：９５１⁃９６０．［５］ＣｏｄｏｎｙＸ，ＶｅｌａＪＭ，ＲａｍｉｒｅｚＭＪ．５⁃ＨＴ（６）ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｃｏｇｎｉｔｉｏｎ［Ｊ］．ＣｕｒｒＯｐｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１１，１１（１）：９４⁃１００．［６］ＫｈｏｕｒｙＲ，ＧｒｙｓｍａｎＮ，ＧｏｌｄＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒｏｌｅｏｆ５ＨＴ６⁃ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ：Ａｎｕｐｄａｔｅ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＩｎｖＤｒｕｇ，２０１８，２７（６）：５２３⁃５３３．［７］ＡｍｏｄｅｏＤＡ，ＰｅｔｅｒｓｏｎＳ，ＰａｈｕａＡ，ｅｔａｌ．５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔＥＭＤ３８６０８８ｉｍｐａｉｒｓｂｅｈａｖｉｏｒａｌｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙａｎｄｗｏｒｋｉｎｇｍｅｍｏｒｙ［Ｊ］．ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓ，２０１８，３４９：８⁃１５．［８］ＢｏｋａｒｅＡＭ，ＢｈｏｎｄｅＭ，ＧｏｅｌＲ，ｅｔａｌ．５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｎｄａｎｔａｇｏｎｉｓｔｍｏｄｕｌａｔｅｓＩＣＶ⁃ＳＴＺ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｍｅｍｏｒｙｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｒａｔｓ［Ｊ］．Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，２３５（５）：１５５７⁃１５７０．［９］张玉向，梁峰，汤政，等．脑内５⁃羟色胺受体６对学习记忆和药物成瘾的调节作用［Ｊ］．中国药物依赖性杂志，２０１６，２５（４）：３４６⁃３５０．［１０］ＭａｒｃｏｓＢ，ＣａｂｅｒｏＭ，ＳｏｌａｓＭ，ｅｔａｌ．Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈ５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ：Ｒｅｌｅｖａｎｃｅｆｏｒｃｏｇｎｉｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ［Ｊ］．ＩｎｔＪＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈ，２０１０，１３（６）：７７５⁃７８４．［１１］ＣｈｅｎＸＦ，ＪｉｎＺＬ，ＧｏｎｇＹ，ｅｔａｌ．５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｇｏｎｉｓｔａｎｄｍｅｍｏｒｙ⁃ｅｎｈａｎｃｉｎｇｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｈｙｐｉｄｏｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＹＬ⁃０９１９），ａｎｏｖｅｌ５⁃ＨＴ１ＡｒｅｃｅｐｔｏｒｐａｒｔｉａｌａｇｏｎｉｓｔａｎｄＳＳＲＩ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１８，１３８：１⁃９．［１２］ＹｕｎＨＭ，ＫｉｍＳ，ＫｉｍＨＪ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｎｏｖｅｌｃｅｌｌｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｈｕｍａｎ５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈｒｏｕｇｈａｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｗｉｔｈＦｙｎ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２００７，２８２（８）：５４９６⁃５５０５．［１３］ＴａｎｇＳＪ，Ｆｅｓｈａｒａｋｉ⁃ＺａｄｅｈＡ，ＴａｋａｈａｓｈｉＨ，ｅｔａｌ．Ｆｙｎｋｉｎａｓｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｐｒｏｔｅｉｎａｇｇｒｅｇａｔｉｏｎ，ｉｎｃｒｅａｓｅｓｓｙｎａｐｓｅｄｅｎｓｉｔｙａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｓｍｅｍｏｒｙｉｎｔｒａｎｓｇｅｎｉｃａｎｄｔｒａｕｍａｔｉｃＴａｕｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＡｃｔａＮｅｕｒｏｐａｔｈｏｌＣｏｍ，２０２０，８（１）：９６．［１４］林述钦．５⁃ＨＴ＿６Ｒ介导的Ｆｙｎ信号通路在癫痫突触可塑性变化中的作用研究［Ｄ］．福州：福建医科大学，２０１４．［１５］ＫａｕｆｍａｎＡＣ，ＳａｌａｚａｒＳＶ，ＨａａｓＬＴ，ｅｔａｌ．ＦｙｎｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｒｅｓｃｕｅｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｍｅｍｏｒｙａｎｄｓｙｎａｐｓｅｌｏｓｓｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒｍｉｃｅ［Ｊ］．ＡｎｎＮｅｕｒｏｌ，２０１５，７７（６）：９５３⁃９７１．［１６］ＹｕｎＨＭ，ＢａｉｋＪＨ，ＫａｎｇＩ，ｅｔａｌ．ＰｈｙｓｉｃａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｏｆＪａｂ１ｗｉｔｈｈｕｍａｎｓｅｒｏｔｏｎｉｎ６Ｇ⁃ｐｒｏｔｅｉｎ⁃ｃｏｕｐｌｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄｔｈｅｉｒｐｏｓｓｉｂｌｅｒｏｌｅｓｉｎｃｅｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ［Ｊ］．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１０，２８５（１３）：１００１６⁃１００２９．［１７］ＬｉｕＣ，ＷｅｎＹ，ＨｕａｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｏｖｅｒ⁃ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆ５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｄａｃｔｉｖａｔｅｄＪａｂ⁃１／ｐ⁃ｃ⁃Ｊｕｎｐｌａｙｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｓｉｎｐｉｌｏｃａｒｐｉｎｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｓｅｉｚｕｒｅｓａｎｄｌｅａｒｎｉｎｇ⁃ｍｅｍｏｒｙｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ［Ｊ］．ＪＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１９，６７（３）：３８８⁃３９９．［１８］ＵｎｎｉＮ，ＡｒｔｅａｇａＣＬ．ＩｓｄｕａｌｍＴＯＲＣ１ａｎｄｍＴＯＲＣ２ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｂｌｏｃｋａｄｅｃｌｉｎｉｃａｌｌｙｆｅａｓｉｂｌｅｉｎｃａｎｃｅｒ？［Ｊ］．ＪＡＭＡＯｎｃｏｌ，２０１９，５（１１）：１５６４⁃１５６５．［１９］ＤｏｗｌｉｎｇＲＪＯ，ＴｏｐｉｓｉｒｏｖｉｃＩ，ＦｏｎｓｅｃａＢＤ，ｅｔａｌ．ＤｉｓｓｅｃｔｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆｍＴＯＲ：ＬｅｓｓｏｎｓｆｒｏｍｍＴＯＲｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ［Ｊ］．ＢＢＡ⁃ＰｒｏｔｅｉｎｓＰｒｏｔｅｏｍ，２０１０，１８０４（３ＳＩ）：４３３⁃４３９．［２０］ｄｅＢｒｕｉｎＮＭ，ＫｒｕｓｅＣＧ．５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｅｆｆｉｃａｃｙｆｏｒｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃｏｇｎｉｔｉｖｅｉｍｐａｉｒｍｅｎｔｉｎｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ［Ｊ］．ＣｕｒｒＰｈａｒｍＤｅｓｉｇｎ，２０１５，２１（２６）：３７３９⁃３７５９．［２１］ＷａｎｇＬ，ＬｖＹ，ＤｅｎｇＷ，ｅｔａｌ．５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｒｅｃｒｕｉｔｍｅｎｔｏｆｍＴＯＲｍｏｄｕｌａｔｅｓｓｅｉｚｕｒｅａｃｔｉｖｉｔｙｉｎｅｐｉｌｅｐｓｙ［Ｊ］．ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１５，５１（３）：１２９２⁃１２９９．［２２］ＪｅｒｎｉｇａｎＣＳ，ＧｏｓｗａｍｉＤＢ，ＡｕｓｔｉｎＭＣ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｍＴＯＲｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｔｈｅｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘｉｓｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄｉｎｍａｊｏｒｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．ＰｒｏｇＮｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１１，３５（７）：１７７４⁃１７７９．［２３］ＬｉｕＳ，ＷａｎｇＣ，ＪｉａｎｇＴ，ｅｔａｌ．ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＣｄｋ５ｉｎＡｌｚｈｅｉｍｅｒ′ｓｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．ＭｏｌＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１６，５３（７）：４３２８⁃４３４２．

5中国药物依赖性杂志（ＣｈｉｎＪＤｒｕｇＤｅｐｅｎｄ）２０２３，３２（１）：６⁃１１·１１·［２４］ＫｉｍＳＨ，ＳｅｏＭ，ＨｗａｎｇＨ，ｅｔａｌ．Ｐｈｙｓｉｃａｌａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎ５⁃ＨＴ６ＲｅｃｅｐｔｏｒａｎｄＮｏｖａ⁃１［Ｊ］．ＥｘｐＮｅｕｒｏｂｉｏｌ，２０１９，２８（１）：１７⁃２９．［２５］ＦｒｙｓｓｉｒａＨ，ＴｓｏｕｔｓｏｕＥ，ＰｓｏｎｉＳ，ｅｔａｌ．Ｐａｒｔｉａｌｍｏｎｏｓｏｍｙ１４ｑｉｎｖｏｌｖｉｎｇＦＯＸＧ１ａｎｄＮＯＶＡ１ｉｎａｎｉｎｆａｎｔｗｉｔｈｍｉｃｒｏｃｅｐｈａｌｙ，ｓｅｉｚｕｒｅｓａｎｄｓｅｖｅｒｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｄｅｌａｙ［Ｊ］．ＭｏｌＣｙｔｏｇｅｎｅｔ，２０１６，９：５５．［２６］ＬｉＨ，ＳｕｎＣ，ＷａｎｇＹ，ｅｔａｌ．Ｄｙｎａｍｉｃｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｐａｔｔｅｒｎｏｆｎｅｕｒｏ⁃ｏｎｃｏｌｏｇｉｃａｌｖｅｎｔｒａｌａｎｔｉｇｅｎ１（Ｎｏｖａ１）ｉｎｔｈｅｒａｔｂｒａｉｎａｆｔｅｒｆｏｃａｌｃｅｒｅｂｒａｌｉｓｃｈｅｍｉａ／ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｓｕｌｔｓ［Ｊ］．ＪＨｉｓｔｏｃｈｅｍＣｙｔｏｃｈｅｍ，２０１３，６１（１）：４５⁃５４．［２７］ＫｏｏｂＧＦ．Ｔｈｅｄａｒｋｓｉｄｅｏｆｅｍｏｔｉｏｎ：Ｔｈｅａｄｄｉｃｔｉｏｎｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ［Ｊ］．ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１５，７５３：７３⁃８７．［２８］ＶａｌｅｎｔｉｎｉＶ，ＰｉｒａｓＧ，ＤｅＬｕｃａＭＡ，ｅｔａｌ．Ｅｖｉｄｅｎｃｅｆｏｒａｒｏｌｅｏｆａｄｏｐａｍｉｎｅ／５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｉｎｃｏｃａｉｎｅｒｅｉｎｆｏｒｃｅｍｅｎｔ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１３，６５：５８⁃６４．［２９］ＬｉＦＱ，ＸｕｅＹＸ，ＷａｎｇＪＳ，ｅｔａｌ．ＢａｓｏｌａｔｅｒａｌａｍｙｇｄａｌａＣｄｋ５ａｃｔｉｖｉｔｙｍｅｄｉａｔｅｓｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎａｎｄｒｅｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎｏｆｍｅｍｏｒｉｅｓｆｏｒｃｏｃａｉｎｅｃｕｅｓ［Ｊ］．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１０，３０（３１）：１０３５１⁃１０３５９．［３０］翁传波，钱若兵，傅先明．甲基苯丙胺成瘾机制的研究进展［Ｊ］．国际神经病学神经外科学杂志，２０１２，３９（１）：６５⁃６９．［３１］ＫｉｓｈｉＴ，ＦｕｋｕｏＹ，ＯｋｏｃｈｉＴ，ｅｔａｌ．Ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｇｅｎｅｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｍｅｔｈａｍｐｈｅｔａｍｉｎｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｐｓｙｃｈｏｓｉｓｉｎａＪａｐａｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＤｒｕｇＡｌｃｏｈｏｌＤｅｐｅｎ，２０１１，１１３（１）：１⁃７．［３２］ＲｅｎａｒｄＪ，ＲｏｓｅｎＬＧ，ＬｏｕｒｅｉｒｏＭ，ｅｔａｌ．Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｃａｎｎａｂｉｎｏｉｄｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｄｕｃｅｓａｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔｓｕｂ⁃ｃｏｒｔｉｃａｌｈｙｐｅｒ⁃ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃｓｔａｔｅａｎｄａｓｓｏｃｉａｔｅｄｍｏｌｅｃｕｌａｒａｄａｐｔａｔｉｏｎｓｉｎｔｈｅｐｒｅｆｒｏｎｔａｌｃｏｒｔｅｘ［Ｊ］．ＣｅｒｅｂＣｏｒｔｅｘ，２０１７，２７（２）：１２９７⁃１３１０．［３３］ＢｅｒｔｈｏｕｘＣ，ＨａｍｉｅｈＡＭ，ＲｏｇｌｉａｒｄｏＡ，ｅｔａｌ．Ｅａｒｌｙ５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｂｌｏｃｋａｄｅｐｒｅｖｅｎｔｓｓｙｍｐｔｏｍｏｎｓｅｔｉｎａｍｏｄｅｌｏｆａｄｏｌｅｓｃｅｎｔｃａｎｎａｂｉｓａｂｕｓｅ［Ｊ］．ＥＭＢＯＭｏｌＭｅｄ，２０２０，１２（５）：ｅ１０６０５．［３４］ＢｏｎａｓｅｒａＳＪ，ＣｈｕＨＭ，ＢｒｅｎｎａｎＴＪ，ｅｔａｌ．Ａｎｕｌｌｍｕｔａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｓｅｒｏｔｏｎｉｎ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｌｔｅｒｓａｃｕｔｅｒｅｓｐｏｎｓｅｓｔｏｅｔｈａｎｏｌ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，３１（８）：１８０１⁃１８１３．［３５］ＪａｙａｒａｊａｎＰ，ＮｉｒｏｇｉＲ，ＳｈｉｎｄｅＡ，ｅｔａｌ．Ｃｈｒｏｎｉｃｔｒｅａｔｍｅｎｔｗｉｔｈａｓｅｌｅｃｔｉｖｅ５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔａｌｔｅｒｓｔｈｅｂｅｈａｖｉｏｒａｌａｎｄｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｅｔｈａｎｏｌｉｎｙｏｕｎｇａｄｕｌｔｒａｔｓ［Ｊ］．ＢｅｈａｖＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１６，２７（２⁃３ＳｐｅｃＩｓｓｕｅ）：２２５⁃２３５．［３６］ｄｅＢｒｕｉｎＮＭ，ＫｌｏｅｚｅＢＭ，ＭｃＣｒｅａｒｙＡＣ．Ｔｈｅ５⁃ＨＴ（６）ｓｅｒｏｔｏｎｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔＳＢ⁃２７１０４６ａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｎｉｃｏｔｉｎｅ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｌｏｃｏｍｏｔｏｒｓｅｎｓｉｔｉｓａｔｉｏｎｉｎＷｉｓｔａｒｒａｔｓ［Ｊ］．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２０１１，６１（３）：４５１⁃４５７．［３７］ｄｅＢｒｕｉｎＮ，ＭｃＣｒｅａｒｙＡＣ，ｖａｎＬｏｅｖｅｚｉｊｎＡ，ｅｔａｌ．Ａｎｏｖｅｌｈｉｇｈｌｙｓｅｌｅｃｔｉｖｅ５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒａｎｔａｇｏｎｉｓｔａｔｔｅｎｕａｔｅｓｅｔｈａｎｏｌａｎｄｎｉｃｏｔｉｎｅｓｅｅｋｉｎｇｂｕｔｄｏｅｓｎｏｔａｆｆｅｃｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙｒｅｓｐｏｎｓｅｃｏｎｔｒｏｌｉｎＷｉｓｔａｒｒａｔｓ［Ｊ］．ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓ，２０１３，２３６（１）：１５７⁃１６５．［３８］ＣｏｒｂｅｔｔＡＤ，ＨｅｎｄｅｒｓｏｎＧ，ＭｃＫｎｉｇｈｔＡＴ，ｅｔａｌ．７５ｙｅａｒｓｏｆｏｐｉｏｉｄｒｅｓｅａｒｃｈ：ＴｈｅｅｘｃｉｔｉｎｇｂｕｔｖａｉｎｑｕｅｓｔｆｏｒｔｈｅＨｏｌｙＧｒａｉｌ［Ｊ］．ＢｒｉｔＪＰｈａｒｍａｃｏｌ，２００６，１４７Ｓｕｐｐｌ１：Ｓ１５３⁃Ｓ１６２．［３９］ＤｕｈｒＦ，ＤｅｌｅｒｉｓＰ，ＲａｙｎａｕｄＦ，ｅｔａｌ．Ｃｄｋ５ｉｎｄｕｃｅｓｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆ５⁃ＨＴ６ｒｅｃｅｐｔｏｒｓｔｏｐｒｏｍｏｔｅｎｅｕｒｉｔｅｇｒｏｗｔｈ［Ｊ］．ＮａｔＣｈｅｍＢｉｏｌ，２０１４，１０（７）：５９０⁃５９７．收稿日期：２０２１⁃１１⁃１９（上接第５页）［４２］ＪｅｎｓｅｎＫＰ，ＬｉｅｂｅｒｍａｎＲ，ＫｒａｎｚｌｅｒＨＲ，ｅｔａｌ．Ａｌｃｏｈｏｌ⁃ｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓｉｄｅｎｔｉｆｉｅｄｉｎｈｕｍａｎｉＰＳＣ⁃ｄｅｒｉｖｅｄｎｅｕｒａｌｃｕｌｔｕｒｅｓ［Ｊ］．ＴｒａｎｓｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１９，９（１）：９６．［４３］ＨｏＭＦ，ＺｈａｎｇＣ，ＺｈａｎｇＬ，ｅｔａｌ．ＴＳＰＡＮ５ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｓｅｒｏｔｏｎｉｎａｎｄｋｙｎｕｒｅｎｉｎｅ：ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｒｅｌａｔｅｄｔｏａｌｃｏｈｏｌｕｓｅｄｉｓｏｒｄｅｒａｎｄａｃａｍｐｒｏｓａｔｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｒｅｓｐｏｎｓｅ［Ｊ］．ＭｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０２０，２６（７）：３１２２⁃３１３３．［４４］ＨａｌｉｋｅｒｅＡ，ＰｏｐｏｖａＤ，ＳｃａｒｎａｔｉＭＳ，ｅｔａｌ．ＡｄｄｉｃｔｉｏｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄＮ４０Ｄｍｕ⁃ｏｐｉｏｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｖａｒｉａｎｔｍｏｄｕｌａｔｅｓｓｙｎａｐｔｉｃｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｕｍａｎｎｅｕｒｏｎｓ［Ｊ］．ＭｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０２０，２５（７）：１４０６⁃１４１９．［４５］ＮａｓｈｕｎＢ，ＨｉｌｌＰＷ，ＨａｊｋｏｖａＰ．Ｒｅｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇｏｆｃｅｌｌｆａｔｅ：ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｍｅｍｏｒｙａｎｄｔｈｅｅｒａｓｕｒｅｏｆｍｅｍｏｒｉｅｓｐａｓｔ［Ｊ］．ＥＭＢＯＪ，２０１５，３４（１０）：１２９６⁃１３０８．［４６］ＫｉｍＫ，ＤｏｉＡ，ＷｅｎＢ，ｅｔａｌ．Ｅｐｉｇｅｎｅｔｉｃｍｅｍｏｒｙｉｎｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，２０１０，４６７（７３１３）：２８５⁃２９０．［４７］ＰｏｌｏＪＭ，ＬｉｕＳ，ＦｉｇｕｅｒｏａＭＥ，ｅｔａｌ．Ｃｅｌｌｔｙｐｅｏｆｏｒｉｇｉｎｉｎｆｌｕｅｎｃｅｓｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓｏｆｍｏｕｓｅｉｎｄｕｃｅｄｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（８）：８４８⁃８５５．［４８］ＰａｓｃａＡＭ，ＳｌｏａｎＳＡ，ＣｌａｒｋｅＬＥ，ｅｔａｌ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｃｏｒｔｉｃａｌｎｅｕｒｏｎｓａｎｄａｓｔｒｏｃｙｔｅｓｆｒｏｍｈｕｍａｎｐｌｕｒｉｐｏｔｅｎｔｓｔｅｍｃｅｌｌｓｉｎ３Ｄｃｕｌｔｕｒｅ［Ｊ］．ＮａｔＭｅｔｈｏｄｓ，２０１５，１２（７）：６７１⁃６７８．［４９］ＭａｒｉａｎｉＪ，ＣｏｐｐｏｌａＧ，ＺｈａｎｇＰ，ｅｔａｌ．ＦＯＸＧ１⁃ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｙｓｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＧＡＢＡ／ｇｌｕｔａｍａｔｅｎｅｕｒｏｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｉｎａｕｔｉｓｍｓｐｅｃｔｒｕｍｄｉｓｏｒｄｅｒｓ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２０１５，１６２（２）：３７５⁃３９０．收稿日期：２０２２⁃０１⁃１８