细菌的耐药机制与抗菌药物的合理使用

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1、细菌的耐药机制与抗菌药物的合理使用1一、细菌耐药性的产生1（一）细菌耐药性产生的分子遗传学基础1(二)突变耐药性2(三)质粒介导的耐药性2（四）细菌耐药性产生的机制3二、细菌耐药性的防治6三、抗菌药物临床应用的基本原则7(一)应及早确立病原学诊断7(二)熟悉选用药物的适应证、抗菌活性、药动学和不良反应7(三)应根据患者的生理、病理、免疫等状态而合理用药7细菌的耐药机制与抗菌药物的合理使用来自：中华医学会感染病学会分会近年来，抗菌药物发展迅速，出现了许多疗效显著的新品种，在临床感染性疾病的防治中发挥着重

2、要作用。然而，随着抗菌药物的广泛使用，临床上细菌对抗菌药物的耐药问题也日趋严重，成为临床抗感染治疗失败的一个重要原因。一、细菌耐药性的产生（一）细菌耐药性产生的分子遗传学基础1．细菌在某一核苷酸碱基对中发生了点突变，引起抗菌药物作用靶位的结构变化，导致细菌耐药性的产生。2．通过转座子或插入顺序，细菌DNA的一大片全部重排，包括插入、倒位、复制、中间缺失或细菌染色体DNA的大段序列从原有部位转座至另一部位，引起细菌耐药性的产生。3．通过质粒或噬菌体所携带的外来DNA片段，导致细菌产生耐药性。(二)突变耐

3、药性突变耐药性即染色体介导的耐药性。耐药性的产生系细菌经理化因素而诱发，也可为遗传基因DNA自发突变的结果。细菌产生这种耐药性的发生率很低，由突变产生的耐药性，一般只对一种或两种类似的药物耐药，且较稳定，其产生和消失(即回复突变)与药物无关。由突变产生的耐药菌的生长和细胞分裂变慢，竞争力也变弱。因此，突变造成的耐药菌在自然界的耐药菌中仅居次要地位。(三)质粒介导的耐药性质粒是一种染色体外的DNA，耐药质粒广泛存在于所有致病菌中。因此，通过耐药质粒传递的耐药性在自然界发生的细菌耐药现象中最多见，也最重要

4、。耐药质粒在微生物间的转移方式有：①转化，即耐药菌溶解后释出的DNA进入敏感菌体内，其耐药基因与敏感菌中的同种基因重新组合，使敏感菌耐药。这种传递方式基本限于革兰阳性细菌，在临床上并无重要性。②转导，耐药菌通过噬菌体将耐药基因转移给敏感菌，是金黄色葡萄球菌中耐药性转移的主要方式。由于噬菌体有特异性，故耐药性转导的现象仅能发生在同种细菌内；并且通过噬菌体所能传递的DNA量很少，通常仅能传递对一种抗生素的耐药基因。因此耐药基因的转导现象，除在葡萄球菌属外，其临床意义可能不大。③接合，通过耐药菌和敏感菌菌体

5、的直接接触，由耐药菌将耐药因子转移给敏感菌。接合转移的方式主要出现在革兰阴性细菌中，特别是肠道细菌中。通过接合方式，一次可完成对多种抗生素的耐药性转移。接合转移不仅可在同种细菌间进行，亦可在属间不同种细菌中进行，动物的耐药菌也可传递给人。在自然界接合转移频率不高，且并非十分有效。但也应注意，接合转移偶可造成耐药菌的爆发流行。④易位或转座，即耐药基因可从一个质粒转座到另一个质粒，从质粒到染色体或从染色体到噬菌体等。带有转座子的耐药质粒可以通过插入顺序中碱基顺序的重新组合，使耐药基因扩大，因而提高细菌对于

6、抗生素的耐药水平。此种耐药基因转座的方式，可在不同属和种的细菌中进行，甚至从革兰阳性菌转座至革兰阴性菌。由转座传递的耐药性见于对氨苄西林、四环素、链霉素等耐药的细菌中。这种方式可使耐药基因增多，是造成多重耐药性的重要原因，并易于传递散播，造成医院内或院外感染流行。（四）细菌耐药性产生的机制1．灭活酶或钝化酶的产生细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌活性的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效。(1)β内酰胺酶:近年来陆续分离的β内酰胺酶已有二百余种。革兰阳性菌中葡萄球菌属是产β内酰胺酶的主要

7、致病菌，并以金黄色葡萄球菌产生的青霉素酶最重要。革兰阴性菌可产生染色体介导酶（包括头孢菌素酶和广谱酶等）和质粒介导酶（如水解青霉素的TEM-1），后者在革兰阴性菌耐药性的产生中占重要地位。近年发现超广谱β内酰胺酶（ESBLS），能使许多β内酰胺类新品种被水解失活，该类酶也是由质粒介导的。几乎在所有肠杆菌科细菌中均可发现ESBLS，并以大肠杆菌和肺炎克雷伯菌中最多见。近年还发现了在大肠杆菌中能产生质粒介导的头孢菌素酶的去阻遏突变株，这种酶的结构与染色体介导的AmpC酶有关，属Bushl。此外，还有报道2

8、种质粒介导的金属酶(Bush2f)可导致细菌对碳青霉烯类抗生素耐药。(2)氯酶素乙酰转移酶:某些金葡菌、表葡菌、D组链球菌和肺炎链球菌以及革兰阴性杆菌均可产生此酶，使氯酶素转化为无抗菌活性的代谢物。此酶通常为质粒所控制，但在绿脓杆菌中为染色体介导。(3)氨基糖苷类钝化酶:该类酶多由质粒介导。根据该酶对氨基糖苷类抗生素的作用位点不同又可分为磷酸转移酶(APH)、乙酰转移酶(AAC)和核苷转移酶(ANT)，通过不同作用使氨基糖苷类抗生素分子结构发生改变，使药