细菌耐药性机制与抗菌药物的合理使用

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1、细菌耐药性机制与抗菌药物的合理使用安徽医科大学药学院李俊细菌耐药性的产生1929年Fleming发现青霉素并随后由Florey和Chain用于临床而取得惊人的效果，这标志着抗生素时代的到来，它使人类的平均寿命延长了15年以上。但是，随着青霉素的广泛应用，发现了耐药菌的产生。1941年用2万单位青霉素能够控制的感染逐步上升到用20万、100万甚至更高的单位才能控制，人们第一次把细菌耐药性的问题提到重要的日程。科学家在不太长的日子里开发出了半合成抗生素，有力地解决了当时的细菌耐药性问题。但是，随着更多的抗生素特别是第二代和第三代头孢菌素

2、的广泛使用，产生了甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(methi—cillinresistantStaphylococcusaureus，MRSA)，它对许多抗生素产生耐药性。细菌耐药性问题又被第二次提到了重要的日程。半合成抗生素的开发和MRSA的出现都是抗生素化疗史上的重大事件，记述了人们与细菌斗争历史的一个侧面。自从临床上出现了MRSA和其他耐药菌，使人们的生命受到了严重的威胁，人类的寿命又有可能被缩短。据统计，1992年美国13000人死于耐药菌的感染，1995年在临床发现的葡萄球菌有96％是耐药菌，1998年60万耐药菌感染病人的医

3、疗费增加370万美元。国内的有关资料表明，1998年的MRSA出现频率比1996年高3倍，青霉素耐药肺炎链球菌(penicillinresistantStreptococcuspneu—moniae，PRSP)的出现频率高达30％。一度被认为不治之症的结核病曾用链霉素治愈，后来出现的一些耐药菌又被随之开发的利福平类治愈，但近年来出现的对这些药物都产生耐药性的结核分枝杆菌令人担忧。这些耐药菌成为临床医生难以对付的“超级细菌”。细菌耐药性变异的趋势近年来临床上发现的耐药细菌的变迁有以下6个主要表现：（1）耐甲氧西林的金葡菌（MRSA）感

4、染率增高；（2）凝固酶阴性葡萄球菌（CNS）引起感染增多；（3）耐青霉素肺炎球菌（PRP）在世界范围，包括许多国家和地区传播；（4）出现耐万古霉素屎肠球菌（VRE）感染；（5）耐青霉素和耐头孢菌素的草绿色链球菌（PRS）的出现；（6）产生超广谱β-内酰胺酶（ESBL）耐药细菌变异。可以毫不夸张地说，细菌耐药性是21世纪全球关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。战胜细菌耐药性的途径，一是要制定一系列的措施，防止由于滥用抗生素而造成耐药菌的快速和广泛地出现，二是要根据细菌产生耐药性的作用机制，不断研究

5、开发新的抗菌药物，有效地控制日益严重的耐药菌感染的问题。以下我们将对细菌耐药性机制和抗菌药物的合理用药问题分别加以阐述。细菌耐药性机制细菌对抗菌药物的耐受性机制就目前的研究结果来看主要有四种：(一）细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌胞内的抗生素使之失去生物活性；(二)抗生素作用的靶位(如核糖体和核蛋白)由于发生突变或被细菌产生的某种酶修饰而使抗菌药物无法发挥作用，以及抗生素作用的靶酶(如青霉素结合蛋白和DNA促旋酶)的结构发生改变使之与抗生素的亲和力下降；(三)由于细菌细胞膜渗透性的改变或其他有关特性的改变，如细菌

6、菌膜(biofilm)的形成而使抗菌药物无法进入胞内；(四)细菌具有一种依赖于能量的主动转运(activeefflux)机制，即它能够将已经进入胞内的药物泵至胞外。下图所示为药物进入细菌胞内的途径和细菌对抗菌药物产生耐药性的各种可能机制。一、细菌产生灭活酶的耐药机制灭活酶有两种：一是水解酶，如β内酰胺酶可水解β内酰胺类抗菌药物活性分子从而使细菌具有耐药性；二是钝化酶又称合成酶，可催化某些基团结合到抗生素的OH基或NH2基上，使其不易与细菌体内的核蛋白体结合，从而引起耐药性。细菌通过产生灭活酶来破坏进入胞内的各种抗菌药物是大多数耐药菌

7、所具有的耐药机制。下面将分述几种细菌产生的灭活酶。β内酰胺酶β内酰胺酶是一大类能够破坏具有β内酰胺结构抗生素的灭活酶。β内酰胺酶可水解β内酰胺类抗菌药物活性分子从而使细菌具有耐药性。具有不同特性的β内酰胺酶细菌对不同结构的β内酰胺抗生素的耐受性不同。在所研究的革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、分枝杆菌中都发现有不同特性的β内酰胺酶。根据细菌对β内酰胺类抗菌药物产生耐药的这一机制进行新药研究的策略已取得显著效果的有两个。一是考虑筛选具有对β内酰胺酶稳定的化学结构的药物，从而得到了一系列对不同β内酰胺酶具有不同耐受程度的新的β内酰胺类抗菌

8、药物如甲氧西林、苯唑青霉素、双氯青霉素等。二是筛选对β内酰胺酶具有抑制作用的酶抑制剂，以使那些对这类酶不太稳定的药物在酶抑制剂存在的条件下发挥作用。氨基糖苷类抗生素钝化酶与β内酰胺酶一样，很多对氨基糖苷类抗生素产生耐药的细菌其主要耐药