盐酸左布诺洛尔的合成工艺改进.pdf

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1、2013年第21卷第5期，630～633合成化学ChineseJournalofSyntheticChemistryV01．21，2013No．5，630—633·制药技术·盐酸左布诺洛尔的合成工艺改进陈登辉1，饶志威2，左文果1，钟大猷1，李宗桃1(1．武汉大学药学院组合生物合成与新药发现教育部重点实验室，湖北武汉430071；2．南华大学药物药理研究所，湖南衡阳422101)摘要：以回收的盐酸左布诺洛尔废料为原料，经NaOH碱化，HBr水解得5．羟基咀．萘满酮(2)；2经醚化、氨化、用右旋酒石酸拆分得到盐酸左布诺洛尔，其结构经1HNMR和m确证。2

2、的回收率90％，总收率80．6％。关键词：盐酸左布诺洛尔；光学拆分；合成；废料利用；工艺改进中图分类号：R914。5；0625．4文献标识码：A文章编号：1005．1511(2013)05-0630-04CHENDeng-huil，RAOZhi-wei2，ZUOWen—gu01，ZHONGDa-youl，LIZong．ta01(1．KeyLaboratoryofCombinatorialBiosynthesisandDrugDiscoveryMinistryofEducation，SchoolofPharm-ceuticalSciences，Wuhan

3、University，Wuhan430071，China；2。InstituteofPharmacyandPharmacology，UniversityofSouthChina，Hengyang422101，China)Abstract：5-Hydroxy-1一tetralone(2)wasrecoveredbyalkalization稍thNaOHandhydrolysiswith48％HBrsolutiononbunololwaste．Levobunololhydrochlofidewassynthesizedbyetherifieationwit

4、hepiehlorohydrin，ammoificationwithtort-but)，lamineandresolutionusiIlgd-tartratefrom2．Thestmc-tureswereconfirmedby1HNMRandIR．Recoveryrateof2was90％andthetotalyieldWas80．6％．Keywords：Levobunololhydroehloride；opticalresolution；synthesis；wastesolutionufiHzafion；processimprovement左旋盐酸左

5、布诺洛尔{(一)-5一[3．(叔丁胺基)-2．羟基丙基]咀一萘满酮[(一)-1·HCl]}商品名为贝他根，作为非选择性JB-肾上腺受体阻滞剂，对岛和&受体均有阻断作用，且无明显局麻作用及内在拟交感作用。其降眼压机制主要是减少房水生成，尤其对开角型青光眼具有良好的疗效，已被美国FDA列为治疗青光眼的首选药物‘1_21。(一)-1·HCl作为一种手性药物，其合成研究文献旧。3报道较多，但由于在手性拆分时有68％的右旋盐酸左布诺洛尔[(+)-1·HCl]没有药用价值被丢弃，且(+)-1·。HCl难以直接转化成有药用价值的(一)．1·HCI，导致产品收率不高，

6、使原料5．羟基咆．萘满酮(2)利用率极低。例如，文献∞1方法中(一)-1·HCl拆分率为32．7％，总产率仅25．6％，无药理活性的(+)-1难以直接转化为(一)-1，使产品的总收率很低，导致价格昂贵的原料2利用率不高。因此，对(4-)一l·HCl拆分工艺中丢弃的大部分废料变成有药用价值的(一)-l·HCl的研究具有重要的实用意义。收稿日期：2013-04-16；修订日期：2013-05-20作者简介：陈登辉(1988一)，男，汉族。湖北咸宁人，硕士研究生，主要从事药物合成的研究。Tel．027．88041389通信联系人：李宗桃，副教授，硕士生导师，

7、E-mail；30602@whu．edu．cn第5期陈登辉等：盐酸左布诺洛尔的合成工艺改进．-——631．-——NHBu‘竺IOH，(+)-1zOH(4-)·1NHBu‘·D．tartrateH(±)-1-D—tartrateH本文在本课题组研究[51的基础上，对其合成工艺进行改进：以回收的拆分废料【主要成分为(+)．1]为原料，经NaOH碱化和48％HBr酸解得2。以2为起始原料，在室温下与环氧氯丙烷反应成醚得中间体5一(2，3—环氧丙氧基)咀·萘满酮(3)；3与叔丁胺氨化得消旋体左布诺洛尔[(4-)一1]；再盐酸化使(4-)-1形成(4-)-1·H

8、Cl；(4-)一l·HCl用右旋酒石酸拆分得到(一)一l；最后经碱化、成盐制得(一)．1·HC