含乌头碱类物质为主的中药温阳制剂抗肿瘤研究进展

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1、含乌头碱类物质为主的中药温阳制剂抗肿瘤研究进展【关键词】乌头碱;　　近年，基于“气滞血瘀”、“痰浊互结”、“毒邪郁结”、“气阴两虚”为主的的辨治体系尚不能完全解释中医治疗恶性肿瘤收效长期停滞不前的临床现实，温阳法逐步受到重视。在常用的中药中，温阳作用效强力专者首推乌头、附子类药物，根据现代药理研究，其中所含乌头碱类物质是其主要效应成分［1］。多年来临床上应用、研究的含乌头碱类物质为主的中药制剂主要有以下4种:①乌头（碱）注射液，1980年前后开发专用于抗肿瘤的制剂;②复方三生注射液，1980年前后开发应用的抗癌中医药制剂，由生附子、生川乌头、生南星等组成;③参附注射液是一种临

2、床常用的由红参、黑附子提取的中药复方制剂，因其具温阳固脱之功，常用于心力衰竭、休克等心肺重症，也用于符合辨证的其他一切疾病;④高乌甲素（拉巴乌头碱、刺乌头碱）临床上原作为一种非麻醉性镇痛药开发使用。今就该类药物制剂在抗肿瘤方面的应用研究综述如下。　　1温阳法及应用附子、乌头碱类物质治疗肿瘤的思考与理论依据　　多位学者从不同的角度出发，同归于根据《内经》“积之始生，得寒乃生，厥乃成积”、“阳化气，阴成形”的理论，将肿瘤属性定位于“阴成形”，认为肿瘤临床表现复杂多样，但本属寒痰凝结，源于命门火衰，治疗当以温化为主，而选用附子、乌头碱类物质为主治疗［2～6］。伍耀衡等［7～9］认为

3、，根据“肾藏精、主生殖发育”的原理，细胞（干细胞）增殖、分化、凋亡与“肾”功能相关;根据《内经》“阳化气，阴成形”的理论，细胞分化、凋亡相关于细胞执行功能，属“阳化气”，细胞增殖相关于细胞数量、形体增长，属“阴成形”，而发育异常、增殖失控、分化障碍及凋亡阻遏为肿瘤、白血病细胞的基本生物学特征，可推理恶性肿瘤特征为肾阳不足、阴寒积聚，符合《内经》“积之始生，得寒乃生，厥乃成积”的理论;治本（诱导恶性肿瘤、白血病细胞分化、凋亡）当温肾散寒祛瘀。　　2抑瘤实验研究　　综合文献记载，80年代多个单位初步较系统开展抑瘤实验研究，发现乌头碱浓度200μg.mL时可完全抑制人胃癌细胞，并抑

4、制其有丝分裂，对小鼠移植实体肝癌抑瘤率47.77%～57.38%，对小鼠肉瘤S180抑瘤率57%，但对艾氏腹水癌无抑制作用［4，10，11］;汤铭新等［12］报道，乌头碱对小鼠前胃癌FC、小鼠肉瘤S180等瘤株均有抑制作用，抑瘤率21.7%～46.4%，并可抑制LeL;不同浓度的乌头碱能够增加长春新碱（VCR）对KBv200细胞杀伤的敏感性，12.5μg.mL与6.25μg.mL浓度的乌头碱与VCR伍用时，VCR的IC50分别为0.2715μg.mL与0.9185μg.mL，逆转倍数分别为8.9倍与2.64倍;因而认为乌头碱无明显细胞毒作用，但具有逆转肿瘤细胞多药耐药作用，能

5、增加化疗药物的敏感性，其后应用组化方法及基因芯片技术研究发现乌头碱可下调Pgp蛋白，影响细胞凋亡相关基因和MAPK信号传导系统最后作用于Mdr1基因的表达而逆转肿瘤细胞多药耐药，值得进行深入研究。同时指出在这一浓度时按公式推算相当于临床每人每天需要服90g乌头，因而乌头及乌头碱治疗肿瘤的实用性尚需进一步探索。林妮等［16］报道刺乌头碱（LA）对小鼠抗肝癌作用的研究:每只小鼠腋窝皮下接种肝癌，24h后肌肉注射LA，连续给药10d。结果发现LA4mg.（Kg·d）、2mg.（Kg·d）和1mg.（Kg·d）时对小鼠肝癌抑瘤率分别为24.46%～47.65%、11.25%～53.0

6、9%和22.61%～48.85%。结论为LA对小鼠肝癌有一定抗肝癌作用。　　综合文献记载，1980年代对复方三生注射液的实验研究认为其对小鼠LeRNA，分别在20S芯片上杂交对差异表达基因进行分析探讨。结果发现胸腺激素家族成员PTA基因表达显著上调，揭示了参附注射液的免疫调节作用。　　4抗肿瘤临床研究　　综合文献记载，70～80年代末期北京、福建、山东等地开展了较为系统的乌头注射液治疗胃癌、肝癌临床研究。有效率40%～60%，根据报道取得了减轻疼痛、延长寿命的效果，个别病例肿块缩小［4，10～12］。90年代王景毅［24］等报道:应用乌头注射液治疗肝癌10例，部分缓解2例，轻

7、度消退5例，并发现对肝功能、血象无明显影响。综合文献记载，1978年起华西医科大学附属一院等6个临床单位应用复方三生注射液治疗晚期肺癌166例，缓解稳定率60%～70%，并明显缓解症状［17，18］。　　伍耀衡等［25～17］个案报道:对姑息治疗的恶性肿瘤患者，应用参附类点滴为主治疗，病灶有直接反应，其中1例术后肺转移癌患者、1例合并肛周脓肿的复发性白血病（ANLL-M2a）患者，经近2个月的治疗，获得了完全缓解（CR）的疗效;白血病、骨髓增生异常综合征（MDS-RAEBT）患者经治疗末梢血细胞逐步出现