神经酰胺诱导的细胞凋亡在抗肿瘤研究中的应用论文

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1、神经酰胺诱导的细胞凋亡在抗肿瘤研究中的应用论文【摘要】神经酰胺在细胞内有两条合成途径，即从头合成途径和鞘磷脂水解（分解合成）途径，大量的实验证明神经酰胺可诱导几乎所有细胞（包括肿瘤细胞）的凋亡，那是由于在细胞凋亡过程中神经酰胺作为第二信使参与细胞凋亡信号的传递。神经酰胺在细胞内的含量受到各种外界刺激物的影响，这些刺激物包括各种配体、化疗药物和物理因素等。由此可知有不少抗肿瘤或潜在化疗药物或物理因素正是利用了神经酰胺可调节细胞凋亡的特性而达到治疗肿瘤的目的。在这里本文将着重讨论神经酰胺在抗肿瘤研究中的应用。【关键词】神经酰胺鞘磷脂水解酶鞘

2、磷脂合成酶葡糖神经酰胺合成酶【Abstract】Ceramideisgeneratedbydenovopathsphingomyeline.Manystudiesprovethatceramidecaninduceapoptosisinalmostanycell,includingtumorcells,asasecondmessenger,itcantransmittheapoptosissignal.Stimulusthatcantriggerthereleaseofceramidetomediateapoptosisincludel

3、igands，chemotherapydrugs,physicalfactors,andsoon.Somechemotherapydrugsandphysicalfactorsthatcanbeusedforanti-tumortreatmentjustbecausetheycanmodulatetheceramidemassinthetumorcells.Inthisarticletheauthorideinanti-tumortreatment.【Keyide;apoptosis;sphingomyelinase;sphingomy

4、elinsynthase;glucosylceramidesynthase细胞凋亡（apoptosis）是由基因控制的细胞自主的有序的死亡，细胞凋亡的主要通路分别是死亡受体介导的凋亡途径或外在途径(deathreceptor-mediatedpathitochondrialpathactivation)不同［2］,但是它们最终都要激活共同的凋亡效应物,即特异的胱冬酶(caspase)。细胞凋亡受到严格调控,在正常细胞中胱冬酶处于非活化的酶原状态,凋亡程序一旦开始,胱冬酶被活化,随后发生凋亡蛋白酶的层叠级联反应,引发不可逆的凋亡［3］。细

5、胞表面存在大量受体，而在这些受体当中存在不少死亡受体.freelide,.freelyelinase，SMase），鞘磷脂合成酶(sphingomyelin-synthase，SMS）、糖苷神经酰胺合成酶(glucosylceramidesynthase，GCS）、神经酰胺合成酶（Cer-synthase）、神经酰胺激酶（CK）、神经酰胺水解酶（ceramidase）及丝氨酸棕榈油酸转移酶（serinepalmitoyltransferase，STP）等。这些酶处于神经酰胺代谢途径中的不同部位或位置。同时即使在同一细胞类型中，也存在不同

6、的异构酶活性，不同刺激存在不同靶酶或相同的靶酶，因此可诱导相同或不同的信号通路，有相同或不同的生物学反应。刺激物诱导细胞凋亡的主要机制是利用不同的方式改变细胞内神经酰胺的含量，而调节神经酰胺含量的主要途径是调节和其代谢相关酶的活性。抗肿瘤药物或抗肿瘤治疗可刺激细胞调节SMase、SMS、GCS、CK及其他酶的活性，这些刺激主要可分为化疗刺激和物理刺激。2神经酰胺诱导的细胞凋亡在化疗抗肿瘤药物研究中的应用抗肿瘤化疗药物根据其机制主要可分为：作用于细胞信号传递途径促进细胞凋亡的药物、作用于遗传物质DNA和RNA的药物和抗代谢类药物等，但作用

7、于细胞信号传递途径药物的研究最为热门，而和神经酰胺代谢相关的抗肿瘤活性物质就是利用了其促凋亡特性，这些包括：肿瘤抗生素和细胞毒物等。2.1肿瘤抗生素阿霉素是一种常用的抗肿瘤药物，其抗肿瘤作用机制是通过提高细胞内神经酰胺的量，使得对阿霉素敏感的细胞凋亡。在阿霉素抗肿瘤细胞的研究中发现，阿霉素对不敏感的HL-6没疗效，而敏感和不敏感最主要的差别是在不敏感的细胞中，在阿霉素的作用下可上调GCS的表达，而敏感的HL-6细胞则不能，GCS表达量的提高可催化神经酰胺的糖基化生成葡糖神经酰胺，这就减少了神经酰胺在非敏感的HL-6细胞内的累积［12］。

8、也造成了HL-6对阿霉素的耐药性。为了解决肿瘤细胞对阿霉素的耐药性，Liu等利用RAN干扰技术降低GSC在对阿霉素具有耐药性的乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌和结肠癌细胞内的表达，结果这些肿瘤细胞对阿霉素不再具有抗性