神经酰胺诱导的细胞凋亡在抗肿瘤研究中的应用

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1、神经酰胺诱导的细胞凋亡在抗肿瘤研究中的应用【摘要】神经酰胺在细胞内有两条合成途径，即从头合成途径和鞘磷脂水解（分解合成）途径，大量的实验证明神经酰胺可诱导几乎所有细胞（包括肿瘤细胞）的凋亡，那是由于在细胞凋亡过程中神经酰胺作为第二信使参与细胞凋亡信号的传递。神经酰胺在细胞内的含量受到各种外界刺激物的影响，这些刺激物包括各种配体、化疗药物和物理因素等。由此可知有不少抗肿瘤或潜在化疗药物或物理因素正是利用了神经酰胺可调节细胞凋亡的特性而达到治疗肿瘤的目的。在这里本文将着重讨论神经酰胺在抗肿瘤研究中的应用。【关键词】神经酰胺鞘磷脂水

2、解酶鞘磷脂合成酶葡糖神经酰胺合成酶【Abstract】Ceramideisgeneratedbydenovopathsphingomyeline.Manystudiesprovethatceramidecaninduceapoptosisinalmostanycell,includingtumorcells,asasecondmessenger,itcantransmittheapoptosissignal.Stimulusthatcantriggerthereleaseofceramidetomediateapoptosis

3、includeligands，chemotherapydrugs,physicalfactors,andsoon.Somechemotherapydrugsandphysicalfactorsthatcanbeusedforanti-tumortreatmentjustbecausetheycanmodulatetheceramidemassinthetumorcells.Inthisarticletheauthorideinanti-tumortreatment.【Keyide;apoptosis;sphingomyelin

4、ase;sphingomyelinsynthase;glucosylceramidesynthase细胞凋亡（apoptosis）是由基因控制的细胞自主的有序的死亡，细胞凋亡的主要通路分别是死亡受体介导的凋亡途径或外在途径(deathreceptor-mediatedpathitochondrialpathactivation)不同［2］,但是它们最终都要激活共同的凋亡效应物,即特异的胱冬酶(caspase)。细胞凋亡受到严格调控,在正常细胞中胱冬酶处于非活化的酶原状态,凋亡程序一旦开始,胱冬酶被活化,随后发生凋亡蛋白酶的层叠

5、级联反应,引发不可逆的凋亡［3］。细胞表面存在大量受体，而在这些受体当中存在不少死亡受体，既可诱发细胞凋亡的受体，比如CD95、TNF受体以及DR5，这些受体在受到外界刺激后可诱发一系列的反应，从而引起上面所提到的两条主要的凋亡通路。在这个过程中受体和配体识别或细胞的应急反应所产生的第二信使具有信号递承和放大作用，并激活和细胞凋亡相关的下游分子［4～6］，这其中包括大家所熟悉的死亡第二信使既神经酰胺，神经酰胺可作为多种刺激的效用物，这些刺激除所提到的CD95配体、DR5配体和TNF外，还包括化疗药物、物理射线、细胞毒药物、细菌

6、及病毒等因素。可见这些因素都可通过神经酰胺诱导细胞凋亡，在这些因素中包括抗肿瘤或潜在抗肿瘤效果的药物和物理因素，在这里本文将对这些因素进行讨论。1神经酰胺的代谢特性神经酰胺是脂类物质，其是膜“脂筏”构成物鞘磷脂（SM）的构成骨架，而“脂筏”在膜的信号传递中有重要作用；神经酰胺除了可作为膜的构成成分外，还具有其他重要的生物学活性。在过去的10年间，大量的实验证明神经酰胺（Ceramide,Cer）是鞘磷脂代谢的关键物质；是调节生命活动的关键物质，它通过作为信号传递的参与者，调控细胞的各种活动，可使细胞处于静息期、分化以及凋亡［7

7、～9］。在细胞内刺激物（生长因子、荷尔蒙及细胞因子等）、细胞毒素、免疫因子及外界环境都可改变神经酰胺的含量［10］。改变神经酰胺在细胞内的含量最终是通过改变和神经酰胺代谢相关的酶活性达到，因此要理解神经酰胺的生物学活性，首先要了解其代谢特性。神经酰胺的合成包括从头合成和分解合成途径见图1［11］，其是神经酰胺在细胞内的主要来源，同时神经酰胺还可作为前体参与其他物质的代谢，所涉及的主要酶包括：鞘磷脂水解酶（sphingomyelinase，SMase），鞘磷脂合成酶(sphingomyelin-synthase，SMS）、糖苷神

8、经酰胺合成酶(glucosylceramidesynthase，GCS）、神经酰胺合成酶（Cer-synthase）、神经酰胺激酶（CK）、神经酰胺水解酶（ceramidase）及丝氨酸棕榈油酸转移酶（serinepalmitoyltransferase，STP）等。这些酶处