抗菌药物耐药性的分子生物学机制

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1、抗菌药物耐药性的分子生物学机制关键词：生物学机制　　抗菌药物产生耐药性，为人类战胜病原菌提出了一个严峻的挑战。细菌耐药的机制非常复杂，通常认为涉到以下几个方面:（1）产生灭活酶和钝化酶。细菌能产生可破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶，使药物在作用于菌体前即被破坏或失效。（2）抗菌药物渗透障碍〔1〕。细菌外层的细胞膜和细胞壁结构对阻碍抗生素进入菌体有着重要作用。膜上有亲水性的药物通过蛋白，称外膜蛋白，主要有2种:分子较大的为OmpF和分子较小的为OmpC;最近又发现了第三种蛋白PhoE。外膜蛋白的缺失可导致细菌耐药性的发生，在某些细菌的外膜上还有特殊的药物泵出系统

2、，使菌体内的药物浓度不足以发挥抗菌作用而导致耐药。（3）药物使用靶位的改变。菌体内有许多抗生素结合的靶位，细菌可通过靶位的改变使抗生素不易结合，是耐药发生的重要机制。（4）代谢途径改变。绝大多数细菌不能利用已有的叶酸及其衍生物，必须自行合成四氢叶酸。肠球菌属等某些营养缺陷型细菌能利用外源性胸苷或胸腺嘧啶，表现出对磺胺和甲氧嘧啶等药物的耐药。　　从分子生物学角度认识细菌的耐药机制，过去主要集中在基因突变的研究中，认为基因突变的积累是细菌产生耐药性的重要机制。但近年来研究发现，没有接触过抗生素的病原菌，对抗生素也具有抗性，耐药性具有转移的特点。整合子（integr

3、on）被认为是抗性基因在水平传播的重要因子〔3〕，由两部分组成:5’与3’端保守区域（conservedsegˉments，简称CS）以及中间的基因簇，选择性地整合到整合子上而获得耐药性。通过整合子的整合作用，抗性基因之间能够互相交换，再借助于转化、转导与接合作用，使得耐药性在畜禽与畜禽、畜禽与人类、人类与人类之间的病原菌上广泛传播，给人类健康造成严重威胁。　　1细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制　　β-内酰胺类抗生素为高效杀菌剂，对人的毒性极小。其中革兰阳性细菌产生的耐药主要通过青霉素结合蛋白（PBP）的改变介导，而革兰阴性细菌产生的耐药则主要通过β-内酰胺

4、酶介导。　　1.1PBP改变介导的细菌耐药青霉素结合蛋白（peniˉcillinbindingproteins，PBP）位于细菌细胞质膜外壁，是细胞壁肽聚糖合成后期具有转肽酶、转糖苷酶及羧基肽酶等作用的一系列酶，也是β-内酰胺类抗生素的作用靶点。当β-内酰胺类抗菌药物与PBP结合后，PBP便失去酶的活性，使细胞壁的合成受到阻碍，最终造成细胞溶解、细菌死亡〔8〕。β-内酰胺类抗生素的抗菌活力，一是根据与PBP亲和性的强弱，二是根据其对PBP及其亚型的选择即对细菌的作用特点而决定的。PBP基因的变异，使β-内酰胺类抗生素无法与之结合或结合能力降低，是形成耐药的根本

5、原因。PBP改变包括获得的对抗生素低亲和力的PBP和本身发生修饰导致对抗生素的亲和力下降的PBP，前者主要发生在葡萄球菌中，后者主要发生在肺炎链球菌中。PBP按分子量的不同分为5种，每种又有若干亚型。PBP1A、PBP2X、PBP2B的基因排序已经证明1～3个位点基因变异，位点变异造成PBP结构变化，使β-内酰胺类抗生素不易与之结合，使其之间的亲和力下降，导致抗菌力低下。　　耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）对所有β-内酰胺类抗生素均耐药，其原因是由于获得了未知起源DNA编码的新的耐β-内酰胺PBP，这种PBP由细菌染色体mecA基因编码，被命名为PBP2a

6、。mecA基因的表达受多种因素的影响，包括pH、温度、渗透性、上游调节序列和抗生素的诱导。mecA的转录有3种形式:①非诱导持续表达型，此型MRSA缺少mecR1-mecI基因和β-内酰胺酶质粒;②即刻诱导型，此型缺少mecR1-mecI基因而具有β-内酰胺酶质粒，通过β-内酰胺酶的调控基因来调控mecA的表达;③延迟表达型，此型MRSA具有mecR1-mecI基因，其耐药性在甲氧西林诱导后48h才能充分表达，临床常规药敏试验常误将此型菌株判断为敏感，因此具有重要的临床意义。　　1.2β-内酰胺酶介导的细菌耐药现已发现4种新的临床上重要β-内酰胺酶〔4〕:①超

7、广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）;②金属β-内酰胺酶;③质粒介导的AmpCβ-内酰胺酶;④OXA型β-内酰胺酶。　　1.2.1超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）ESBLs属于Bush分类法的A组，最早由克雷伯菌属和大肠埃希菌等肠杆菌科细菌产生，由质粒介导，从TEM、SHV突变而来。临床对β-内酰胺类药物耐药者包括青霉素类、第三代和第四代头孢霉素以及氨曲南，但对酶抑制剂敏感。ESBLs种类最多的是TEM族酶（已超过90种）、SHV族酶（已超过25种）和CTX-M族。　　TEM族超广谱β-内酰胺酶:TEM-1

8、是革兰阴性菌最常见的β-内酰胺酶。超过