巨噬细胞增殖和凋亡对动脉粥样硬化发生发展的影响

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1、巨噬细胞增殖和凋亡对动脉粥样硬化发生发展的影响　　动脉粥样硬化性心血管疾病是目前世界范围内人类发病和死亡的主要原因之一。血脂异常、高血压、胰岛素抵抗和吸烟等危险因素损伤血管内皮，导致内皮功能障碍，为动脉粥样硬化(atheroscle-rosis，As)发生始动环节。受损血管内皮细胞募集单核细胞至内膜下，单核细胞浸润并分化为巨噬细胞，通过清道夫受体吞噬过多氧化型低密度脂蛋白(oxidizedloacrophage，CAM;即M1型巨噬细胞)和选择性活化巨噬细胞(alternativelyac-tivatedmac

2、rophage，AAM;即M2型巨噬细胞)。　　M1型巨噬细胞由干扰素γ以及脂多糖等诱导，以分泌促炎因子为主，发挥促炎功能;M2型巨噬细胞由白细胞介素4以及白细胞介素13等诱导，以修复组织、抗炎作用为主。在特殊信号诱导下，巨噬细胞两种细胞表型可以相互转化。两种巨噬细胞亚型功能各异，对As的影响在不同阶段各自占优势。As起始阶段，斑块中巨噬细胞以M2型为主，通过增加甘露糖受体、转化生长因子β、白细胞介素10和精氨酸酶表达及分泌，抑制炎症反应，限制斑块生长。随着病程进展，斑块中M1型巨噬细胞占

3、主导，分泌大量肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6等炎性因子，参与炎症反应，促进As发展。M1型巨噬细胞还可以分泌大量基质金属蛋白酶，降解细胞外基质，降低斑块稳定性。　　同时有实验表明易损斑块肩部聚集有大量巨噬细胞且主要为M1型。诱导巨噬细胞抗炎表型能降低斑块炎症程度，抑制As。本课题组实验发现肝X受体激动剂可以明显抑制巨噬细胞肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素1β的分泌，降低斑块炎症，为肝X受体激动剂抗As提供了理论依据。越来越多实验证据表明巨噬细胞数

4、量及炎症表型能影响斑块发生发展。上述结果提示巨噬细胞既受局部微环境作用，同时也能影响局部炎症状态，对于调节粥样斑块发生发展及斑块稳定性有重要作用。　　2巨噬细胞增殖与动脉粥样硬化　　人、兔和鼠粥样斑块中，早已证实巨噬细胞明显增殖。新近研究表明动脉粥样斑块中巨噬细胞并非完全于单核细胞，而是主要依靠自身局部增殖。细胞增殖受多种因素调节，我们在此主要就抑癌基因、生长抑制基因和骨髓生长因子对巨噬细胞增殖及As的影响予以介绍，阐述巨噬细胞增殖与As的联系。　　2.1抑癌基因、生长抑制基因对巨噬细胞增殖与动脉粥样硬化的影响

5、　　通过研究基因敲除鼠，观察巨噬细胞增殖对As的影响。载脂蛋白E敲除(apolipoproteinEknock-out，ApoE-KO)鼠p27kip1失活，增加斑块内巨噬细胞增殖，促进As。ApoE-KO鼠巨噬细胞特异性视X膜母细胞瘤蛋白(retinoblastomaprotein，pＲb)缺乏，斑块内巨噬细胞增殖增加，促进斑块生长。　　ApoE-KO鼠促凋亡蛋白p53失活增加内膜下巨噬细胞增殖，As斑块面积变大，而p53正常骨髓植入p53和ApoE双敲除鼠，内膜下巨噬细胞增殖减少，抑制斑块形成。将p53敲除

6、骨髓植入低密度脂蛋白受体敲除(loorphism，SNP)相关。Ink4/Arf区域含有生长抑制基因CDKN2A(编码p16Ink4a;AＲF:编码人p14Arf、鼠p19Arf)和CDKN2B(编码p15Ink4b)。有研究证明，在白细胞中，染色体9p21上与As风险相关的SNP和Ink4/Arf表达之间存在相关性，提示Ink4/Arf表达可能与As发生相关。实验证明CDKN2B表达下调增加As斑块面积。Kuo等把p16Ink4a/p19Arf单倍缺失表达的骨髓移植到LDLＲ-KO鼠，斑块内巨噬细胞增殖增多，

7、促进As，提示p16Ink4a/p19Arf缺乏促进巨噬细胞增殖及As发展。　　2.2骨髓生长因子对巨噬细胞增殖与动脉粥样硬化的影响　　机体中，骨髓生长因子包括巨噬细胞集落刺激因子(macrophagecolonystimulatingfactor，M-CSF)和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macro-phagecolonystimulatingfactor，GM-CSF)等，它们对骨髓细胞增殖起重要作用。M-CSF能促进巨噬细胞增殖、分化、存活。动物As斑块中，M-CSF表达增多，提

8、示M-CSF参与As。有实验发现ApoE-KO鼠M-CSF缺乏，As受抑制。另外，M-CSF处理股动脉内膜受损ApoE-KO鼠，促进内膜斑块形成，且斑块内细胞主要骨髓。以上实验结果提示M-CSF可能通过刺激巨噬细胞增殖，促进As发展。然而也有实验证明M-CSF能减少高胆固醇血症兔主动脉壁胆固醇沉积，抑制As发生发展，可能是由于M-CSF能促进荷脂巨噬细胞胆固醇流出，提示M-CSF对巨噬