甲基强的松龙治疗多发性硬化的机制

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1、甲基强的松龙治疗多发性硬化的机制【关键词】多发性硬化；甲泼尼龙　　【关键词】多发性硬化；甲泼尼龙　　0引言　　多发性硬化(MS)发作期的治疗常使用的药物之一是甲基强的松龙，它可加快发作期的缓解已经得到证明，但其作用机制尚不清楚.本文主要从MS病因学角度来分析甲基强的松龙的可能作用机制.　　1甲基强的松龙性质　　甲基强的松龙（Methylprednisolone,MP）为糖皮质激素之一，其药理作用广泛.一般认为：糖皮质激素可通过弥散作用进入靶细胞，与其受体结合，形成类固醇－受体复合物；激活后的类固醇－受体复合物作为基因转录活性的激活因子发挥其调控基因转

2、录的作用；进而增加mRNA合成，从而影响蛋白质的合成而发挥其药理作用.而甲基强的松龙是一种人工合成的中效糖皮质激素（不同于氢化可的松，为短效糖皮质激素），是在泼尼松龙（Prednisolone）的6α位引入甲基，使其抗炎作用增强（为氢化可的松的7倍）、水盐代谢作用减弱.由于其静脉注射起效快，作用持久，副作用少等优点，其在临床中应用广泛.　　2多发性硬化　　MS是中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，其确切的病因不明.然而，众多研究提示基因的易感性以及环境因素的共同作用导致MS发病.由于其发病率较高、呈慢性病程和倾向于年轻人疾患，而成为最重要的神经系统疾病之一

3、.在国内，MS急性发作期常使用MP静脉冲击治疗，必要时辅以其它免疫抑制或者调节药物.虽然目前已经证明MP能加速MS发作期的缓解，但其具体的机制仍不清楚〔1〕.这里我们从MS病因学方面对MP治疗MS急性发作期的机制进行探讨.　　3甲基强的松龙的作用机制　　3.1T细胞的凋亡目前MS发病机制认为主要是针对髓鞘抗原的异常自身反应性T辅助细胞的形成.T细胞通过黏附分子（如VLA4）通过血脑屏障（BBB），被表达在局部抗原呈递细胞上的髓鞘抗原所激活，并主要分化为分泌致炎因子（如INFgamma，TNFalpha等）的Th1细胞；同时伴有B细胞，细胞毒性T细胞以

4、及巨噬细胞的激活，从而导致炎性脱髓鞘以及相关神经系统症状〔2〕.　　尽管在这种机制中每一步都很重要，然而异常髓鞘特异性T细胞的形成是第一个关键的步骤，没有它疾病不可能发生.这在小鼠身上的两个关键的试验中得到了最好的证明.首先是从EAE小鼠模型中分离出来的髓鞘特异性T细胞克隆能够继承性的将疾病转移给裸鼠，而B细胞则不能.其次，转基因的小鼠，即在小鼠体内惟一的淋巴细胞是特异性针对MBP的转基因T细胞克隆（即有MBP特异性抗原受体的〔TCR〕转基因的Rag/小鼠），均自发出现EAE.目前已观察到，在静脉MP（IVMP）治疗后3d，CD4＋T细胞Fas（CD

5、95）的表达急剧升高，增长持续超过30d，到6mo后Fas水平才降低到IVMP治疗前的水平〔3〕.而众所周知，Fas可诱导细胞程序性死亡，中断细胞的免疫反应.目前已证明，IVMP治疗MS后可导致CD4+T细胞的凋亡数目增加〔4〕.但矛盾的是，有证据表明皮质类固醇类所诱导的细胞凋亡并不是Fas依赖性的；同时，也发现皮质类固醇可以保护T细胞免受Fas所诱导的凋亡（这可能会导致激活的T细胞幸存）〔5〕.显然，MP导致CD4+T细胞凋亡的机制需要进一步研究.同时也不难发现目前研究存在的缺陷是：没有研究表明是否MS患者体内的T细胞是否都是异常自身反应性T细胞；

6、也不知道MP诱导的CD4+T细胞的凋亡是仅仅针对异常自身反应性T细胞，还是针对所有的T细胞.　　3.2T细胞透过血脑屏障MS是中枢神经系统的炎性脱髓鞘疾病，因此异常自身反应性T细胞能够透过血脑屏障，是异常免疫反应能够进入中枢神经系统的关键一步.那么这些T细胞为什么能够透过血脑屏障？众所周知，中枢毛细血管内皮细胞是通过紧密连接相联，受细胞外基质的VI型胶原支撑.在正常情况下，血管内皮细胞并不表达细胞粘附分子ICAM1,VCAM1和E选择素，而这些黏附分子有助于T细胞通过紧密联接进入中枢神经系统.激活的T细胞和髓鞘碱性蛋白反应后能释放INFγ,TNFα以

7、及IL1β等，而TNFα和INFγ能诱导毛细血管细胞表达VCAM1和MHCII类分子，而激活的T细胞表达α4整合蛋白和VCAM1分子结合，CD4分子和MHCII类分子结合，LFA1和ICAM1结合，从而使激活的T细胞渗入中枢神经系统.目前已经观察到任何激活的T细胞（不仅是特异性针对髓鞘成分的T细胞）都能够渗入中枢神经系统〔6〕.　　而MP治疗MS的机制之一，就是通过降低T细胞和淋巴细胞表面的黏附分子的表达，进而降低淋巴细胞和血脑屏障毛细血管内皮细胞的黏附，从而减少免疫细胞进入中枢神经系统.在复发缓解型和继发进展型MS患者中，外周血免疫细胞表面的VLA

8、1和LFA1的表达升高，但在复发缓解型MS中，VLA1和ICAM1升高的更明显.血清可溶性VCAM1在SPM