乌司他丁的药理作用和临床应用

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1、乌司他丁的药理作用和临床应用236西北药学杂志2006年10月第21卷第5期?综述?乌司他丁的药理作用和临床应用郑迪,胡忠杰(1.浙江省余姚市第--A民医院,浙江余姚315400;2.武警浙江省总队医院,浙江嘉兴314000)中图分类号:R979.5文献标识码:A文章编号:1004—2407(2006)05—0236—02乌司他丁又称尿抑制素(ulinastatin),是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化得到的一种糖蛋白,是一种广谱的蛋白酶抑制剂(ulinarytrypsininhibitor,UTI),其分解形成的低分子成分也具有很强的抑制水解酶的作用";临床上主

2、要用于治疗急性胰腺炎,休克,免疫功能调节和在肿瘤化疗中预防肾中毒及肝,肾移植手术中保护重要器官功能等.笔者就乌司他丁的药理作用和临床应用作一综述.1抑制水解酶.稳定溶酶体膜乌司他丁抑酶谱广,抑制胰蛋白酶,透明质酸酶,弹性蛋白酶,磷脂酶,纤溶酶等多种蛋白酶,糖,脂类的水解酶的活,可广泛应用于细胞溶酶体膜破裂,水解酶外溢且功能亢进引起的疾病,如急性胰腺炎,失血性休克等疾病的治疗,并且参与抑制肿瘤的侵袭和转移.动物实验证实乌司他丁町显着延长胰蛋白酶或磷脂酶A引起的实验性胰腺炎鼠的寿命,并使急性水肿性,出血坏死性胰腺炎病人的血清淀粉酶及胰淀扮酶活性降低,减轻病人腹痛,上腹

3、胀等症状,降低病人死亡率.总有效率与奥曲肽相似..急性胰腺炎是胰酶大量释放激活,诱导细胞因子释放而导致胰腺组织的自身严重破坏并可能危及其他重要器官的一种疾病.在一项多中心对照研究中,48例急性水肿性胰腺炎(轻症胰腺炎)患者使用乌司他丁治疗,痊愈率为83.3,14咧使用甲磺酸加贝酯治疗,痊愈率为71.4;14例急性出血坏死型胰腺炎(重症胰腺炎)患者使用乌司他丁治疗,痊愈率勾j7.2,总有效率为78.3,11例使用奥曲肽治疗,痊愈率勾4j.5,总有效率为81.9;腹痛,上腹胀等症状均在用药3～jd内基本缓解或消失".休克或体外循环手术等循环障碍时,大量巨噬细胞和中性粒

4、细胞聚集,细胞溶酶体膜被破坏,释放大量蛋白酶,如中陛粒细胞弹性蛋白酶,各种组织蛋白酶,胶原酶,明胶酶,血浆酶原激活因子,胃促胰酶(PMNE)等,具有很强的损坏作用.鸟一J他丁抑制休克或体外循环等手术时上述大量亢进的酶的活性,尤其是抑制对器官损伤最为重要的PMNE活性,发挥对重要器官的保护作用.王刚等研究发现,乌司他丁通过抑制髓过氧物酶(MPO)和PMNE水平保护创伤出血性休克免模型肺组织免受损伤.Sugita等对体外循环手术病人的观察中证实,术中应用乌司他丁明显抑制了循环障碍所致的中性粒细胞弹性蛋白酶增加水平,改善了病人的呼吸功能.Fu—rukawa等利用乌司他丁

5、减轻肝脏中性粒细胞浸润,降低血液PMNE水平,成功治愈了重症酒精性肝病病人..肿瘤细胞分泌一种尿激酶样纤溶酶原激活物(urokinase一1ypeplasminogen,uPA),与肿瘤细胞表面的uPA受体结合后产生蛋白水解反应,破坏细胞基膜和胞外基质;也大量分泌其他基质金属蛋白酶,胶原酶等,也降解肿瘤细胞周围的基质,造成恶性肿瘤细胞的迁徙和浸润.体外研究表明,乌司他丁以时间,剂量依赖性抑制肿瘤细胞HOC—I和HRA中uPA的mRNA表达及蛋白分泌,其单克隆抗体4G12(抑制乌司他丁与细胞结合)则可以剂量依赖性消除乌司他丁下调uPA蛋白分泌的作用;小鼠Lewis肺

6、癌模型中,乌司他丁及其肽段可以抑制白细胞弹性蛋白酶,血浆纤维蛋白溶解酶等的活性,与依托泊苷(etoposide)合用,可使小鼠Lewis肺癌转移减少,提高疗效..2清除氧自由基.减少炎症因子的释放休克,体外循环手术,缺血再灌损伤及炎症时,机体因缺血缺氧产生大量的氧自由基,促发多种炎症介质生成,诱发更为严重的多脏器功能衰竭.乌司他丁能抑制氧自由基的产生,阻抑内源性休克因子如心肌顿抑因子(myocardialdepressantfactor,MDF,由PMNE释放促生)生成,抑制多种炎症介质如肿瘤坏死因子(TNF—a),血小板活化因子(PAF),白介素(II一6,IL

7、一8),髓过氧化物酶(MPO)等产生,阻止休克,炎症等应激时炎症因子与白细胞之间的联系,切断疾病的进展,改善微循环,起到抗休克,缺血,预防多器官功能衰竭的作用.钱叶本等通过检测血中丙二醛(MDA)水平间接证明乌司他丁抑制蛋白酶介导的中性粒细胞的聚集,抑制中性粒细胞生成氧自由基,对肝脏缺血再灌注损伤具有保护作用.在急性胰腺炎大鼠肺保护作用的研究中发现,乌司他丁还下调大鼠肺脏的ICAM一1的表达,从而减少中性粒细胞在肺组织中的活化,黏附和聚集,中性粒细胞释放的各种有害炎症介质也随之减少,肺功能得以保护;于金贵等在乌司他丁对心脏直视手术患者体外循环期炎性细胞因子和自由基

8、影响的研究