炎症反应与乌司他丁临床应用

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1、南方医科大学南方医院麻醉科肖金仿炎症反应与乌司他丁临床应用炎症反应与免疫反应机体对感染,创伤,抗原的一种反应对损伤组织的修复反应--炎症反应生理失代偿,免疫功能抑制器官功能不全,甚至死亡.--过度炎症反应SIRS抗炎与免疫反应免疫抑制细胞调亡感染/非感染炎性细胞因子大量释放IL-6/TNF-α/PMNE/氧自由基延缓释放UTI抑制UTI过激UTI抑制Mar.MolPharmacol.2005;67(3):673-80.非特异性免疫(遗传性)巨嗜细胞/中性粒细胞特异性免疫(获得性)淋巴细胞(T细胞/B细胞)细胞组织破坏SIRS；MODS巨嗜细胞中性粒细胞凋亡炎症反应与免疫

2、反应的平衡理念原发炎症反应细胞因子(Proinflammatorycytokines):(TNF-,IL-1,IL-12,IFN-γ)抗炎症因子(Anti-inflammatorysignal(IL-10,转化生长因子β…)SIRSCARS(Counteranti-inflammatoryresponsesyndrome)++SIRS和CARS是两个相互关联的反应.组织受损引起失控炎症反应和代偿性抗炎症反应综合征(CARS)。全身炎症反应综合征（systemicinflammatoryresponsesyndrome)SIRS是指各种感染或非感染性的因素作用于体引起各

3、种炎症介质过量释放和炎症细胞过度激活,免疫功能抑制,而产生的一种病理生理状态最终可导致多器官功能障碍综合征(MODS).(1992年美国胸科/危重医学会提出)SIRS治疗包括:限制炎症强度,降依低过氧化损伤足够容量复苏,改进微循环血流灌呼吸循改环支持,提高供氧切除坏死组织足够营养高渗盐水(有调节SIRS作用提高T淋巴细胞功能皮质激素(有很能强烈的诱导T淋巴细胞凋亡作用)UTI(乌司他丁)干预炎症乌司他丁的生化性质乌司他丁的生化性质来源于肝脏乌司他丁是从人体尿液中分离提取的分子量为67KD的一种糖蛋白等电点为2.6，是一种热稳定的酸性蛋白乌司他丁的分子结构特点Kunitz

4、型结构域（KⅠ、KⅡ）硫酸软骨素糖链（Ser10）Kunitz结构域硫酸软骨素糖链结构特点1Kunitz型结构域硫酸软骨素糖链乌司他丁分子结构示意图Kunitz型结构域：结构域中都含有6个保守的半胱氨酸，通过形成3对二硫键维持一定的空间构型Kunitz型结构域特点：能与多种水解酶结合，抑制其活性。乌司他丁分子结构中含有两个Kunitz型结构域，并且这两个结构域的抑酶谱在很大程度上互不相重叠。Kunitz结构域结构特点2Kunitz型结构域硫酸软骨素糖链五个连续的葡萄糖醛酸(GlcUA)-4-硫酸-N-乙酰氨基半乳糖(NAc4-SO3)单元，之后连有10个左右的葡萄糖醛酸

5、-N-乙酰氨基半乳糖(GalNAc)单元结构特点2UTIm1:O-配糖体连在N-端的糖肽UTIm2:N-配糖体联于C-端的两个Kunitz域UTIc:O-配糖体缺失UTIn:N-配糖体缺失UTIa:唾液酸缺失HI-8:纯化的UTIKunitz域ⅡR-020:重组的UTIKunitz域Ⅱ完整的乌司他丁分子结构有学者通过酶解的方法将完整的乌司他丁分子进行片断切割，之后对这些片断的膜稳定活性进行检测。结构特点2Kunitz域结果显示，当失去第10位的硫酸软骨素糖链或者完整的基本骨架被切断时，乌司他丁的膜稳定作用消失。当仅仅只失去第45位的糖链时，膜稳定作用不受到影响。因此再次

6、证明，连有10位硫酸软骨素糖链的完整的乌司他丁基本骨架，是其发挥膜稳定作用的必须基团。乌司他丁实验研究乌司他丁的药理作用乌司他丁的药理作用抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶稳定多种膜结构，抑制炎症介质的过度释放改善微循环，改善组织灌注乌司他丁膜结构稳定剂水解酶抑制剂乌司他丁抑制多种水解酶抑制胰蛋白酶、α-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等酶的活性低分子量乌司他丁具有类似完整乌司他丁分子的酶抑制效果，1分子乌司他丁最多能抑制4分子胰蛋白酶乌司他丁抑制多种水解酶乌司他丁分子中存在多种酶的结合位点，能同时独立抑制多种酶的活性与胰蛋白酶形成复合物并不影响其对透明质酸酶的抑制活

7、性对乌司他丁的精氨酸残基进行修饰，使其失去对胰蛋白酶、糜蛋白酶的抑制活性，但其对弹性蛋白酶、透明质酸酶的抑制活性不受影响对赖氨酸残基进行修饰后，其对脂肪酶的抑制活性减弱，而对其他酶的抑制活性不变稳定膜结构，抑制炎症介质的过度释放稳定溶酶体膜能抵抗急性肾衰中肾小管的损伤，而其机理被认为是通过稳定溶酶体膜所致在体外实验中，乌司他丁对鼠肝脏和肾脏皮质细胞中分离得到的溶酶体表现出明显的膜稳定作用，从而获得了乌司他丁稳定溶酶体膜活性的直接证据稳定白细胞膜乌司他丁能减少粒细胞内弹性蛋白酶的活力，并减少弹性蛋白酶的分泌，对粒细胞膜也有稳定作用改善微循环