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1、PTEN及FHIT基因及卵巢癌关系探究进展[中图分类号]R737.31[文献标识码]A[文章编号]1672-4208(2009)15-0044-03卵巢癌是妇科三大恶性肿瘤之一,也是妇科肿瘤中死亡率最高的恶性肿瘤。卵巢癌具有缺乏早期症状及典型的临床表现,易转移,预后差等特点,多数患者就诊时已届晚期,而且卵巢癌发生发展的分子生物学机制仍不清楚。许多研究发现卵巢癌可能涉及一系列基因的改变,如原癌基因的激活、抑癌基因的失活等,抑癌基因的失活是目前肿瘤研究的热点。PTEN、FHIT基因是新发现的抑癌基因,大量的实验研究已经证实,它们的失活与人类多种肿瘤的发生、发展及预后有关。现就FHIT、PTEN基
2、因与卵巢癌的关系综述如下。�1PTEN、FHIT基因的分子结构及功能�1.1PTEN基因的分子结构PTEN基因定位于人类染色体10q23.3,全长约200kb,含9个外显子和8个内含子。其cDNA共有1209个核苷酸,编码403个氨基酸残基组成的蛋白质[1]�。PTEN蛋白包括一个氨基端(N端)磷酸酯酶区域,一个与脂质结合的C2区域和一个由约50个氨基酸残基组成的羧基端(C端)区域。PTEN蛋白的第122～133位的氨基酸序列(IHCKAGKGRTG)与蛋白酪氨酸磷酸酯酶(proteintyrosine17phosphatase,PTP)及双特异性磷酸酯酶催化区的核心模序(HCXXGXGR
3、XG)相符,故PTEN蛋白属于蛋白酪氨酸磷酸酯酶家族。蛋白晶体结构分析显示,PTENC端的C2结构域与N端的磷酸酯酶结构域相邻,从而形成了最小催化单位。它可使磷酸化的丝/苏氨酸和酪氨酸的蛋白或肽类底物脱磷酸,但其活性部位裂口较其它PTP大,且含有两个碱性氨基酸基团(Lys125和Lys128)及上游的组氨酸残基(His93),从而使得该酶对磷脂酰肌醇3,4,5三磷酸的特异性更高,该结构域中第124位的半胱氨酸,可亲核攻击底物磷酸基团的5价磷(P5+),进行质子交换而使底物脱磷酸[2]�。除此之外,PTEN的C2结构域还能促使PTEN结合于细胞膜,利于PTEN与PIP3和其它底物的细胞定位。
4、PTEN蛋白还有一个非常短的N端尾部和含有50氨基酸残基的C端尾部。N端尾部的氨基酸序列中含有多聚碱性模序(Polybasicmotif),它们中的某些氨基酸残基延伸到磷酸酯酶序列的起始处,该模序可能与磷脂酰肌醇4,5二磷酸(Phosphatidylinositol4,5-biphosphate)的结合相关。PTEN的C端尾部有富含丝/苏氨酸残基的PEST序列和一个PDZ结合结构域,此区域突变可逆转抑癌基因表型,影响突变体的稳定性和磷酸酯酶活性,并引起分子构象改变[3]�。与其它磷酸酯酶不同的是,PTEN并没有调节亚基,因此活性调节的分子机制一直为人们所关注。�1.2PTEN基因的功能17
5、PTEN可以特异地使PIP3脱3’磷酸,抑制PI3K/Akt信号转导途径,使细胞中Akt磷酸化水平明显降低,进而上调细胞生长周期的关键激酶抑制因子P27kipl,干扰细胞生长信号,使细胞阻滞于G1期,并增加细胞对凋亡的敏感性。PTEN在体内、外均可使FAK(Focaladhesionkinase)脱磷酸,从而阻碍整合素介导的肿瘤细胞扩散、转移、侵袭和骨架蛋白组装[4]�。Giri等在人体前列腺癌组织证实,PTEN基因失活的前列腺癌组织微血管密度显著高于具有野生型PTEN基因的前列腺癌组织,故PTEN还具有抑制肿瘤血管生成活性。此外,PTEN参与内胚层、中胚层和外胚层的分化,其等位基因的丢失
6、会引起皮肤、胃肠道、前列腺过度增生而形成肿瘤。�1.3FHIT基因的分子结构1996年,由Ohta等利用外显子捕获法发现了定位在染色体3p14.2的FHIT基因。FHIT基因位于人染色体3p14.2,其编码系列含组氨酸三联体,即HIS2X2HIS2X2X(X为疏水性氨基酸)基序。它与从酵母菌裂解的人裂殖酵母菌Pomb双腺嘌呤以及其他非同源性组氨酸三联体蛋白家族成员大概有70%的相似性。再加上该基因又包含FRA3B脆性位点,因此被命名为脆性组氨酸三联体基因(fragilehistidinetriad,FHIT)。FHIT基因组大约跨越2MB,全长500KB,且由被较大的内含子所立的10个外显子
7、组成,外显子5-9编码FHIT蛋白。其转录产物FHIT17mRNA仅仅1.1Kb,其5’端含一段长约350bP的非编码区,随后为一编码147个氨基酸的开放阅读框架(ORF),3’端有多聚腺苷共有系列(PolyAconsensussequence)和一个PolyA尾。由外显子5-9编码所形成的16.8×103的,大概有147个氨基酸链的蛋白称FHIT蛋白[5]�。�1.4FHIT基因的功能FHIT蛋白质和具有
