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1、Survivin及PTEN在膀胱癌探究进展【摘要】近年来对肿瘤的形成机制的研究,发现均与基因的变异、缺失、畸形和细胞凋亡受到抑制有关。Survivin是近期发现的凋亡抑制蛋白,是凋亡抑制蛋白家族成员之一,具有抑制细胞凋亡的作用;PTEN是第一个被发现的具有磷酸酯酶活性的抑癌基因,参与细胞生长、增殖、迁移和凋亡过程的调控。研究表明Survivin的过表达和PTEN的失活均与肿瘤的发生发展有关,本文就Survivin和PTEN的分子结构、组织分布、作用机制及应用于膀胱癌发生发展、诊断、预后和治疗上的进展进行综述。【关键词】Survivi
2、n;PTEN;细胞凋亡;抑癌基因;膀胱癌膀胱癌是我国最常见的泌尿系统恶性肿瘤,发生率在男性肿瘤中已上升至第4位,在女性肿瘤中位居第8位,其主要的病理类型是膀胱移行细胞癌,约占90%以上[1]。膀胱癌具有复发率较高的特点,且复发后肿瘤恶性度增高,浸润和转移等恶性行为有所增强。因此进一步研究膀胱癌的发生发展机制,寻找能够有效预测其生物学行为的指标,对其早期诊断、指导治疗和预后具有重要的意义。1Survivin与膀胱癌1.1Survivin基因定位及分子结构15Survivin,又名生物存活素,是近年来发现的凋亡抑制蛋白(inhibito
3、rofapoptosisproteins)基因之一,基因全长14.7kb,定位于染色体的17q25,编码产生1个由142个氨基酸组成的相对分子质量为16.5x103胞浆蛋白,只含有1个BIR结构,该结构被认为是Survivin发挥抗凋亡作用的部位,且有Cys-Pro-Thr三个氨基酸组成的片段插入将此结构分为两部分;其羧基末端缺乏辅助泛素降解IAPs-Caspase复合物的环指状结构,代之以一个特征性的长42个氨基酸的α-螺旋蛋白质家族模体(motif),是微管结合所必需[2]。其包含4个外显子和3个内含子,与EPR-1的序列呈反向
4、互补,其转录的前体RNA通过选择性剪切形成不同的成熟mRNA,翻译成4种不同的蛋白:Survivin、Survivin-2B、Survivin-Ex3和Survivin-3B。1.2Survivin的组织分布Survivin广泛表达于各种胚胎组织中,并受生长发育调节。随着胚胎发育成熟,分布逐渐局限,表达水平逐渐降低。Survivin除了在胚胎和胸腺组织中有着微弱的表达外,在其他正常组织中都检测不到。当正常细胞发生转化或者细胞恶变时又重新获得表达,高表达于膀胱癌、肝癌、结肠癌、恶性黑色素瘤、肺癌等人体肿瘤组织[3]。1.3Surviv
5、in的生物学作用15Survivin的表达与细胞增殖、分裂、凋亡有关。Survivin在胚胎组织中规律性表达,参与细胞的生长、分化。LiF等用细胞分裂阻断剂分别将Hela细胞阻断在G1期、S期和G2/M期;检测细胞内源性SurvivinRNA表达,发现在G1期不能检获SurvivinRNA,而在S期SurvivinRNA表达增加6.2倍,G2/M期SurvivinRNA表达上调40倍。Survivin基因含有多转录启始点(multipletranscriptionstartsites),调节G2/M期调节基因表达的半衰期。该基因依赖
6、细胞增殖信号介导而进入核内,与细胞周期调节子cdk4结合,导致cdk2/cyclin的激活和Rb磷酸化。Survivin/cdk4的形成使p21释放,使cdk4与Pro-caspase作用而抑制细胞凋亡。Survivin能通过阻止caspase激活,抑制Bax,Fas和足叶乙甙(etoposide)等各种刺激诱导的细胞凋亡。caspase激活是凋亡推进的关键环节;Survivin可通过阻止caspase-9前体的构象改变以阻止下游caspases-3、caspases-6和caspases-7前体的蛋白分解过程,从而抑制凋亡信号的传
7、导。Survivin使裂解的caspase-3或caspase-7黏合在bcl-2的下游,直接抑制蛋白酶caspase-3和caspase-7进而抑制细胞凋亡。Survivin还能通过抑制细胞色素C的释放,在线粒体水平参与抗凋亡,并作用于各种凋亡通路末端效应子。1.4Survivin与膀胱癌1.4.1Survivin与膀胱癌的发生、发展15Survivin特异性地上调表达于肿瘤组织,而在正常膀胱黏膜组织不表达,使其有可能成为高敏感性与特异性的诊断指标。葛京平等运用ELISA法对10例膀胱癌患者和10例非肿瘤疾病患者尿液中Surviv
8、in进行检测,运用免疫组化法对41例膀胱癌患者术后病理组织和7例膀胱良性病变患者病理组织中Survivin进行检测,结果显示膀胱癌患者尿液中Survivin浓度与对照组差异有统计学意义(P<0.01);膀胱癌患者病理组织中Surviv
