调节性b细胞分化和功能研究

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1、调节性B细胞分化和功能研究　　B细胞在机体的适应性免疫反应中发挥着重要作用，其主要是通过产生抗体、提呈抗原和产生细胞因子（如IL-4、IL-6等）发挥免疫调节作用。但是，机体内也存在着一种数量虽少、但功能独特且能发挥免疫抑制功能的B细胞，研究人员将这种B细胞称为调节性B细胞。在20世纪70年代中期，研究发现过继输注B细胞清除的脾细胞并不能抑制迟发型超敏反应的发生，这提示B细胞具有免疫抑制功能。但是，研究人员将B细胞的这种抑制功能归因于B细胞产生的抑制性抗体，后来通过实验排除了这种可能。1996年，T）的小鼠构建实验性变态性脑炎疾病模型（experimentalallergicenc

2、ephalo-myelifis,EAE），EAE的发展不受控制，而且与野生型小鼠诱导的EAE相比，症状不会自发缓解；该研究提示，由于B细胞的缺失，不能将T细胞转化为保护性的Th2型反应，从而导致致脑炎Th1细胞向中枢神经系统持续的扩增和迁移；由于B细胞缺陷EAE小鼠不能自发恢复，这提示B细胞能抑制自身免疫性疾病。在随后的工作中，研究人员通过不同的实验方法证实，并非所有的B细胞都具有免疫抑制功能，只有分泌IL-10的B细胞具有抑制功能。并且，B细胞中IL-10缺陷的EAE小鼠不能自发恢复，同时致脑炎性的Th1反应也相应加强[2].这群细胞在炎症最强时增加，且能通过下调与IL-1和ST

3、AT3相关的炎症级联反应抑制与Th2反应相关的疾病反应[3].在随后的研究中发现，除了EAE,在其他动物模型，如胶原诱导的关节炎和肠炎中都证实了B细胞的免疫抑制功能。2002年正式将这群具有免疫调节功能的B细胞称为调节性B细胞。在自身免疫性疾病、肿瘤、移植耐受及抗感染免疫中，调节性B细胞都发挥着重要作用。随着研究的逐渐深入，对调节性B细胞的认识也不断加深，研究人员发现一些分子与调节性B细胞分化和功能密切相关。　　1调节性B细胞分化和功能相关分子　　在对调节性B细胞的研究过程中发现，Toll样受体（Tolllikereceptor,TLR）、CD40、B细胞活化因子（Bcellact

4、ivatingfactor,BAFF）、B细胞受体（Bcellreceptor,BCR）、CD80/CD86等分子与调节性B细胞的分化和功能发挥密切相关。　　1.1TLR与调节性B细胞　　TLR是一种模式识别受体，对于机体识别外源危险信号，激活天然免疫反应非常重要。TLR不仅能传递促进炎症反应和自身免疫反应的信号，同时TLR还能传递一种保护信号[4-5].体外实验发现，用TLR2和TLR4激动剂刺激MZ-B细胞能促进IL-10的分泌，而且，在此过程中如有CD40的参与，会进一步促进IL-10的释放。以上研究表明，经TLR活化的B细胞通过表面的CD40与CD4+T细胞表面CD40L的

5、作用，促进IL-10的产生[6-7].在体外，用脂多糖与美洲商陆、离子霉素刺激能诱导B细胞分化产生IL-10,这种调节性B细胞被称为B10,其表型为CD1dhiCD5+.当过继输注CD1dhiCD5+B10细胞后，能减轻在CD19缺陷小鼠体内诱导的超敏反应[8].此外，B细胞TLR2、TLR4及MyD88缺陷小鼠会发展成慢性EAE[9].同样，用CpG刺激B细胞也能上调IL-10的表达[10].已有的研究表明，TLR2、TLR4和TLR9参与调控调节性B细胞的活化、分化及功能发挥过程。　　1.2CD40与调节性B细胞　　CD40是一个膜蛋白，属于肿瘤坏死因子（tumornecros

6、isfactor,TNF）受体超家族的一员。在体内，B细胞表面的CD40分子接受T细胞表面CD40L传递的第二信号后，能分化形成浆细胞分泌抗体。但是，过久或过强的CD40信号对抗体的产生有抑制作用。很多研究表明，CD40-CD40L信号也是调节性B细胞活化的必要信号。B细胞CD40缺陷小鼠能诱发更严重的EAE,与此同时，IL-10的产生也明显减少，而Th1和Th17反应加强，这提示CD40刺激信号对调节性B细胞免疫功能的发挥是必需的。进一步的研究显示，CD40也可作为调节性B细胞的一个标志分子。脂多糖刺激能上调B细胞CD40的表达，而且调节性B细胞主要富集在CD40hiCD5+B细

7、胞中，在IL-10缺陷小鼠中CD40hiCD5+B细胞比例较低,这也提示IL-10的自分泌效应对CD40hiCD5+调节B细胞的形成也是非常重要的[11].最新的研究还表明，肥大细胞可通过CD40-CD40L介导的信号，扩增能分泌IL-10的B细胞，但并不直接影响B细胞IL-10的表达，进而发挥免疫调节功能[12].　　1.3BAFF与调节性B细胞　　BAFF属于TNF家族的一员，与相应的受体结合促进不同时期B细胞的存活和增殖，并参与免疫应答和炎症反应。用BAFF刺激