糖尿病性白内障发病机制和药物治疗论文

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1、糖尿病性白内障发病机制和药物治疗论文【关键词】糖尿病性【摘要】糖尿病性白内障是一类重要的代谢型白内障，大量实验研究表明有三种学说是该病可能的发病机制，即渗透压学说、蛋白质糖基化学说和氧化应力学说.长期以来，渗透压学说被广泛地支持和认可，但随着研究的深入，蛋白质糖基化学说开始占有越来越重要的地位.与此同时，抗糖尿病性白内障药物的研究和开发也越来越具有针对性，醛糖还原酶抑制剂、糖基化抑制物、抗氧化剂、中草药制剂等都显示着各自预防及治疗价值.我们综述了糖尿病性白内障的发病机制及药物治疗方面的研究近况.【关键词】白内障.freeladori结构

2、重排，形成Amadori产物，再经脱水和分子重排，终形成具棕色荧光和蛋白质交联特性的各种糖基化终产物(advancedglycationendproducts,AGEs)［10］.由于晶状体纤维细胞膜胆固醇/磷脂值较高，使水溶性AGEs无法靠近细胞膜而排出，而累积在细胞内使晶状体混浊、颜色变深.Hegde等［8］研究证实，糖尿病晶状体中AGEs占总水溶性晶体蛋白的9%，为正常的7倍.在高血糖状态下，晶体蛋白的游离氨基与糖分子的醛基结合，改变了表面电荷的分布和分子结构，使内部巯基基团暴露，氧化成二硫键，形成高分子聚合物，导致光散射增加，白

3、内障形成.实验表明，当血糖值超过10mmol/L时，糖基化和糖基氧化反应发挥主要作用，此后随血糖升高，糖基化反应速率与白内障形成呈指数级增加［11］.新近有研究指出，糖尿病性白内障患者晶状体及房水中主要存在戊聚糖、Nε羰甲基赖氨酸(carboxymethyllysine,CML)、咪唑啉酮3种AGEs，在晶状体中的含量显著高于非糖尿病性白内障；且三者含量与晶状体混浊及白内障发病阶段关系密切［12］.近年，AGEs的形成被认为是糖基化过程中的中介体，存在于包括糖尿病性白内障在内的多种糖尿病并发症中.随着疾病的发展，α晶体蛋白中AGEs含量

4、增加，使α晶体蛋白分子伴侣活性降低，形成高分子聚合物［13］；进而AGEs又与酶及高分子凝聚物结合，形成醛、酮类化合物如环己烷二酮，促进其他中介体形成更大的聚合物，加剧糖基化反应的进行［10,14］.1.3氧化应力学说早先有实验发现，糖尿病白内障晶状体中GSH被消耗，脂质过氧化物(lipidperoxidation,LPO)水平上升,若用醛糖还原酶抑制剂(aldosereductaseinhibitors,ARIs)干预，则GSH及LPO水平可恢复正常，表明氧化应力与AR有关［15］.Cekic等发现糖尿病白内障大鼠晶状体中的VC，VE

5、，超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)及谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，过氧化氢酶(catalase,CAT)、黄嘌呤氧化酶活性增强，氧化酶/抗氧化酶比值提高；补充抗氧化剂Trolox,VE或丁基化羟基甲苯，能延缓或改善糖尿病性白内障［16］.研究者认为氧化应力的发生与血糖上升有关，其结果是增加了晶状体中的自由基.实验研究发现，H2O2在糖尿病白内障患者房水和晶状体内升高，干扰细胞结构蛋白质和高活性酶的DNA功能，致晶状体皮质混浊.最近采用基因点阵方法进行实验，发现H2O2可影响多达1171个基因的表达，其中包括

6、编码DNA修复蛋白质、抗氧化酶、分子伴侣、蛋白质生物合成酶及降解酶的基因亚群.它在RNA及蛋白质水平影响选择性基因的特异性表达［17］.近年来开始用转基因技术探讨糖尿病性白内障多元醇通路与氧化应力的关系［18］，多元醇通路的AR使葡萄糖还原为山梨醇，消耗了还原型辅酶Ⅱ，致GSH下降、LPO及丙二醛(Malondialdehyde,.freelidazole)乙酸衍生物是ARIs的新成员，通过与AR上3个活性位点结合，起到类似Zopolrestant的作用，可通过滴眼给药途径预防小鼠糖性白内障的发展［23］.而在临床试验方面，Tolres

7、tat缺乏有效性，Sorbinil会产生严重的副作用，仅有Epalrestat仍然保留［24］，并对糖尿病肾病具有治疗作用.2.2糖基化抑制物2.2.1氨基胍(aminoguanidine,AG)AG是一种亲核肼的衍生物，可抑制晶体蛋白糖基化生成的Amadori产物上碳酰基的反应性，从而抑制晚期糖基化产物生成和蛋白质交联.近年研究表明［25］，其还可抑制AR活性.氨基胍可抑制中度STZ糖尿病大鼠白内障晶状体内的AGEs荧光产物的形成，延缓白内障发展；但对重度糖尿病大鼠的白内障无抑制作用，且氨基胍对早期糖基化过程中Schiff碱基缓慢的化

8、学重排也有一定抑制作用.2.2.2赖氨酸及必需氨基酸赖氨酸等正常晶状体中存在的游离氨基酸易被糖基化，可有效清除晶状体内的葡萄糖，从而竞争性抑制晶体蛋白的糖基化作用.Sulochana等［26］用赖氨酸及必需