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1、乳腺癌分子靶向治疗探究进展【关键词】乳腺癌;靶向治疗;新药;综述乳腺癌是威胁女性健康的主要恶性肿瘤之一,其发病率占全身各种恶性肿瘤的7%~10%。目前常规的治疗手段包括传统的手术治疗以及术后化疗,以及雌、孕激素受体阳性的患者还可以选用的内分泌治疗。近年来,随着肿瘤分子生物学研究的日趋深入,乳腺癌的分子靶向治疗在乳腺癌治疗中越来越被广泛应用并取得了显著疗效,已成为继手术、放疗和化疗三大传统模式之后一种全新的生物治疗模式,也是当前乳腺癌治疗领域研究的热点。本文就乳腺癌分子靶向治疗的新进展作一综述。1抗HER-2治疗的
2、研究进展表皮生长因子受体(epitheliagrowthfactorreceptor,EGFR)表达于除造血细胞外的各种组织,属于I型酪氨酸激酶(tyrosinekinase,TK)受体家族有4个成员,分别为HER-1(也称EGFR)、HER-2(也称ErbB2)、ErbB3和ErbB4,这些受体与特异配体结合后通过有丝分裂原活化蛋白激酶途径和磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol37kinase,P13K)途径促进细胞的增殖。约有30%的乳腺癌患者存在HER-2扩增或过表达,且其在乳腺癌的发
3、生发展过程起着重要的作用,是目前治疗的主要靶点。主要包括以下几个方面:1.1单克隆抗体1.1.1曲妥珠单抗曲妥珠单抗(赫塞汀)是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER-2)的细胞外部位。其作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185糖蛋白。其作用机制包括:通过与HER-2受体结合而阻断生长因子信号传导,从而干扰生长因子对肿瘤细胞的调节作用;通过抑制HER-2/neu蛋白与RTK超家族的其他成员发生交联形成异质二聚体,减弱细胞生长信号的传递;通过加快过度表达HER-2受
4、体的降解和吸收,以减少后者细胞表面密度;曲妥珠单抗的抗血管生成作用涉及血管内皮生长因子和其他血管生成因子的下调。曲妥珠单抗已被用于临床试验,作为单药治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌。美国FDA于1998年批准其用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。2004年欧盟批准其用于HER-2阳性的转移性乳腺癌的一线治疗。1.1.2帕妥珠单抗7帕妥珠单抗是一种新的HER-2重组单克隆抗体,与HER-2胞外受体结构域Ⅱ区结合,抑制二聚体形成从而抑制之后的信号转导通路。与曲妥珠单抗不同,其既对HER-2高表达的乳腺癌有效,
5、也对HER-2低表达的乳腺癌有效。2007年ASCO会议上公布的Ⅱ期临床试验结果表明其对曲妥珠单抗联治疗失败的HER-2阳性乳腺癌患者有显著疗效。目前正在进行帕妥珠单抗治疗HER-2低表达晚期乳腺癌的2期临床研究。Baselga等的研究显示帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗(赫赛汀)对经治Her-2阳性乳腺癌患者具有确凿的抗肿瘤活性。1.2小分子酪氨酸激酶抑制剂抑制表皮生长因子受体(EGFR)信号通路的一个途径是抑制EGFR的酪氨酸激酶的活性。这类药物的主要机制是竞争性抑制ATP与EGFR的酪氨酸激酶部分的结合,从而抑制了
6、EGFR的自身磷酸化。1.2.1吉非替尼吉非替尼是一种口服,可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,为苯胺奎哪唑啉化合物,有明显的体内外抗肿瘤活性。临床前研究显示,对内分泌治疗耐药的乳腺癌细胞系中EGFR表达水平上升。吉非替尼可以抑制对内分泌治疗抗拒的MCF-7细胞系的生长,吉非替尼阻断EGFR自身磷酸化及erkl/2MARK信号传导通路有关。吉非替尼还可以通过抑制EGFR酪氨酸激酶抑制剂而抑制Her-2信号传导。因此,有人提出联合使用曲妥珠单抗和吉非替尼可能对抑制Her-2阳性乳腺癌有协同作用。目前一些临床前的试验已获
7、相似结果。1.2.2拉帕替尼7拉帕替尼是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂,可以同时作用于EGFE和HER-2。拉帕替尼可以进入细胞内,与酪氨酸激酶受体的胞内结构域结合,完全阻断其下游的信号转导。在Her-2过表达的进展期乳腺癌的Ⅰ期临床试验中,拉帕替尼也具有较高的有效率,且与曲妥珠单抗无交叉耐药。因为其结构为小分子,与曲妥珠单抗不同,能够透过血脑屏障,对于乳腺癌脑转移有一定的治疗作用。2血管生成拮抗剂肿瘤的生长和转移依赖于新血管生成,开发血管生成抑制剂是肿瘤研究最为活跃的领域之一。而其中研究多的是血管
8、内皮生长因子(VEGF)。血管内皮生长能促进内皮细胞的有丝分裂,延长细胞的存活期,提高细胞周围基质降解过程中所需酶的表达,增加血管的通透性等。同时,实验研究显示,VEGF在乳腺癌的发生、发展以及预后方面起重要作用。VEGF在抑制血管内皮细胞凋亡的同时还可能抑制乳腺癌细胞的凋亡,导致内分泌治疗及化疗治疗的抗拒作用。2.1血管生成抑制剂临床试验中的血管生成抑制剂主要包括马立马
