新药药代动力学研究-审评中心培训

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1、王海学wanghx@cde.org.cn复旦大学药理学博士，美国加州大学旧金山分校细胞与分子药理学博士后。目前在国家食品药品监督管理局药品审评中心负责新药非临床技术评价工作，包括药效学、药动学、安全性和早期临床试验的评价，其中主要以抗肿瘤药物为主。学习和研究工作主要为新药临床药理学、药代动力学、药物代谢酶的遗传多态性、体内外代谢机制研究，定量药理学等领域。先后在国内外期刊中发表论文40多篇。目前任中国临床药理学、中国临床药学杂志编委，任中国毒理学学会理事，中国药学会药物安全性评价研究专业委员会委员，秘书。关于新药药代动力学研究王海学国家食品药品监督管理局药品审评中心新药研发与药代

2、动力学研究药物研发的主要内容(非临床)药效Efficacy/Pharmacodynamics安全Safety/Toxicology药物代谢动力学PharmcokineticsPK研究已成为新药研发的重要工具和评价信息（FDA观点）药动学主要研究药物在机体内的吸收（A）、分布（D）、代谢（M）和排泄（E）过程。药动学是新药临床前研究的重要内容，也是临床前药物被淘汰的主要原因。据国外资料报道，在临床前阶段因药动学及相关原因被淘汰的药物占到被淘汰药物总量的18%，药动学成为紧随在安全性之后的导致药物在临床前被淘汰的重要原因。建立药物暴露－效应关系建立与药动学相关的早期筛选标准和方法加强

3、对于临床试验剂量的定量预测暴露量(Cmax或AUC)效能药效反应毒性反应目标效应(egED90)可接受的毒性(egNOAEL)安全范围新药药代研究的时间安排R&D研究和发现阶段（理化性质和制剂学）能否被吸收Permeability？是否被代谢metabolicstability？代谢产物metaboliteidentification？代谢途径pathwayidentification？对其它药物的影响drug-druginteraction？临床前阶段生物利用度bioavailability血浆浓度的线性和非线性doseescalation&proportionality多次给

4、药和体内积蓄multipledoses&accumulation吸收和排泄模式massbalance体内分布distribution从动物代谢推算人体代谢extrapolation在研究与评价中的作用直接作用：揭示药物在体内的动态变化规律——提供重要的药代动力学参数——阐明药物ADME的过程和特点进一步作用为给药途径和剂型的选择提供安全性、有效性与剂量相关性的依据暴露量是关联药效与毒性、临床前与临床最直接、最可靠的评价指标提供人体药代动力学研究反映不出的信息（如组织分布）为临床研究设计提供参考，提高临床研究设计的合理性桥梁作用：药代——制剂药代——药效药代——毒理药代——临床主要

5、药代动力学参数的意义CmaxTmaxAUCt1/2VdCL蛋白结合率新药药代研究技术指导原则国内：化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则化学药物临床药代动力学研究技术指导原则化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则药物代谢产物安全性试验技术指导原则（翻译转化）药物体内代谢和药物相互作用研究指导原则（翻译转化）药物相互作用研究指导原则（翻译转化）毒代动力学研究技术指导原则（筹备中）非临床药代指导原则内容：非临床药代动力学研究的基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的药物分析方法、研究项目（血药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性

6、的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中的一些常见问题及处理思路进行分析总结临床药代研究指导原则内容：阐明药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄的动态变化规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药物间相互作用不可或缺的重要组成部分，也是临床制定合理用药方案的依据。包括：健康志愿者药代动力学研究；目标适应症患者的药代动力学研究；特殊人群药代动力学研究国外：DrugMetabolism/DrugInteractionStudiesintheDrugDevelopmentProcess:StudiesInVitroInVivoDrugMetabolism/DrugInt

7、eractionStudies-StudyDesign,DataAnalysis,andRecommendationsforDosingandLabelingExposure-ResponseRelationships—StudyDesign,DataAnalysis,andRegulatoryApplicationsDrugInteractionStudies--StudyDesign,DataAnalysis,andImplicationsforDosingandLabeli