药代动力学与新药的研究综述

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1、药代动力学与新药的研究综述摘要本文综述了药代动力学研究的内容，药代动力学研究与新药的研究之间关系以及其重要性。关键词药代动力学；新药药物代谢动力学是研究药物在体内的吸收，分布，代谢和排泄过程及其变化规律的一门科学。该学科得到了很大的发展，并在新药研究和临床用药个体化过程中发挥了巨大的作用。随着分析测试技术的快速发展，细胞和分子生物学技术在该学科的应用，药代学理论和技术得到了很大的发展。在分析方而，LC-MS,LC-TOF-MS,GC-MS,LC-NMR串联技术在微量药物浓度分析和代谢物鉴定中展现出了巨大的优势，EC技术在药物和代谢物分离，微透析技术在体内药物分布实验等

2、方面发挥了十分重要的作用。随着细胞生物学，分子生物学技术的发展和应用，药代动力学研究得到了更进一步的发展。1.分析测试技术在药物吸收中的应用随着分析化学领域不断出现的尖端的分析仪器和分析手段，LC-MS,LC-TOF-MS,GC-MS,LC-NMR,EC,MC技术被逐步推广使用。这些技术的是用大大提高了分析方法的灵敏度和专属性，在微量药物浓度测定，药物代谢途径和多组分生物样品分析等方面发挥了很大的作用。同时也由于样品前处理过程得到简单化，单个样品分析时间缩短，所需样品量减少和自动化程度逐步提高等优势使样品测试的周期得到缩短，使高通量的药物筛选成为可能[1],[2][3

3、]。2.药物的吸收与新药研究1.lCaco-2细胞模型的主要应用利用人小肠上皮Caco-2单层细胞来进行药物小肠吸收的细胞水平实验，现在已经成为一种预测药物在人小肠的吸收及研究药物转运机制的标准筛选工具。可的松，苯妥英等一系列难溶性药物磷酸酯前药与其母药的吸收度采用Caco-2细胞模型来评价，结果发现，苯妥英等药物磷脂化后吸收大为增加，而可的松磷脂化后吸收程度有显著改变，这些结果在其它模型上也类似。在研究药物赋形剂对药物吸收的影响时，同时使用了Caco-2细胞模型和大鼠离体肠道进行评价，两模型的结果一致[4]・Caco-2细胞除了再吸收评价方面的大量应用外，也比较适合

4、用于吸收机制的研究。昂丹司琼是一种口服吸收完全的药物，该药物的绝对生物利用度为70%；另一种口服吸收中等的药物雷尼替丁的生物利用度为50%。昂丹司琼及雷尼替丁在Caco-2细胞模型中Papp值的观察发现，这两个药物的Papp值在研究的浓度范围内没有变化，提示这两种药都是通过被动扩散的机制转运[5,6]1.2P-gp和MRP2在新药研究屮的应用P-gp底物可以通过诱导或抑制P-gp功能来发生药物相互作用，口服地高辛，紫杉醇等P-gp底物药物，经过P-gp介导的药物外排作用，牛物利用度会降低；而药物相互作用造成的P-gp外排功能守抑制，则会增加上述药物口服吸收。在临床上，

5、奎尼丁与地高辛何用，后者的口服吸收会増加。而利福平，他克莫司，圣约翰草则诱导P-gp的表达，使得P-gp底物药物血药浓度和生物利用度下降。因此，新药研究中需要建立一种合适的方法来筛选候选化合物，确定它们是否为P-gp底物，预测P-即对其在人体吸收，分布，排泄的影响[7~9]・目前的研究认为，肝细胞内的结合型胆红素向胆管内运输的主要载体是MRP2。MRP2是具有ATP结合域的载体蛋白家族中的一个亚家族的一员，其主要分布于肝细胞胆管侧。据文献报道，在瘀胆型高胆红素血症中MRP2表达下降，并认为使用免疫抑制剂时，出现胆汁预计的重要原因之一就是MRP2的mRNA减少[10,1

6、1]1.3CYP3A与P-gp协同限制口服药物吸收在新药研究中的应用CYP3A与P-gp底物之前具有明显重叠性，二者的组织分布也具有重叠性。在心血管药物中，有胺碘酮、地尔硫卓、硝苯地平、奎尼丁、利多卡因、尼群地平、维拉帕米、米贝拉地尔、尼卡地平、非洛地平、地高辛；在免疫抑制剂药物中有雷帕霉素、环砲菌素、KF2506；在卩奎诺酮类中有依诺沙星、环丙沙星、诺氟沙星；抗真菌药物中有伊曲康哇、酮康哇；激素类中有氢化可的松、地塞米松、醛固酮、孕酮、雌二酮・・・CYP3A与P-gp在肠道细胞的部位很接近，CYP3A位于细胞内光面内质网，P-gp位于细胞膜的跨膜蛋白。CYP3A与P

7、-gp底物的特异性明显重叠，一定程度上说明了CYP3A与P-剪可能协同作用，成为口服给药吸收的屏障［12,13,14］.1.4PepTl转运吸收在药物研究中应用在类寡肽药物的吸收过程中，肠道内的各种载体、酶和转运环节对于调节药物的吸收均起着重要作用。各种激素、细胞因子、生长因子、个体发育的不同时期、饮食情况、昼夜节律以及个汇总药物如可乐定、喷他佐辛都能影响PepTl的表达及功能，从而影响药物经PepTl的转运［15,16］PepTl可转运绝大多数的二肽，三肽，以及一些有此类似结构的药物，包括抗癌药物苯丁抑制素、ACE抑制剂、肾素抑制剂、凝血酶抑制剂等