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1、腹型肥胖致IR的机制主要有两大方面:脂肪细胞存储信号反馈学说和脂肪转移学说。1.脂肪储存信号的过度反馈(图1):发生肥胖尤其是腹型肥胖时,皮下脂肪组织储存容量不足,脂肪细胞对脂肪储存信号反馈过度,各种脂肪细胞因子水平发生变化,引起IR。 (1)蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)的激活:酪氨酸蛋白激酶(PTK)和PTP通过对酪氨酸的磷酸化和去磷酸化,调节着胰岛素受体(InsR)及其底物的活性。肥胖时,脂肪过量储存,为了减少Ins的脂肪合成作用,机体明显使PTP活化,使InsR及其底物去磷酸化,Ins信号不能下传,进而导致IR。王淼等[4]选取正常对照者和初诊T2DM患者共16例,于手术时取内脏
2、脂肪组织,用Westernblot测定PTP-1B水平。结果发现BMI正常的T2DM组(CDM组)、超重或肥胖的T2DM组(ODM组)均存在明显的IR,CDM组PTP-1B表达几乎是对照组的3倍,而ODM组PTP-1B表达几乎是CDM组的4倍。可以认为PTP-1B表达增多与T2DM及代谢综合征(MS)的发病密切相关。(2)瘦素抵抗:流行病学资料表明,肥胖者常合并高Ins血症和高瘦素血症,可伴随InsR后缺陷所致的IR。瘦素抵抗是引起IR的重要机制之一。目前认为,发生瘦素抵抗时,细胞因子信号转导抑制物-3(SOCS-3)增多、活性增强。SOCS-3是瘦素诱导的瘦素信号转导抑制物,是瘦素抵
3、抗的标志,并与肥胖的发病有明显相关性[5]。在肥胖瘦素抵抗模型中SOCS-3水平升高,而SOCS-3可通过降解In-sR底物蛋白,抑制Ins信号转导,导致IR的发生。章建梁等[6]发现:人体血清瘦素浓度与脂肪含量密切相关。高浓度瘦素几乎完全抑制了Ins对脂肪细胞的作用,瘦素去除后数小时,脂肪细胞又重新获得了对Ins的敏感性。胰岛细胞中存在瘦素受体,瘦素可直接抑制Ins的释放;Ins则对瘦素的释放有促进作用。肥胖患者体重减轻后,Ins敏感性增加,瘦素水平下降。另外,超重或肥胖者,机体PTP-1B活化和表达增多,使瘦素受体相关激酶JAK2去磷酸化失活,导致瘦素受体不能对瘦素产生应答从而引起
4、瘦素抵抗[7]。(3)脂联素:①脂联素是由脂肪细胞分泌的对抗IR的激素,其基本生物学功能是扩大脂肪储存空间,但在肥胖负反馈调节下,脂联素水平常与脂肪量成反比。因此肥胖导致脂联素减少可能是肥胖引起IR的机制之一。Sepilian等[9]对30例患有多囊卵巢综合征(PCOS)和黑棘皮病伴有严重IR的女性患者和11位BMI相匹配的正常女性进行FPG、Ins、脂联素水平测定,其中10位PCOS患者给予罗格列酮4mg/d治疗6个月。结果发现血浆脂联素水平在PCOS组明显低于正常组,且与FIns水平呈负相关。用罗格列酮治疗后,BMI无明显变化,但脂联素水平显著提高。②低脂联素减少肌肉中FFA氧化:
5、王鸿燕等[11]发现脂联素水平与体重、BMI、WHR、血清FIns、HOMA-IR呈负相关,WHR和FIns是影响血清脂联素水平的最显著因素。脂联素是唯一随着脂肪组织体积变大浓度反而降低的因子。这种脂肪细胞负反馈调节,使IR进一步加重。(4)抵抗素:抵抗素具有抵抗Ins的作用。章建梁等[12]发现血清空腹抵抗素浓度和肥胖度显著正相关,肥胖患者脂肪细胞分泌的抵抗素增多,抵抗素可通过抑制细胞对葡萄糖的摄取,降低Ins敏感性,导致IR。(5)过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPAR):严重肥胖者PPAR-γ活性降低,适配蛋白基因的表达减弱,导致IR[13]。PPAR有脂肪存储作用。PPARγ的
6、激活可增加新分化的小脂肪细胞而减少肥大的脂肪细胞,增加细胞膜上In-sR的数量,同时减少FFA、TNF-α,增加Ins的敏感性[13]。其机制包括①PI3K途径:PPAR-γ被激活后可增加PI3K调节亚基的表达,促进IRS-1的磷酸化,在Ins信号转导中发挥作用。②适配蛋白在Ins信号传导中与PI3K为两条并行的激活GluT4的途径。其显性突变可阻断Ins刺激的葡萄糖摄取和GluT4的转位,Ins激活适配蛋白途径不经过IRS。PPAR-γ则能加强适配蛋白基因的表达。上述作用如被阻断则产生IR。(6)内脏脂肪素:这是一种“Ins敏感因子”,可与InsR结合,诱导肝脏中的InsR、IRS-
7、1和IRS-2的酪氨酸磷酸化[14],使前脂肪细胞产生TG的蓄积,诱导PPAR-γ、CCAAT增强子结合蛋白(C/EBP-α)和脂联素基因的表达。当内脏脂肪贮存过多、IR时,为了维持糖耐量正常,内脏脂肪细胞大量分泌内脏脂肪素,使血清浓度与内脏脂肪量呈正相关。但由于它在空腹时只有Ins水平的10%,在摄食后只有Ins水平的3%,因此,腹型肥胖时内脏脂肪素的反馈性升高,不足以克服IR和长期维持糖耐量的正常[15]。(7)前脂肪细胞因子-1(Pref
