肝脏缺血再灌注损伤机制与药物预适应研究进展_论文

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1、肝脏缺血再灌注损伤机制与药物预适应研究进展【摘要】肝脏缺血再灌注损伤是指休克复苏期、肝脏手术术中夹闭肝蒂或肝移植中离体供肝缺血后重新再灌注所造成的局部和全身的损伤。细胞内钙超载、氧自由基生成过多、细胞凋亡及炎性细胞因子的激活等是其主要的病理生理机制。针对损伤机制的药物预适应仍是防止肝缺血再灌注损伤的主要措施。目前研究证实有保护作用的主要有:钙离子拮抗剂、自由基清除剂、炎性细胞因子抑制剂、微循环改善药物、能量底物、中药等。【关键词】再灌注损伤肝脏药物预适应机制细胞因子缺血再灌注（ischemiareperfusion，IR）损伤

2、是指缺血器官在恢复血供之后细胞损伤更加加重的现象。Toledo等在1975年首先认识到IR损伤是肝移植过程中一重要病理损伤状态，可导致移植肝淤血、进行性血栓形成或（和）器官坏死，导致移植失败，但直到20世纪80年代中期，“再灌注损伤（reperfusioninjury）”才逐渐在肝移植文献中应用。肝脏缺血再灌损伤（hepaticischemiareperfusion21/21injury，HIRI）可分为热缺血和冷保存缺血再灌注损伤。热缺血再灌注损伤与肝叶切除、肝移植、低血容量性休克、毒性肝损害、静脉阻塞性疾病和Budd-Ch

3、iari综合征等普遍相关；冷保存再灌注损伤发生在器官移植前的冷保存过程中，其病理表现和发病机制与热HIRI相似。在肝脏热IR损伤中，通常将再灌注后2h内称为早期，以氧化应激（oxidantstress）和释放反应性氧物质直接导致肝细胞损伤为特征，再灌注后6～48h为损伤晚期，是中性白细胞聚集介导的炎症紊乱过程，同时也通过释放反应性氧物质损伤肝细胞，另外中性白细胞激活释放的弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、肝素酶、胶原酶和水化酶都对肝细胞有直接损害作用。目前，对HIRI的机制和药物保护的研究成为学者关注的焦点，本文就肝脏热缺血再灌损伤的

4、进展做一综述。1肝脏缺血再灌损伤可能的机制细胞内钙超载21/21细胞内钙超载是HIRI主要的病理生理机制［1］，造成细胞内钙超载的主要原因有:（1）Na+/Ca2+交换异常：细胞内Na+滞留导致Na+/Ca2+交换逆转，同时细胞内酸中毒使得H+/Ca2+交换减少，蛋白激酶活化促进Na+/Ca2+交换，使胞浆Ca2+浓度升高；（2）缺血使肝细胞受损，导致对Ca2+的通透性增加，Ca2+内流增加；（3）细胞膜钙通道的蛋白变性，也使Ca2+内流增加；（4）缺血导致线粒体结构和功能受损，无氧酵解成为主要的供能方式，使细胞内ATP合成减

5、少，Ca2+泵排Ca2+能力和内质网摄Ca2+的能力降低而导致Ca2+潴留；（5）细胞内质网的Ca2+大量异常释放，造成细胞内Ca2+的重新分布。钙超载通过如下机制造成细胞损伤:（1）钙超载使线粒体内的Ca2+浓度升高，Ca2+不仅抑制ATP合成，而且可造成线粒体膜的损伤，影响细胞能量供应并可致使细胞内Ca2+进一步潴留［2］；（2）Ca2+可激活Ca2+依赖性蛋白酶，促使细胞内许多重要的酶降解并破坏细胞膜骨架，同时促使黄嘌呤脱氢酶转变为黄嘌呤氧化酶而间接参与了氧自由基的合成［3］；（3）激活Ca2+依赖性磷脂酶（主要是磷脂酶

6、C和磷脂酶A2）从而破坏膜结构，而膜磷脂分解产生的游离脂肪酸、白三烯、溶血卵磷脂等均对细胞有毒害作用［4］。氧自由基生成过多21/21肝脏缺血期，组织含氧量减少，作为电子受体的氧不足，再灌注恢复氧供应，也提供了大量的电子受体，使氧自由基在短时间内爆发性增多。（1）HIRI时，黄嘌呤氧化酶系统活性增强，黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶（XO），XO在催化次黄嘌呤转化为黄嘌呤进而催化黄嘌呤转变为尿酸的过程中释放大量的氧自由基；（2）中性粒细胞在受到缺氧刺激激活后耗氧量显著增加，在细胞膜上NADPH氧化酶作用下释放大量氧自由基［5］，

7、称为中性粒细胞“呼吸爆发”；（3）细胞缺血、缺氧可使ATP生成减少，钙进入线粒体增多，使线粒体功能受损，从而氧自由基生成增多；（4）细胞色素氧化酶功能失调，呼吸链功能障碍，电子传递链电子漏率增加及超氧化物歧化酶生成减少等亦可导致大量氧自由基生成［6～8］。氧自由基可通过如下机制造成肝细胞损伤：（1）氧自由基对细胞膜双层磷脂结构中的重要脂类进行氧化作用，生成多种脂质过氧化物，直接损伤细胞；（2）氧自由基能引起血小板、粒细胞在微血管中黏附、聚集，造成微循环障碍［9］；（3）氧自由基可直接氧化肝实质细胞核内DNA双链结构，引起DNA

8、突变而造成肝脏结构和功能的损伤［10］；（4）氧自由基还可引发一系列复杂的生物活性分子的产生和反应，如吞噬细胞激活、内毒素的释放、补体激活、花生四烯酸代谢激活（生成前列腺素、血栓素）等而造成对肝细胞的损伤［11］。细胞凋亡细胞凋亡（apoptosis）是在一定的生理和病理情况