肝脏缺血再灌注损伤机制与药物预适应研究进展

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1、肝脏缺血再灌注损伤机制与药物预适应研究进展【摘要】肝脏缺血再灌注损伤是指休克复苏期、肝脏手术术中夹闭肝蒂或肝移植中离体供肝缺血后重新再灌注所造成的局部和全身的损伤。细胞内钙超载、氧自由基生成过多、细胞凋亡及炎性细胞因子的激活等是其主要的病理生理机制。针对损伤机制的药物预适应仍是防止肝缺血再灌注损伤的主要措施。目前研究证实有保护作用的主要有:钙离子拮抗剂、自由基清除剂、炎性细胞因子抑制剂、微循环改善药物、能量底物、中药等。【关键词】再灌注损伤肝脏药物预适应机制细胞因子缺血再灌注（ischemiareperfusion，IR）损伤是指缺血器官在恢复血供之后

2、细胞损伤更加加重的现象。Toledo等在1975年首先认识到IR损伤是肝移植过程中一重要病理损伤状态，可导致移植肝淤血、进行性血栓形成或（和）器官坏死，导致移植失败，但直到20世纪80年代中期，“再灌注损伤（reperfusioninjury）”才逐渐在肝移植2.3炎性细胞因子抑制剂抗TNF单抗或TNF抑制剂，或抗P-选择素单抗预处理，能降低肝脏IR后肝和血浆中的TNF水平，降低P-选择素的表达，因而能减轻HIRI所造成的损伤；干扰素可显著下调大鼠肝脏IR损伤后肝组织中巨噬细胞炎性蛋白-2（macrophageinflammatoryprotEin-2

3、，MIP-2）mRNA的表达；复合型选择素（TBC-1269）25mg／kg静注到大鼠体内，可抑制HIRI损伤后肝组织中MIP-2mRNA的表达，使失血性休克大鼠的存活率显著提高；分泌型中性粒细胞蛋白酶抑制因子（secretoryleukocyteproteaseinhibitor，SLPI）能显著地减少小鼠肝脏IR损伤后血浆MIP-2水平，减轻肝脏的IR损伤；Kupffer细胞在激活时，可释放IL-1、IL-6、TNF-α等多种细胞因子，产生活性极强的超氧阴离子和羟自由基，对细胞产生毒性作用，用Kupffer细胞抑制剂防止和减轻肝缺血再灌注损伤；IL

4、-13能通过降低TNF-α、MIP-2、内源性E选择素而防止HIRI；抗胆碱能药物乙酰胆碱受体拮抗剂3，4-dimethylphenylpiperazinium（DMPP）能明显减少大鼠再灌注后炎性细胞因子TNF-α、IL-6及MIP-2，减轻组织病理学损害［32，33］。2.4抗细胞凋亡抗细胞凋亡是HIRI重要的靶标，NO、caspase抑制剂、钙蛋白酶（calpain）抑制剂、丹参等对细胞凋亡均有调节作用。Tsung等［34］认为乙酰丙酮酸能抑制大鼠实验性HIRI细胞内信号调节激酶如p38、c-Jun、JNK丝裂原激活蛋白激酶（mitogen-ac

5、tivatedprotEInkinases，MAPK）、NF-κB，降低脂质过氧化物，下调炎性介质，抑制细胞凋亡从而发挥对HIRI的保护作用；人类重组红细胞生成素（humanrebinanterythropoietinrhEPO）通过减少氧化应激和caspase-3活性，从而减少细胞凋亡而发挥对HIRI的保护作用［35］；FNK蛋白是从抗凋亡蛋白Bcl-x（L）中提取出来的，Nagai等［36］认为PTD-FNK能强烈抑制HIRI导致的凋亡。2.5内皮素受体拮抗ET-1（内皮素-1）参与了肝脏缺血再灌注损伤，这种损伤与肝脏微循环障碍有关。实验研究表明，

6、内皮素受体A拮抗剂可减轻大鼠原位肝移植中低温IR损伤有关的微血流动力学紊乱［37］。2.6微循环改善药物一些能够改善肝脏微循环灌注从而提高组织氧含量的措施被用于HIRI:前列腺素I2、前列腺素E2、前列腺素E1、消炎痛等药物可提高组织细胞中的cAMP含量，扩张血管，对抗TXA2，改善肝脏微循环［38，39］；内皮素受体拮抗剂Bosentan可减轻再灌注时因内皮素水平升高而造成的微循环功能紊乱［40］。潘生丁可提高内源性腺苷的生物利用度、并减轻白细胞和内皮细胞的相互作用，从而起到改善微循环的作用［41］。另外，腺苷的前体S-腺苷蛋氨酸，可提高组织腺苷水平

7、、舒张血管、减少血小板聚集，从而改善肝脏微循环，NO前体N-乙酰半胱氨酸和生理性氮供体L-精氨酸可提高内源性NO的产生，从而抑制血小板和白细胞黏附，多巴胺可提高缺血再灌注肝脏的血流量，罂粟碱可明显降低肝血管阻力并能提高组织ATP水平，从而改善微循环。2.7中药中药能活血化瘀如：中药丹参对肝脏IR损伤具有保护作用［42］，可能的机制是直接清除氧自由基；具有Ca2+拮抗剂样作用，阻滞Ca2+逆流；防止Ca2+在细胞内聚集造成的损害；改善缺血组织的腺苷酸代谢及肝脏微循环。海风藤酮于中草药海风藤中提取，为特异性PAF拮抗剂，能阻断PAF引起的生物学效应。海风藤

8、酮可以减轻肝脏缺血时脂质过氧化程度，改善肝脏功能，增加肝脏能量储备，其机制可能是海风藤酮可以在