酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展

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1、酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展2/第6卷第3期20∞年学牛Vo1.6NofJ解剖科学进展…『…...0酪氨酸蛋白激酶抑制剂的研究进展塑’(中国医科大学81期七年制.生化教

2、研室,沈阳1i0001)吁7宁.f摘要酪氨酿蛋白敬酶(PTK)广泛存在于细胞的各种生理过程中,是主要与细胞的生长增殖和分也有关的信号逢径目此,PTK抑制荆具有广锺的多样的生物效应,本文回顾了近阜来对PTK抑制剂的研究进展新型PTK抑制剂的结构活性关系lPTK抑制剂对肿瘤细胞和正常细胞的影响.近年来对酪氨酸蛋白激酶抑制剂(tyrosineproteinkinasePTK)的研究日益广泛和深入,PTK途径的激活属于与细胞的生长,增殖和分化有关的信号途径[1].在肿瘤细胞中PTK的活性非常高,PTK的活性已经成为衡量细胞增殖恶变的标志,用来衡量某些分化诱导剂对

3、肿瘤细胞的作用0].PTK的这些作用提示我们可以用PTK抑制剂抑制肿瘤和增生类疾病,例如牛皮癣,骨关节炎口]目前PTK抑制剂在医学上的应用主要是抗肿瘤[.]在台成PTK抑制剂的研究中,针对各种受体和非受体上的PTK的药物披认为是很有前途的研究对象,尤其抑制EGF--RPTK的抑制剂是研究的最多披认为是最有前景的一类抑制剂Cs3,这就为抗肿瘤药物的设计提供了一个新的方向}ATP一竞争性抑制剂(ATP--competitiveinhibitor).目前一些PTK抑制剂已进入前临床实验阶段,预计近几年就可进入临床一期应用阶段.近来研究发现PTK的活性还与非肿瘤

4、细胞的生理活动有关,许多PTK抑制剂能影响正常细胞的功能和机能,在这方面研究的较多的是一些发现较早的天然化合物如genisteln,herblmycinA和lavendustinA.本文就新型的PTK抑制剂的制备,结构活性关系和原有的PTK抑制剂对肿瘤细胞的抑制和正常细胞生理功能的影响综述如下:1新型的PTK抑制剂的结构活性关系1.1嘧啶类嘧啶类化合物是一类ATP竞争性PTK抑制剂,虽然PTK的ATP一结合区与丝氨酸和苏氨酸蛋白激酶的ATP一结合区具有高度的同源性,但是嘧啶类作为PTK抑制剂还是具有很大的选择性Is],通过对EGF—RPTK催化域和CGF

5、524ll的三维计算机模型分析,Traxler等人建立了一个ATP一竞争性抑制剂的药效集团模型,在这个模型的帮助下,4一苯氨基一7H一吡咯[2,3一d]嘧啶披鉴定为一种新的EGF—RPTK抑制剂.CGP59326,CGP60261和CGP62706是最有活性的抑制剂,在离体实验中它们能在IC.一6—30uM的浓度时抑制EGF--RPTK,并且这类抑制剂具有高度的选择性,对非受体的PTK(例如C—SRC.v—Ab1)没有抑制作用.2一吡唑嘧啶也是EGF--RPTK的强效抑制剂].它也同样对EGF—RPTK具有非常高的效价和选择性.通过对酶的抑制作用的结构活

6、性关系(SAR)研究发现.6一取代基4一(苯氨基)嘧啶[5,4一d]嘧啶与[3,2—d]毗啶嘧啶异构体的相似性大于与[3,4一d]吡啶嘧啶异构体的相似性】,这暗示着一个氮原子在7一位上时比它在5一位上时更能增强药物的效能,或者说在5一位上是碳原子时更能增强药物的效能,通过x—ray衍射分析吡啶[3,2一d],吡啶[3,4一d]和嘧啶[5,4一d]嘧啶的结构进一步证明了在5一位上碳原子比氮原于更能增强药物的效能,这可能是Cn—c.之间的长键形成和苯基集团在与分子平面成3O.角旋转的结果.Thompson等人合成了在4位上带有氮侧链的7～氨基吡啶[3,4一d

7、]一嘧啶J.在苯氨基类化合物中,3位取代基的衍生物比2位和4位取代基的衍生物更具有抑制效果3位取代基的各种集团中,亲电子集团(electronwithdrawalgroup),例如,Br更能增强化合物的抑制作用,而在4一[(苯甲基)氨基]类化合物中.取代基对抑制活性则没有帮助,对于4一[(苯甲基)氨基]类化合物,取代基的结构活性关系与4～(苯氨基)喹唑啉类的情况相似1.2蛋白质多肽类蛋白质和多肽类PTK抑制剂,能与PTK的功能区结合影响酪氨酸激酶的活性或者与PTK基因结合影响PTK的表达.c—ABLTK能因它的Srchomo1.Domain32000年第

8、6卷第3期周意明等酪氯酸蛋白澈酶抑制剂的研究进展区缺失或突变而被激活],这暗示着