肿瘤血管生成与肿瘤治疗.ppt

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1、肿瘤血管生成和肿瘤治疗高海霞（D201102051）郭颖（D201102053）张云芳（D201102054）主要内容：肿瘤血管生成机制肿瘤血管生成相关的因子抗血管生成的肿瘤治疗方案肿瘤血管生成机制肿瘤与血管生成的关系肿瘤血管形成过程及生成方式肿瘤微环境与肿瘤血管新生肿瘤血管生成中的主要信号通路肿瘤的血管依赖性理论的提出最初描述血管生成byDrJohnHunter1787一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化,从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用11800里程碑的发表:JudahFolkman提出肿瘤生长是血管生成依赖的1971肿瘤与血

2、管生成的关系肿瘤中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素。肿瘤血管承担血液与组织间氧、营养必需物质、代谢产物和能量信息交换的功能。肿瘤血管参与一系列反馈调节。实体瘤大多起始于肿瘤血管生成，间质细胞分泌的细胞因子启动肿瘤新生血管的编码，从早期的异常增生开始，逐步进展为肿瘤，并进一步发生转移。肿瘤内部血管的形成对肿瘤的生长具有重要作用。肿瘤血管为肿瘤组织提供新陈代谢所必需的氧气和营养，从而使肿瘤得以迅速的生长并同时为肿瘤的远端转移提供转运。血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌大量VEGF，促

3、使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移肿瘤血管生成血管生成（angiogenesis）是指在原有血管的基础上，内皮细胞以发芽的模式形成新血管的过程。这个过程包括了原始血管网扩张，形成动脉﹑静脉和毛细血管周细胞和平滑肌细胞环绕形成完整的新生血管。肿瘤血管生成的基本过程②血管部位细胞外基质改变、基底膜降解，内皮细胞芽生、增殖和迁移；③新生内皮细胞索形成管状毛细血管襻及管腔；④新生血管管腔的贯通。①血管生成因子的产生过多使之与抑制因子失衡，导致内皮细胞激活，产生血管生成表型；肿瘤血管生成的方式出芽式血管生成（sproutingangiogene

4、sis,SA）套叠式血管生成（intussusceptiveangiogenesis，IA）成血管细胞募集镶嵌体血管血管选定（vesselcooption，VC）血管生成拟态（vasculogenicmimicry，VM）肿瘤血管生成的方式出芽式血管生成（sproutingangiogenesis,SA）IA是通过间质柱状结构插入已有血管的内腔，导致原有血管腔的分割和新生血管的形成。SA是指肿瘤血管起源于已存在的内皮细胞，通过出芽的方式形成新的肿瘤性毛细血管。SA是最早被认识的肿瘤血管形成方式，其主要步骤包括血管内皮细胞的增殖、迁移及管状血管结构的形成。套叠式

5、血管生成（intussusceptiveangiogenesis，IA）成血管细胞募集成血管细胞募集：是肿瘤组织分泌的促血管生成因子动员骨髓中的循环内皮前体细胞（circulatingendothelialprecursors,CEP），并且引导他们到达肿瘤局部直接参与肿瘤血管的形成。CEP的动员与募集主要通过VEGF-A和Ang-1动力学刺激信号系统完成。血管选定（vesselcooption，VC）发生在大脑和肺等富含血管组织的肿瘤，可以通过血管选定的方式形成血管。肿瘤细胞能够嵌入肿瘤的血管壁，以便活化的自然杀伤细胞穿透并进入肿瘤组织内部。最近，Chang

6、等详细地描述了这种现象，并称之为镶嵌体血管（mosaicbloodvessels，MBV）肿瘤血管生成的方式血管选定镶嵌体血管血管生成拟态（vasculogenicmimicry，VM）。此概念是由Maniotis等在1999年提出的。肿瘤血管生成中主要要信号通路肿瘤血管生成中主要要信号通路VEGF-VEGFR信号传导系统VEGF能迅速刺激酪氨酸磷酸化并通过激活RAS—RAF—MEK—ERK和P13激酶途径，使转录因子激活或降解其mRNA使蛋白失活，从而表达其活性。VEGFRl还可以激活肿瘤的进展和转移。VEGFR2可促进原有血管基础上的有丝分裂，增加血管通透

7、性，并在诱导血管生成等一系列活动中起首要作用。VEGFR3为是原发或继发恶性肿瘤淋巴内皮细胞的特异性标记物。肿瘤血管生成中主要要信号通路Dll4-Notch信号传导系统Notch信号系统能增强血管稳定性，并通过降低大动脉内皮细胞对局部血管生长因子(如VEGF)的应答增加大动脉内径。在胚胎发育中Dll4一Notch系统的缺失可导致胚胎的死亡。血管内皮细胞的Notchl受体与Dll4配体结合后，发生级联放大反应，抑制细胞活化，防止过多的端细胞形成血管突起。Ang-Tie-2信号传导系统Tie-2是Ang-1的唯一受体，Ang-l结合Tie-2后可引起酪氨酸磷酸化，

8、然后通过一系列信号传导途径增强内皮细胞