抗血管生成与肿瘤放射治疗

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1、抗血管生成与肿瘤放射治疗浙江省肿瘤医院放疗科郑晓教授目录肿瘤放疗治疗的现状提高放疗效果的方法基础研究结果的启示临床应用的初步体会肿瘤放疗治疗的现状放疗发展史及地位1895德国物理学家伦琴发现X射线1899有人开始用X线治疗皮肤癌1898居里夫人首次提炼出放射性元素镭1905进行了第一例镭针插植1920200千伏级深部X线机问世开始了“深部X线治疗时代”放疗发展史及地位1928第二届国际放射学会采纳并推广伦琴作为放射剂量单位1951第一台远距离60C0治疗机在加拿大问世1953英国的HammerSmith医院最早安装了直馈型行波加速器（设计始于1949年）本世纪调强加速器肿瘤的

2、放射治疗效果肿瘤种类5年治愈率（%）资料来源食道癌（中晚期）8-16国内各地林县（早期）80+宫颈癌（各期）65北京（I期）96北京鼻咽癌（各期）53上海（I期）94上海肿瘤种类5年治愈率（%）资料来源霍奇金病80+世界各国前列腺癌60+美国喉癌（声带癌I期）81-97国内外扁桃体癌40北京舌癌(I期)90上海皮肤癌90+国内外70%的肿瘤病人接受放疗肿瘤的放射治疗效果肿瘤放疗治疗的现状40%的病人就诊时已属晚期大部分难以完全手术切除单纯放射治疗的中位生存期9-10月5年生存率5%左右单纯放疗局控率以往认为放疗剂量>60Gy，胸内控制率为50%（20年前的资料）纤支镜检查结果

3、：局控率低，剂量>60Gy，<20%的患者完全控制实际局控失败可能更高提高放疗效果的方法如何改善局控？联用放射增敏药物改变分割方案三维适形放疗技术放化疗结合模式化疗+放疗同步（低剂量，常规剂量）同步放化疗+巩固化疗诱导化疗+同步放化疗联合靶向药物治疗联合抗血管生成治疗如何改善局控？“饿死肿瘤疗法”理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994年发现血管抑素Angiostatin,1997年发现内皮抑素EndostatinJudahFolkman教授抗血管生成治疗(Folkman,J.Ann.Surg.,1972)第一步：直径大于1～2mm3的肿瘤释放VEGF及招募

4、bFGF因子启动肿瘤血管生成步骤。第二步：VEGF及bFGF刺激毛细血管内皮细胞增殖及内皮细胞迁移肿瘤，形成血管供给肿瘤所需营养物质。第三步：血管内皮抑制素靶向毛细管内皮细胞，抑制正在形成的肿瘤血管。第四步：在内皮细胞表面可以识别血管内皮抑制素的特异性受体诱导毛细内皮细胞死亡。第五步：携带营养的新形成的血管被破坏。第六步：由于缺少营养供给，肿瘤细胞死亡。抗血管生成治疗原理靶向药物有70%与抗血管生成有关2004年美国FDA批准针对新生血管的单克隆抗体贝伐单抗(Avastin）上市作为晚期大肠癌提高化疗效果的药物2005年FDA批准双靶点既针对EGFR又针对VEGFR的索拉非尼

5、(sorafenib)治疗肾细胞癌2006年批准另一双靶点的药物“SUTENT”上市治疗恶性胃肠间质瘤和晚期肾细胞癌范得他尼（Zactima）治疗甲状腺癌。血管生长抑制剂杀灭了新生血管，会不会使得肿瘤乏氧，降低放疗的效果？问题基础研究结果的启示Untreatedcontrol30GyradiationAngioststinaloneAngioststin+3oGyradiation放疗联合抗血管生成治疗的基础实验一HAECs:HumanaorticendothelialcellsHUVECs:Humanumbilicalveinendothelialcells放疗联合抗血管生

6、成治疗的基础实验二Jain的理论Jain提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。还有研究表明，放疗能够增加VEGF的表达，产生放射抗拒，更支持了放疗与抗血管生成治疗的必要性。目前认为抑制血管生成而使放射增敏的机制◎阻断血管形成，减少血管密度，血管重组后增加了弥散，减少间质液体内压，氧合状态增加◎实验显示肿瘤组织间质的静水压较高，用抗血管生成药物治疗后组织间静水压降低74%，血流增加，有利于化疗药物达到肿瘤细胞◎阻断肿瘤细胞自分泌、旁分泌保护性生长因子的作用，直接诱导肿瘤血管内皮细胞凋亡◎内皮细胞

7、损坏，血管阻塞，肿瘤中心坏死，肿瘤周边组织存活，具有更好的氧合状态，成为更好的分割照射靶点几种模式共同作用，或分别作用引起肿瘤放射敏感性增加临床应用的初步体会国家一类生物新药恩度Endostatin耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）Endostar(结构示意图)恩度III期临床试验结果恩度加放射治疗(交流)概况:9例女性3例男性6例平均年龄64岁病种肺癌7例食管癌1例喉癌1例复治８治疗结束4周评价:CR1PR3SD2PD3病例病例一患者方X