trail与眼部肿瘤的治疗

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1、TRAIL与眼部肿瘤的治疗作者：单将成，谢伯林，俞丹洋【摘要】肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumornecrosisfactorrelatedapoptosisinducingligand，TRAIL)是新发现的TNF超家族成员，与其受体结合后可特异性地诱导多种肿瘤细胞、转化细胞或病毒感染细胞凋亡，而对正常细胞几乎无毒性，现已受到人们的广泛关注。眼科肿瘤治疗一直是眼科界的难题。我们就TRAIL及其受体的结构功能、作用机制及其在眼肿瘤治疗中的应用进行综述。【关键词】TRAIL;凋亡;眼科肿瘤;治疗　　Abstract　　Tumornecrosisfactor

2、relatedapoptosisinducingligand(TRAIL)isanewmemberofTNFsuperfamily.TRAILpreferentiallyinducesapoptosisintumorcells,transformedorvirusinfectedcells,butnotinnormalcells,thusithasgreatlyspurredourattention.Eyetumortherapyhasalwaysbeenthechallengetoophthalmologists.Thisreviewintroduce

3、sTRAILanditsreceptors'structuresandfunctions,themechanismofinducingapoptosisandtheapplicationsineyetumorstherapy.15　　KEYWORDS：TRAIL;apoptosis;eyetumor;therapy　眼部肿瘤因其位置的特殊性，一旦发生往往产生严重的后果，轻者影响视力和容貌，重者危及生命。其治疗方法一直以手术、化疗、放疗为主，虽然取得了一定的成效，但均有明显的缺陷。手术切除创伤大，严重影响患者的容貌，还存在复发和转移的危险;化疗、放疗则在杀死肿瘤

4、细胞的同时也杀死了正常细胞，损害人体器官和造血功能。因此急需寻找一种更好的治疗眼部肿瘤的方法[1,2]。新的观点认为肿瘤的产生是由于发生恶性转化的细胞不能正常凋亡，目前肿瘤生物治疗的热点之一是通过诱导肿瘤细胞发生凋亡，从而达到治疗的目的，即肿瘤的凋亡疗法。而该疗法的重要进展之一就是TRAIL的发现及其在肿瘤治疗中的作用。我们主要叙述TRAIL及其受体的结构功能、作用机制，并探讨其在部分眼科肿瘤治疗中的应用。　　1TRAIL及其受体的结构功能　　1.1TRAIL基因　　TRAIL基因最早由Wiley等[3]于1995年从人心肌cDNA文库中克隆获得并命名，1996

5、年Pitti等[4]克隆得到相同的基因，并命名为Apo2L。TRAIL基因定位于3q26，编码281个氨基酸组成的Ⅱ15型跨膜蛋白，分子量为32.5kD。其中241个氨基酸位于跨膜外区，功能部位为119～241位氨基酸残基。N末端14个氨基酸位于胞质区，与TNF家族的其他成员无同源性，无明显的信号肽。C末端168个氨基酸位于细胞膜外，保守性较强，形成几个折叠结构，再形成典型的链夹心，即同源三聚体结构。胞外区有相应的蛋白酶切位点，受蛋白酶作用后，形成可溶型的形式。可溶性分子N末端氨基酸的缺失不影响其生物学活性，并能形成同源三聚体与其受体结合。　　1.2TRAIL

6、受体　　TRAIL受体基因定位于8q21，22，目前发现的TRAIL受体有五种。TRAILR1与R2含有胞内死亡结构域(deathdomain，DD)，且能同时激活半胱天冬酶(caspase)和核转录因子(nuclearfactorkappaB，NFkB)，亦称为死亡受体(death15receptor，DR)，分别又命名为DR4和DR5。DR4由468个氨基酸组成，在胞外区108～266位氨基酸之间有富含两个Cys的重复序列，227～245位氨基酸为跨膜区，胞内区含有一个由70个氨基酸组成的死亡区域DD，与TNFR，FasL等DD具有高度同源性，能够与T

7、RAIL结合形成复合体而被激活，传导凋亡信息至胞质内，激活caspase系统最终引起细胞凋亡，故称为DR[5]。DR5[6]由411个氨基酸组成，在功能和结构上与DR4极为相似。胞外区84～79位氨基酸为富含两个Cys的重复序列，184～206位氨基酸为跨膜区，胞内区含有70个氨基酸的DD。DR5的胞外区中、胞内区DD与DR4相应部分的同源性分别为66%和64%。TRAILR3与R4缺乏有功能的胞内死亡结构域，无法激活caspase，但能激活NFkB，表现为抑制凋亡，亦称为诱骗受体(decoyreceptor，DcR)，分别命名为DcR1，DcR2。DcR1

8、含有259个氨基酸，通过