乳腺癌抗血管生成研究进展

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1、乳腺癌抗血管生成研究进展【关键词】乳腺癌;血管生成;抗血管生成;VEGF　乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，近年来发病率呈上升趋势，且发病年龄有年轻化趋势[1]。由于乳腺癌早期即可出现淋巴道及血行转移，因此乳腺癌尤其强调综合治疗。20世纪70年代初Folkman[2]等提出肿瘤生长、转移依赖于血管生成的学说后，抗血管生成已成为肿瘤生物靶向治疗研究的主要方向，也成了提高乳腺癌治愈率的重要途径之一。本文就乳腺癌抗血管生成的研究进展综述如下。　　1肿瘤血管生成基础研究　　1.1肿瘤血管生成学说肿瘤血管生成(tumorangiogene

2、sis)是指肿瘤细胞诱导的微血管生长及肿瘤微环境中血液循环建立的过程，对肿瘤的生长、浸润和转移都有重要作用[3]。1971年，Flo12　　kman提出肿瘤生长有赖于新生血管形成，相关因子刺激血管生成的信号传导，导致血管内皮细胞由相对静止到快速生长[2]。1996年Hanahan和Folkma[4]提出血管生成切换的概念，阐明了实体肿瘤生长、转移与新生血管的关系。他们将肿瘤生长分为两期：(1)血管前期：又称无血管期，肿瘤直径不超过1～2mm，通过弥散作用与周围组织进行气体和物质交换。如果没有新生血管长入，肿瘤细胞处于休眠状态或发

3、生退化;(2)血管期：肿瘤直径超过2～3mm，需要依赖肿瘤血管供氧、获取营养及排泄废物。此阶段肿瘤局部出现大量新生毛细血管，肿瘤细胞呈指数生长，并向周围组织浸润。新生血管网的形成还为肿瘤转移提供通道，原发肿瘤的大量肿瘤细胞可由此进入血液循环并向周围组织器官浸润转移。Folkman等[5]进而假设通过抑制血管生成便可抑制肿瘤的生长，抗血管生成治疗肿瘤(也有学者称之为肿瘤休眠疗法[6])的理论与实践从此得以确立和发展。　　1.2肿瘤血管生成步骤肿瘤血管生成过程包括以下5个步骤：(1)刺激因子(如缺氧等)使宿主毛细血管扩张，通透性增加

4、。(2)纤维蛋白外渗，使正常的、抑制血管生长的基质发生变化。(3)激活胶原酶，破坏基底膜，引起细胞外基质重新塑形。(4)血管生成因子引起血管内皮细胞增生，穿破基底膜。(5)新的血管内皮细胞排列成管状(tubular)，内部贯通，血管生成，血流进入肿瘤。这些步骤都受到复杂的调控。与正常的血管生成相比，肿瘤血管生成有以下特点：(1)生长失控：受肿瘤组织分泌的过量生长因子刺激而生长失控，有l0%～20%的血管内皮细胞始终处于DNA合成状态。(2)异型性：肿瘤血管管腔不规则，基底膜薄，无周细胞(pericyte)或平滑肌细胞包围，因而很

5、少受神经内分泌系统的调节舒缩。(3)高通透性：因血管基底膜的不完整性而呈高通透性的特点，此外VEGF也可通过诱导血管基底膜上窗孔和囊状空泡的形成提高通透性。这与肿瘤的恶性渗液和胸腹水产生有关。12　　1.3肿瘤血管生成调控因子许多实验研究表明，血管形成是血管生成因子上调和血管生成抑制因子下调作用的结果[7]。正常生理状态下，血管生成因子与血管抑制因子处于动态平衡状态，调控着机体血管生成。肿瘤发生时，该动态平衡被打破，导致血管的异常增生。目前发现的促血管生长因子有：血管内皮生长因子(vascularendothelialgrowt

6、hfactor,VEGF)、、血小板衍生生长因子(plateletderivedgrowthfactor，PDGF)、转化生长因子α(TGF-α)、碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)、肝细胞生长因子(HGF)、血管生成素(angiogenin)、促血管生成-1(angiopoietin-1)、胰岛素样生长因子一I(IGF—I)、肿瘤坏死因子0(TNF0)等。抑制血管生成因子有：血管生成抑素(angiostatin)、内皮抑素(endostatin，ES)、组织金属蛋白酶抑制

7、剂(ITMP)、白介素12(IL-12)、干扰素-a等。其中VEGF是已知活性最强、专属性最高的血管生成因子，其他血管生成因子大都通过增强VEGF的表达来产生促血管生成的作用[8]。小分子物质(如NO)还可通过影响VEGF等多种因子的表达而产生作用，间接调控血管生成[9]。　　2乳腺癌抗血管生成治疗12　　传统的乳腺癌化疗是直接针对肿瘤细胞本身，大部分化疗药物的靶点都是肿瘤细胞。由于这些化合物在体内分布、渗透以及对肿瘤细胞的有限选择性等原因，在杀伤肿瘤细胞的同时正常组织也受到较大的伤害。由于肿瘤细胞基因的不稳定、异质性以及高突变

8、率等，使其易产生耐药性，因此不能长期有效地抑制肿瘤生长。基于肿瘤生长依赖于新生血管的学说，抗血管生成疗法(antiangiogenictherapy)成为肿瘤治疗的研究热点。在实验模型中，有3种途径通过阻碍新生血管的形成而抑制肿瘤生长：血管靶向、基因疗法以及对内