低氧诱导因子1α对大肠癌作用的研究进展

低氧诱导因子1α对大肠癌作用的研究进展

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1、低氧诱导因子1α对大肠癌作用的研究进展【关键词】低氧诱导因子1α;大肠癌;分子生物学 研究表明,多数恶性肿瘤中存在显著的缺氧区域,而缺氧可促使低氧诱导因子1α(hypoxiainduciblefactor1alpha,HIF1α)的表达,其表达可使肿瘤细胞适应缺氧环境,并促进新生血管的生成,为肿瘤的侵袭和转移创造条件[1]。大肠癌是常见的恶性肿瘤,其发病率处于恶性肿瘤的第三位,且发病率无性别差异。有学者发现,HIF1α表达与大肠癌的发生发展及预后存在着重要的相关性[13,17]。本文就HIF1α与大肠癌的关系作一简单综述。  1HIF1

2、α的分子生物学结构特征  HIF1是Semenza等[2]在1992年发现的一种氧转录激活依赖因子,由α、β两个亚基构成。α、β亚基均为bHLH(basicHelixloopHelix)PAS(perARNTSim)超家族成员,HIF1β为许多转录因子所共有,又称为芳香烃受体核移位体(ARNT);而HIF1α为HIF1所特有,既是调节亚基,又是活性亚基,转录活性和蛋白稳定性均受细胞内氧浓度的调节,可见,HIF1的活性主要决定于其α亚基。在人体中,HIF1α基因定位于14号染色体(14q2124),经cDNA反转录后可得到全长37

3、20bp的片段,105'端和3'端分别含有28bp和1211bp的非翻译区,开放阅读框2478bp,共编码826个氨基酸残基,分子量为120kD,同时,HIF1α存在两个核定位信号(nuclearlocalizationsignal,NLS),分别位于N端的1733氨基酸和C端的718721氨基酸,后者在介导HIF1α进入细胞核的过程中起着关键作用。常氧条件下,HIF1α半衰期为5min左右,仅能在缺氧的细胞核中表达,而HIF1β在正常及缺氧细胞的胞质和胞核中均有表达,细胞缺氧时位于胞质的HIF1β进入胞核,与在胞核中显著增加的HIF1

4、α结合形成二聚体,再通过HIF1α的C末端NLS诱导CBP/P300入核,共同形成大分子复合物后,与缺氧反应元件(hypoxiaresponseelements,HRE)上HIF1结合位点结合,促进缺氧诱导基因转录,进而产生一系列的生物学效应。  2HIF1α的分子生物学功能  2.1HIF1α与新生血管形成在缺氧微环境中,HIF1α表达增加,促使血管生成相关基因表达升高,包括血管内皮生长因子(VEGF)、IL8、一氧化氮合酶(NOS2)、纤维生长因子(FGF)等[3]。其中,VEGF起重要作用,可通过增加血管外纤维性凝胶,诱导血管内皮增

5、殖及增加血管通透性来刺激血管生成[4]。在动物试验中,向小鼠眼内注射AdCA5(一种编码活化构型HIF1α的腺病毒)在多处毛细血管床引起了新的血管化作用,包括那些单独给VEGF无反应的血管床,基因分析结果显示,注射了AdCA105的小鼠眼中,可发现血管生成素1(ANGPT1),血管生成素2(ANGPT2)及HIF1αmRNA表达显著增加,说明HIF1α为新生血管形成过程的主要调节物,其作用要远远大于单独VEGF在血管生成中的作用[5,6]。  2.2HIF1α与糖酵解缺氧条件下,细胞获得能量的主要途径是糖酵解,HIF1α的过表达可以促

6、使糖酵解过程中所需的醛缩酶A、C,已糖激酶1、2、3磷酸甘油醛脱氢酶等基因的表达,同时上调葡萄糖转运因子1(Glut1),葡萄糖转运因子2(Glut2),增强糖酵解,从而使细胞在缺氧环境下获得能量[7]。  2.3HIF1α与细胞周期调控细胞在缺氧环境中部分可处于休眠状态,研究发现,在此类休眠细胞中,p21和p27表达显著升高,而p21和p27是细胞周期素依赖激酶抑制因子,通过对细胞周期G1期向S期转换的抑制,使细胞停滞在G1期。同时研究表明,HIF1α可诱导p21和p27表达的增高,这就说明HIF1α与细胞周期调控相关,可通过阻止细胞

7、周期中G1/S期的转换而使缺氧细胞处于静止状态[8]。  3HIF1α与大肠癌相关性研究10  相关研究表明,多数肿瘤存在缺氧微环境,肿瘤形成一个关键的步骤是对缺氧微环境的适应与改善。一方面可通过调节能量代谢而耐受缺氧,另一方面形成新生血管而改善局部血供。缺氧可导致HIF1α的表达升高,再无新生血管生成的微小实体瘤阶段,增强糖酵解,为肿瘤细胞供应能量,当肿瘤扩大致数毫米时,又可促使新生血管生成,为肿瘤的增殖、侵袭和转移提供条件[9]。  3.1HIF1α在大肠癌中的表达Talks等[10]在实验中检测出在多数恶性肿瘤中,HIF1α均有不同程度的

8、表达,且其表达程度与组织缺氧程度明显相关。还有研究发现[11],在正常大肠组织中,HIF1α

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