低氧诱导因子1α对大肠癌作用的研究进展

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1、低氧诱导因子1α对大肠癌作用的研究进展【关键词】低氧诱导因子1α；大肠癌；分子生物学　研究表明，多数恶性肿瘤中存在显著的缺氧区域，而缺氧可促使低氧诱导因子1α（hypoxiainduciblefactor1alpha,HIF1α）的表达,其表达可使肿瘤细胞适应缺氧环境，并促进新生血管的生成，为肿瘤的侵袭和转移创造条件［1］。大肠癌是常见的恶性肿瘤，其发病率处于恶性肿瘤的第三位，且发病率无性别差异。有学者发现，HIF1α表达与大肠癌的发生发展及预后存在着重要的相关性［13，17］。本文就HIF1α与大肠癌的关系作一简单综述。　　1HIF1

2、α的分子生物学结构特征　　HIF1是Semenza等［2］在1992年发现的一种氧转录激活依赖因子，由α、β两个亚基构成。α、β亚基均为bHLH(basicHelixloopHelix)PAS(perARNTSim)超家族成员，HIF1β为许多转录因子所共有，又称为芳香烃受体核移位体（ARNT）；而HIF1α为HIF1所特有，既是调节亚基，又是活性亚基，转录活性和蛋白稳定性均受细胞内氧浓度的调节，可见，HIF1的活性主要决定于其α亚基。在人体中，HIF1α基因定位于14号染色体（14q2124），经cDNA反转录后可得到全长37

3、20bp的片段,5'端和3'端分别含有28bp和1211bp的非翻译区，开放阅读框2478bp，共编码826个氨基酸残基，分子量为120kD，同时，HIF1α存在两个核定位信号（nuclearlocalizationsignal，NLS），分别位于N端的1733氨基酸和C端的718721氨基酸，后者在介导HIF1α进入细胞核的过程中起着关键作用。常氧条件下，HIF1α半衰期为5min左右，仅能在缺氧的细胞核中表达，而HIF1β在正常及缺氧细胞的胞质和胞核中均有表达，细胞缺氧时位于胞质的HIF1β进入胞核，与在胞核中显著增加的HIF1α结

4、合形成二聚体，再通过HIF1α的C末端NLS诱导CBP/P300入核，共同形成大分子复合物后，与缺氧反应元件（hypoxiaresponseelements,HRE）上HIF1结合位点结合，促进缺氧诱导基因转录，进而产生一系列的生物学效应。　　2HIF1α的分子生物学功能　　2.1HIF1α与新生血管形成在缺氧微环境中，HIF1α表达增加，促使血管生成相关基因表达升高，包括血管内皮生长因子（VEGF）、IL8、一氧化氮合酶（NOS2）、纤维生长因子（FGF）等［3］。其中，VEGF起重要作用，可通过增加血管外纤维性凝胶，诱导血管内皮增殖及

5、增加血管通透性来刺激血管生成［4］。在动物试验中，向小鼠眼内注射AdCA5（一种编码活化构型HIF1α的腺病毒）在多处毛细血管床引起了新的血管化作用，包括那些单独给VEGF无反应的血管床，基因分析结果显示，注射了AdCA5的小鼠眼中，可发现血管生成素1（ANGPT1），血管生成素2（ANGPT2）及HIF1αmRNA表达显著增加，说明HIF1α为新生血管形成过程的主要调节物，其作用要远远大于单独VEGF在血管生成中的作用［5，6］。　　2.2HIF1α与糖酵解缺氧条件下，细胞获得能量的主要途径是糖酵解，HIF1α的过表达可以促使糖酵解

6、过程中所需的醛缩酶A、C，已糖激酶1、2、3磷酸甘油醛脱氢酶等基因的表达，同时上调葡萄糖转运因子1（Glut1），葡萄糖转运因子2（Glut2），增强糖酵解，从而使细胞在缺氧环境下获得能量［7］。　　2.3HIF1α与细胞周期调控细胞在缺氧环境中部分可处于休眠状态，研究发现，在此类休眠细胞中，p21和p27表达显著升高，而p21和p27是细胞周期素依赖激酶抑制因子，通过对细胞周期G1期向S期转换的抑制，使细胞停滞在G1期。同时研究表明，HIF1α可诱导p21和p27表达的增高，这就说明HIF1α与细胞周期调控相关，可通过阻止细胞周期中G

7、1/S期的转换而使缺氧细胞处于静止状态［8］。　　3HIF1α与大肠癌相关性研究　　相关研究表明，多数肿瘤存在缺氧微环境，肿瘤形成一个关键的步骤是对缺氧微环境的适应与改善。一方面可通过调节能量代谢而耐受缺氧，另一方面形成新生血管而改善局部血供。缺氧可导致HIF1α的表达升高，再无新生血管生成的微小实体瘤阶段，增强糖酵解，为肿瘤细胞供应能量，当肿瘤扩大致数毫米时，又可促使新生血管生成，为肿瘤的增殖、侵袭和转移提供条件［9］。　　3.1HIF1α在大肠癌中的表达Talks等［10］在实验中检测出在多数恶性肿瘤中，HIF1α均有不同程度的表达，且其表

8、达程度与组织缺氧程度明显相关。还有研究发现［11］，在正常大肠组织中，HIF1α无表达，在其