药物化学心血管系统药

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1、第八章心血管系统药物第一节降血脂药血脂(Blood-Lipid)血脂是血液中所含有的脂质成分的总称如胆固醇、甘油三酯、磷脂、脂肪酸等，但可引起动脉粥样硬化的脂质主要是胆固醇和甘油三酯血液中没有单独存在的胆固醇，胆固醇必须与载脂蛋白（一种蛋白质）和磷脂结合后，才能在血液中自由流动。总胆固醇（TC）就是血液中各种脂蛋白所含胆固醇的总和。各种血脂需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常脂蛋白(Lipoproteins)乳糜微粒(ChylomicronCM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoproteinVL

2、DL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoproteinLDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoproteinHDL)高脂血症是由各种原因导致的血浆中的胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白水平升高和高密度脂蛋白过低的一种的全身脂质代谢异常疾病。（1）总胆固醇≤200mg／dl或低密度脂蛋白胆固醇≤120mg／dl（2）血清甘油三酯≤150mg／dl（3）高密度脂蛋白胆固醇≥35mg／dl心脑血管病的主要病理基础冠心病（包括心肌梗塞、心绞痛及猝死）脑梗塞以及周围血管血栓栓塞性疾病高血脂的危害调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制

3、剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物－苯氧基烷酸类－烟酸类－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类一、羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂内源性胆固醇由乙酸经26步生物合成在肝细胞质中完成3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶为该过程中的限速酶，能催化HMG-CoA还原为甲羟戊酸抑制该酶能有效降低内源性胆固醇羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂现已是临床上一线的降胆固醇药物羟甲戊二酰辅酶A还原酶作用部位1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）及美伐他汀（Mevastatin)抑制HMGCoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇

4、因美伐他汀结构复杂，当时工业化生产技术所限，日本医药企业未继续研究西方医药界对先导物美伐他汀甚感兴趣，投入大量人力、物力进行研究不到20年的时间，西方各国共计开发包括Mevastatin在内的十多个他汀类调血脂药默克公司开发的Lovastatin，87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物Lovastatin是在红曲霉菌和土曲霉菌中发现的三部分组成内酯环氢化萘环中间链洛伐他丁的结构特点→活性必需→1位通常连有酯基→乙撑基或乙烯撑基多数为前体药物作用特点内酯环β-羟基酸肝脏水解少数药物直接使用β-羟基酸结构，如普伐他汀内酯形式更易到达

5、作用部位结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应,生成二酮吡喃衍生物内酯环能迅速水解产物β-羟基酸，为较稳定化合物水解反应伴随的副反应则较少洛伐他汀体内活化Lovastatin是前药在体内水解为羟基酸衍生物成为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂Lovastatin可产生活性和无活性代谢产物应用能降低血液中的总胆固醇含量也能降低LDL、VLDL水平，并能提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗，也可用于预防冠状动脉粥样硬化他汀类药物的不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解(肌球蛋白尿症)的危险会增加

6、拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂他汀类药物的发展方向化学结构复杂异构体多，合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂二、影响胆固醇和甘油三酯代谢的药物－苯氧基烷酸类－烟酸类－胆汁酸结合树脂类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类一）苯氧基烷酸类胆固醇在体内的生物合成以乙酸为起始原料以乙酸为先导物，利用其衍生物来干扰胆固醇的生物合成，以达到降低胆固醇的目的最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成作用，但作用较

7、弱62年发现并用于临床的第一个苯氧基烷酸类药物（乙酸衍生物）氯贝丁酯，降TG70年代经大规模临床观察证实其降TG作用虽可靠，但不良反应较多长期使用后因胆固醇性胆结石造成的死亡率已超过使用Clofibrate后改善冠心病的死亡率现临床已比较少用氯贝丁酯氯贝丁酸体内代谢（对氯苯氧异丁酸）双贝特丙二醇酯降脂铝铝盐作用比氯贝丁酯强而持久吉非贝齐-Gemfibrozil非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低TG、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL化学名：2，2-二甲基-5-（2，5-二甲基苯氧基）戊酸，吉非罗齐白色蜡状结晶性固体，mp.61～63℃。几乎不溶

8、于水和酸性溶液，室温稳定。二）烟酸类烟酸Nicotinicacid(VB5或维生素PP)55年发现大剂量烟酸可降低血浆中的TG、VLDL，升高HDL2降脂作用与其维