β3肾上腺素能受体的心血管调节与信号转导.doc

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1、β3肾上腺素能受体的心血管调节与信号转导【摘要】目的β肾上腺素能受体(β-AdrenergicReceptor,β-AR)在体内多种脏器组织中均有分布，与经典1、2-AR在结构和功能上均有着显著的差异，β-AR与G蛋白耦联，经β3-AR/NO、cAMP/PKA信号转导通路参与心血管功能活动的调节，兴奋后能够直接降低心肌收缩力，舒张血管平滑肌，参与组织器官间的血流分配调节。【关键词】β3-肾上腺素能受体;心血管调节;信号转导【Abstract】β3adrenergicreceptor(AR)existsinvariousorgansandtissues

2、andisdifferentfromβ1andβ2-ARinconstructionandfunction.β3-adrenergicreceptorbelongstotheGprotein-coupledreceptorsfamily(GPCRs)andcanregulatethefunctionofcardiovascularbyβ3-AR/NOandcAMP/PKAsignaltransductionpathways.Stimulationoftheβ3-ARbyagonistscandecreasethemyocardialcontracti

3、lityandrelaxthevascularsmoothmuscle,thusinvolvesintheregulationofthebloodflowdistributionindifferentorgans.【Keywords】β3-adrenergicreceptor;cardiovascularregulation;signaltransduction肾上腺素能受体(-AdrenergicReceptor,-AR)的1、2两种亚型已被普遍接受，β肾上腺素能受体(β-AdrenergicReceptor,β-AR)发现较晚，是完全不同于1、2

4、的另一类β肾上腺素能受体，最初在脂肪组织的脂解作用研究中被发现，它对去甲肾上腺素具有极高的敏感性，大约是对肾上腺素敏感性的10倍，自首次克隆出了基因序列以来，对β-AR的相关研究引起了科研工作者的极大兴趣，随着研究的深入，人们发现β-AR在体内多种脏器组织中均有分布，参与了多种病理生理过程，如心血管调节、抗肥胖作用、抗糖尿病作用及胃肠道、泌尿道的解痉和抗炎作用［1］等。本文着重阐述β-AR的心血管调节与信号转导。1β3-AR的基本结构β3-AR基因定位于第八对染色体，与β、β-AR不同的是，β-AR基因序列中包含有内含子，而2-AR和大部分1-AR基

5、因均缺乏内含子。人类β-AR基因含有2个外显子，第1个外显子编码所有7个跨膜区蛋白的402个氨基酸残基，第2个外显子则编码羧基端的6个氨基酸残基及整个mRNA3′端非翻译序列。与β、β-AR一样，β-AR也属于G蛋白耦联受体超家族，包括3a、3b两个亚型，由1个N-末端、1个C-末端、3个胞外环、3个胞内环和七个以疏水氨基酸残基为主的跨膜区组成，N-末端位于细胞外，与1、β7-AR一样，含有多个糖基化位点，与β、β-AR不同的是，β-AR位于细胞内的C-末端并不含有蛋白激酶A和肾上腺素能受体激酶的磷酸化位点；在第2和第3个胞外环中，Cys110和Cy

6、s189的双硫键区是β3-AR与配体结合和激活受体的重要位点，第4个胞内环的Cys361是棕榈酰化区，β3-AR激动剂能够激活此处的腺苷酸环化酶［2,3］；第3～6个跨膜区是配基结合的关键性位点，而第7个跨膜区则参与了兴奋性G蛋白的激活过程［Fig1］。2β-AR的组织分布与药理学作用β-AR的组织分布具有明显的种属特异性，在啮齿类动物，主要分布于棕色和白色脂肪组织中，人体内的β3-AR主要表达在脂肪细胞，尤其在内脏脂肪细胞，但在脑、心脏、血管、胃、小肠、大肠、胆囊、膀胱和前列腺中都可检出该受体，提示这些器官组织中均有β3-AR的分布。Fig.1β3

7、-肾上腺素受体的基本结构A：β2-AR激动剂；αs：兴奋性G蛋白；TM：跨膜区；in：细胞内区；ex：细胞外区；S-S：二硫键；Y：N-端糖基化点；S：棕榈化作用位点β3-AR是药物、激素、神经递质等配体的膜局限受体，目前已发现了多种选择性激动剂与拮抗剂，由于β3-AR分子结构不同于β1、β2-AR，故它具有一些自己独特的药理学特性：(1)传统的β-AR阻滞剂与β3-AR比，亲和性低，作用效能差；(2)β3-AR具有很高的失敏性，激活剂长期作用于β3-AR，并不会引起β3-AR脱敏，这可能与β3-AR特殊的C末端结构有关，β3-AR的C-末端缺乏β-

8、AR激酶磷酸化作用所必需的苏氨酸残基，且其3个丝氨酸离C-末端过远，另外，β3-AR的C-末端无PKA磷酸化