肿瘤微环境触发式纳米药物递送系统研究

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1、学校代码10459学号或申请号201512283205密级公开硕士学位论文肿瘤微环境触发式纳米药物递送系统研究作者姓名：郑翠霞导师姓名：张云教授张振中教授王蕾教授学科门类：医学专业名称：药剂学培养院系：药学院完成时间：2018年5月AthesissubmittedtoZhengzhouUniversityforthedegreeofMasterInvestigationonTumorMicroenvironmentTriggeredNanoscaleDrugdeliverySystemByCuixiaZh

2、engSupervisor:Prof.YunZhangProf.ZhenzhongZhangProf.LeiWangPharmaceuticsSchoolofPharmaceuticalScienceApril2018原创性声明本人郑重声明：所成交的学位论文，是本人在导师的指导下，独立进行研究所取得的成果。除文中已经注明引用的内容外，本论文不包含任何其他个人或集体已经发表或撰写过的科研成果。对本文的研究做出重要贡献的个人和集体，均已在文中以明确方式标明。本声明的法律责任由本人承担。学位论文作者：日期：年月

3、日学位论文使用授权声明本人在导师指导下完成的论文及相关的职务作品，知识产权归属郑州大学。根据郑州大学有关保留、使用学位论文的规定，同意学校保留或向国家有关部门或机构送交论文的复印件和电子版，允许论文被查阅和借阅；本人授权郑州大学可以将本学位论文的全部或部分编入有关数据库进行检索，可以采用影印、缩印或者其他复制手段保存论文和汇编本学位论文。本人离校后发表、使用学位论文或与该学位论文直接相关的学术论文或成果时，第一署名单位仍然为郑州大学。保密论文在解密后应遵守此规定。学位论文作者：日期：年月日摘要化疗是临床上

4、治疗恶性肿瘤的常用方法之一，但是传统化疗靶向性差，毒副作用强，限制了其在临床上的应用。肿瘤微环境表现出弱酸性和氧化还原应激特性。合理利用肿瘤微环境的这些特征，开发肿瘤微环境响应型纳米药物递送系统，可以实现药物的靶向递送以及在肿瘤部位的可控释放，降低化疗药的毒副作用，提高药物疗效。本课题中，分别合成了具有GSH/pH双敏感特性和增强磁共振成像特性的二氧化锰（MnO2）纳米片层、pH超敏感型苯硼酸自组装纳米粒（BNPs）。设计并分别构建了基于以上两种能够特异性响应肿瘤微环境材料的纳米药物递送系统，用于抗肿瘤药

5、物的递送。具体研究内容如下：1．GSH/pH双敏感型肿瘤增强治疗系统研究在该研究中，我们合成了具有GSH/pH双敏感特性和良好的生物降解性的MnO2纳米层，并以阿霉素（Doxorubicin，DOX）为化疗药模型，以叶酸（Folicacid，FA）为靶向基团，构建了一种基于二氧化锰（MnO2）纳米片层的纳米药物递送系统。首先，合成二氧化锰纳米层，并利用3-氨丙基-三甲氧基硅烷（3-amino-propyltrimethoxysilane，APTMS）对其进行修饰得到MnO2-NH2。其次，在MnO2-NH

6、2表面修饰NH2-PEG2000-COOH得到MnO2-NH2-PEG，并连接肿瘤靶向基团叶酸（FA）。最后，通过物理吸附在纳米层表面装载DOX。MnO2-PEG-FA/DOX纳米层具有良好的生物相容性，不仅能够将DOX有效地递送至肿瘤部位，而且能够响应肿瘤部位弱酸性和高浓度的谷胱甘肽，快速释放药物，降解得到的Mn2+，具有增强磁共振成像的功能。MnO2纳米层为片层结构，晶格间距约为0.23nm；MnO2-PEG-FA/DOX的平均zeta电位约为−11.5mV，且纳米层分散均匀、稳定性好。该纳米载药系统

7、中DOX的包封率为90.2±0.43%。体外释放实验结果表明，在pH5.0，含2mMGSH的释放介质中，MnO2-PEG-FA/DOX在24h的药物累积释放百分率达到82.5±0.7%；不含GSH，pH7.4的释放介质中，12h的累积释放百分率不足40%。证明该纳米载药系统不但具有肿瘤微环境响应释药特征，而且具有缓释的效果。体外抗肿瘤研究结果表明，MnO2-PEG-FA在一定浓度范围内对细胞无明显的毒副作用。载药纳米粒对人宫颈癌HeLa细胞的增殖抑制作用表现出剂量依赖性，药物作用24h后，I对细胞生长抑制

8、作用相对较弱；作用48h后，药物对细胞生长抑制作用显著增强。MnO2-PEG-FA/DOX组的细胞凋亡率为50.2±3.24%，与MnO2-PEG/DOX，DOX组相比，具有显著性差异。体内组织分布实验结果表明，MnO2-PEG-FA/DOX具有良好的肿瘤靶向性和蓄积能力。体内药效学实验结束后，MnO2-PEG-FA/DOX组和MnO2-PEG/DOX组小鼠的相对肿瘤体积分别为1.3±0.3和2.1±0.4，均表现出相对减小的