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《物理调控型抗肿瘤药物精准递送系统研究.docx》由会员上传分享，免费在线阅读，更多相关内容在行业资料-天天文库。
1、物理调控型抗肿瘤药物精准递送系统研究基于肿瘤靶细胞或靶器官的特异性药物递送系统是实现肿瘤精准治疗的物质基础。抗肿瘤药物精准递送系统,如同精确制导的“智能炸弹”,最大程度杀死肿瘤靶标的同时可最大限度避免损害非靶器官,以其高效、低毒的巨大优势成为新型抗癌药物研究的热点。纳米技术的发展为肿瘤精准递药提供了新的研究机遇,而基于纳米材料的某些物理或化学特性所发展起来的肿瘤新兴治疗模式（如光热治疗、光动力学治疗、磁热治疗及声动力学治疗等）亦为肿瘤的综合治疗提供了新的策略。本课题分别合成了新型的近红外光响应型多壁碳纳米管-二氧化钛纳米复合材料（TiO
2、2@MWCNTs）、交变磁场响应型的介孔四氧化三铁纳米粒（mFe3O4）、超声响应型的隐形纳米粒（RBC-HPBs）,并以上述物理响应型纳米材料为基础设计并构建了3种肿瘤精准递药系统,用于抗肿瘤药物的靶向递送、智能控释及多机制治疗。主要内容如下:1.近红外光触发的原位杂化水凝胶系统用于肿瘤的协同治疗研究作为最常用的化疗药物之一,阿霉素（DOX）在临床应用中出现全身给药后特异性差、具有严重的剂量依赖性毒性等缺点,从而降低了其治疗指数。本研究制备了一种可注射的近红外光引发的原位光敏杂化水凝胶,作
3、为局部递药系统来实现DOX在肿瘤部位的长效控释及肿瘤的多机制治疗。首先,合成了新型的多壁碳纳米管-二氧化钛纳米复合材料（TiO2@MWCNTs）,将TiO2的光催化响应特性由紫外区扩展到近红外区。将其作为光引发剂和光热-光敏剂,然后负载DOX,以聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）为聚合物基质,通过自由基引发的光交联反应制备近红外光响应凝胶。体外释药结果表明DOX可从DOX/TiO2@MWCNTs/PEGDA水凝胶中缓慢释放长达10天以上,即DOX/TiO2@MW
4、CNTs/PEGDA水凝胶可作为药物贮库实现药物长效控释。同时,实验证明TiO2@MWCNTs可高效吸收近红外光,并可将光能转化为局部热能,同时激发活性氧（ROS）生成。在808nm激光照射下,该DOX/TiO2@MWCNTs/PEGDA水凝胶系统在体外表现出了显著的抗肿瘤增殖活性。体内药效学实验表明,单次瘤内给药后,凝胶联合近红外激光组抑瘤效率最高。由组织分布实验可知,与DOX溶液组相比,该凝胶递药系统可显著增强DOX在肿瘤靶部位的长时间蓄积,降低DOX在正常组织中的分布。总之,本课题制备的新型光敏杂
5、化水凝胶可实现DOX对肿瘤的高效精准递送、长效缓慢释放、单次给药后近红外激光诱导的多次反复光疗以及肿瘤的化疗-光热-光动力多机制治疗。2.一种智能肿瘤响应型Fe2+供体和Fe2+依赖性药物共转运系统的构建及评价;Fe2+是青蒿素（ART）类药物(Fe2+依赖性药物)发挥抗肿瘤效应的关键,因而,二者共转运系统的构建对于提高该类药物的抗肿瘤效果起着至关重要的作用。本课题首先制备了介孔四氧化三铁纳米粒（mFe3O4）用于负
6、载并递送ART,体外研究发现mFe3O4对交变磁场（AMF）和肿瘤微环境均有较强响应性。然后,采用天然高分子多糖透明质酸（HA）通过pH敏感的腙键修饰mFe3O4,一方面HA作为智能门控分子,另一方面作为肿瘤靶向配体。体外研究表明HA-mFe3O4可高效负载ART,载药率和包封率分别为52.7%和56.0%。体外释药结果表明在酸性及HAase存在条件下,HA可从mFe3O4
7、表面脱去或降解,释放药物,实现门控效应。而且,在酸性及GSH存在下,HA-mFe3O4还可有效生成并释放Fe2+。细胞实验表明,HA-mFe3O4/ART可被MCF-7细胞通过CD44受体介导的内吞途径摄取,并定位于溶酶体,HA脱去后可同步释放ART和Fe2+,继而通过非酶促反应生成大量活性氧自由基。而且,在AMF照射下,HA-mFe3O4可将磁能转换为局部热效应,同时通过
8、芬顿反应激发ROS生成,增强了抗肿瘤效果。体内药效学实验表明,HA-mFe3O4/ART可将
