镇静催眠药抗癫痫药和抗精神失常药

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1、第三章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药第一节镇静催眠药一、镇静催眠药分类：按化学结构可分为1、苯二氮卓类2、巴比妥类3、及其它如醛类、氨基甲酸酯类等。二、苯二氮卓类镇静催眠药1、苯二氮卓类镇静催眠药简介苯二氮类卓是20世纪60年代发展的一类药物，具有镇静催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。已取代巴比妥类成为镇静催眠、抗焦虑的首选药物。其中一些也用作抗癫痫药。氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁，Librium，）1960年首先于用于临床。地西泮（Diazepam，安定，Valium），作用强于氯氮卓，对其构效关系研究，合成了许多同型物

2、和类似物，例如硝西泮（Nitrazepam，硝基安定）、氯硝西泮（Clonazepam，氯硝安定）、氟西泮（Flurazepam，氟安定）、氟地西泮（Fludiazepam）、氟托西泮（Flutoprazepam）等。地西泮硝西泮氯硝西氟西泮氟地西泮氟托西泮奥沙西泮替马西泮劳拉西泮地西泮在体内的活性代谢物不仅催眠作用较强，且毒副作用较小，已开发成药物用于临床的有奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟安定）、替马西泮（Temazepam，羟安定）、劳拉西泮（Lorazepam，去甲氯羟安定）。在苯二氮环1，2位上并合三唑环，增加了对代谢的稳定性，并可提高其与受体

3、的亲和力。如艾司唑伦（Estazolam，）、阿普唑伦（Alprazolam，）、三唑伦（Triazolam）等艾司唑伦阿普唑伦三唑伦2、典型苯二氮卓类镇静催眠药合成（1）氯氮卓1）作用特点弱安定药。具有镇静、抗焦虑、抗惊厥几肌肉松弛作用。主要用于治疗焦虑症、强迫性神经官能症、失眠及高血压等。2）合成方法（2）地西泮（安定）1）作用特点苯二氮卓类抗焦虑药，具有抗焦虑、镇静、催眠、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌肉松驰作用。其抗焦虑作用选择性很强，是氯氮卓的5倍，有较好的抗癫痫作用，对癫痫持续状态极有效，2）合成方法2）合成方法（3）硝西泮1）作用特点和地西泮有相似

4、的催眠、松弛肌肉、抗惊厥和抗焦虑作用。催眠作用较好，服药15-30分钟后入睡，持续6-8小时，接近自然睡眠，无明显后作用。（4）氟西泮（氟安定）1）作用特点具有理想的镇静催眠作用，能显著缩短入睡时间（20分钟），增加睡眠深度和总睡眠，以及减少觉醒次数，作用时间持续7一8小时。适用于各类失眠症。具有松弛横纹肌及抗惊厥作用。2）合成方法（5）阿普唑仑（三唑安定，佳静安定）1）作用特点本品通过中枢特异性受体的结合而产生抗焦虑作用，其强度为安定的10倍。可能有较轻的抗抑郁作用，可缩短入睡时间，减少觉醒次数，改善睡眠质量。还有抗癫痫、中枢性肌肉松驰作用。适用于焦虑、

5、抑郁、顽固性失眠、癫痫及术前镇静。2)合成工艺三、巴比妥类镇静催眠药1、巴比妥类镇静催眠药简介巴比妥类药物为丙二酰脲（巴比妥酸，BarbituricAcid）的衍生物。巴比妥酸无活性，当5位上的两个氢原子被烃基取代时才呈现活性。通常按作用时间将它们分为四种类型：长时间（4-12h）如苯巴比妥（Phenobarbital）；中时间（2-8h）如异戊巴比妥（Amobarbital）、环己烯巴比妥（Cyclobarbital）；短时间（1-4h）如司可巴比妥（Secobarbital）、戊巴比妥（Pentobarbital）超短时间（1h左右）如海索比妥（Hex

6、obarbital）、硫喷妥（Thiopental）苯巴比妥异戊巴比妥司可巴比妥2、典型巴比妥类镇静催眠药的合成（1）苯巴比妥1）作用特点苯巴比妥为长效催眠药、作用强。小剂量镇静，中剂量催眠，大剂量抗惊厥。服用5~10倍催眠量可导致中毒，15~20倍可严重中毒。长期服用可产生耐受性，效力逐渐减弱。久用可产生成瘾性，一但停用会出现戒断症状，如兴奋、焦躁甚至惊厥。2）合成方法（2）异戊巴比妥1）作用特点：中效催眠药，具有镇静、催眠和抗惊厥作用。作用强而快，容易在肝脏内分解，所以作用时间短。久用有耐受性和成瘾性。2）合成方法R1=异戊基R2=乙基X=Br同样的方

7、法可用来生产可可巴比妥钠作用时间短（15分钟），持续时间短（2~3小时）3、巴比妥类镇静催眠药的构效关系巴比妥类药物属于非特异性结构类型药物，其作用强弱、快慢、作用时间长短，与药物的酸性解离常数(pKa)、油水分配系数(lgP)及代谢失活过程有关。巴比妥酸为强酸(pKa4.12)，在生理pH条件下，几乎全部解离，不易透过血脑屏障到达中枢，因此无活性。具有催眠活性的巴比妥类药物为pKa7～8的弱酸，在生理pH条件下，未解离的分子约占50%或更多，易透过血脑屏障到达中枢，因此有活性。巴比妥酸5位上的两个氢原子被烃基取代，使分子的亲脂性增加，碳原子总数为4时出现

8、镇静催眠作用，7～8作用最强。5位取代基为直链烷烃或芳烃时，体内不