消化性溃疡药课件

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1、消化性溃疡药一、实验设计的医学基础消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡，临床以上腹部剑突以下，脐以上胃脘部经常发生疼痛为主症。属中医“吞酸”、“胃脘痛”之范畴。有关消化性溃疡病的病因病机尚未完全清楚。一般认为溃疡的形成主要由于胃、十二指肠黏膜的防御因素和攻击因素的平衡失调所致。攻击因素主要是指胃酸、胃蛋白酶以及近年提出的幽门螺旋杆菌；防御因素则包括粘液——碳酸氢盐屏障、胃黏膜血流、胃上皮更新和内生性前列腺素等。任何原田导致攻击因素加强和(或)防御因素减弱时，均可导致溃疡发生。现代医学对消化性溃疡的治疗一般可分为二个方面：抑

2、酸、强化黏膜防卫和抗菌治疗。中医认为本病的病因病机主要有情志所伤，饮食劳倦等方面。本病病位在胃，与肝、脾关系最为密切。在病机转化方面，具有由气及血，由实转虚，寒热转化、化热伤阴之特点，临证多从肝郁、脾虚、胃热、气滞、血癌及胃阴亏损进行辨证，采用疏肝、健脾、清热、理气、化瘀、养阴之法。二、药效学研究的实验设计(一)对溃疡病模型的防治作用试验1．常用动物模型(1)应激性胃溃疡模型：通过应激引发，如束缚、冷冻、饥饿、烫伤等。(2)幽门结扎法溃疡模型：通过手术结扎幽门的方法而形成溃疡。(3)药物性溃疡模型：如利血平模型、吲哚美辛溃疡模型、

3、阿司匹林溃疡模型均通过相应药物的作用而产生溃疡。(4)化学性溃疡模型：慢性乙酸溃疡模型、无水乙醇、盐酸、氢氧化钠溃疡模型，这些模型均为这些物质直接损伤胃黏膜而形成溃疡。以上溃疡模型，除乙酸溃疡模型外，其余均为急性溃疡模型，前者通常作为观察药物对溃疡的愈合作用，后者则作为观察药物对溃疡发生情况及程度的影响。2．观察指标(1)溃疡愈合情况应是评价新药疗效的最主要指标。这通常是对慢性溃疡模型而言。衡量溃疡愈合的指标有溃疡面积或溃疡体积、溃疡愈合率。哪种表示更科学，应根据药物作用强度以及溃疡愈合程度而定。(2)溃疡指数及溃疡发生率常作为评

4、价药物对各种溃疡模型作用的指标。特别是对急性溃疡模型。前者常为评价溃疡的轻重程度，后者则衡量溃疡发生情况。溃疡指数的评定标准及方法视不同的溃疡模型而不同。(3)其他可供分析的指标：胃黏膜出血程度，急性溃疡模型如应激溃疡、药物溃疡、化学致坏死性损伤物质引起的胃黏膜损伤常为出血性损伤，出血的程度与胃黏膜损伤程度相关。但由于实际操作不易测量出血量，可以“+”分级表示轻重程度，作为辅助指标。3．方法学评价上述各种溃疡模型，由于造模方法和发生机制不同，模型中各有特点。可根据新药的功能主治选择。(1)慢性乙酸法溃疡模型：—般认为溃疡的病理形态

5、特点与修复过程类似人类消化溃疡。溃疡发生率达100％，溃疡在胃肠任何部位均可造成，溃疡持续长，自愈约需60—100日，在较长时间内观察药物治疗的效果等，因此，该模型适用各种证型药物的观察。是评价药物对溃疡愈合作用的较为理想的溃疡模型。(2)幽门结扎溃疡模型：主要发生机制为潴溜的胃液对胃的消化作用及由于结扎幽门引起的血液循环障碍所致、与人类消化性溃疡的“自身消化”吻合，与中医的气滞血淤有—定的联系由于操作方法简单易行，溃疡发生率高，几达100％，因此广泛用于抗溃疡药物研究，适合于各类证抗溃疡药物，特别是活血化瘀、理气行气类药物的抗溃

6、疡作用观察。(3)应激性溃疡模型：与人类应激性溃疡十分相似，此模型的发生机制比较复杂，一般认为应激作用使大脑皮层的兴奋与抑制过程失调，引起皮层下功能紊乱从而导致神经和下丘脑—垂休—肾上腺皮质的调节功能紊乱．使胃肌痉挛、胃血液循环障碍，胃分泌增加而导致溃疡形成。人类由于严重创伤、烧伤等可产生急性应激性溃疡，精神过度紧张，强烈的情绪激动导致溃疡的发生或复发。与中医肝郁型自主神经系统功能紊乱有一定的联系。同此该模型适于疏肝理气、疏肝清热、活血化瘀类药物的观察(4)利血平溃疡模型：机制是由刺激5—HT和(或)组胺的释放，或激活甾体类激素的

7、释放，引起过多的胃液分泌以及胃壁的血管运动变化。此模型的优点是操作简单、发病率高，缺点是溃疡比较表浅。适于脾胃虚弱之益气健脾药物的观察。(5)吲哚美辛、阿司匹林溃疡模型：主要机制是抑制胃黏膜细胞内前列腺系统，细胞保护作用减弱有关。它优点是愦疡发生率高，再现性好，缺点是比较表浅，适合各种证型药物的观察。(6)强酸、强碱、无水乙醇引起的溃疡模型：发生机制为直接损伤胃黏膜而形成溃疡。此类模型较偏重有关加强胃黏膜防卫作用药物的试验。适用于清热、解郁、益气健脾、益气养阴类药物的观察。(二)其他试验1．胃分泌试验抑酸常是消化性溃疡药物的作用环

8、节之—。可观察药物对胃酸、胃蛋白酶分泌的影响，包括胃液分泌量、游离酸度、总酸排量(单位时间内)、胃蛋白酶排出量。方法有大鼠幽门结扎法收集胃液进行分析，也采用在体胃灌流法等。2胃黏膜血流量胃黏膜血流不仅在胃黏膜的防御机制中起着主要的作用，而且对溃疡病