肿瘤淋巴管生成与肿瘤淋巴转移的研究进展

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1、肿瘤淋巴管生成与肿瘤淋巴转移的研究进展作者：叶鸿飞　任为正　毕玉顺【摘要】肿瘤淋巴管的生成在肿瘤转移过程中起着至关重要的作用，由于长期以来缺乏特异性识别新生淋巴管的标志物，肿瘤淋巴管生成的研究未引起人们足够的重视，远远落后于肿瘤相关血管生成的研究。近年来随着淋巴分子生物学研究的深入，肿瘤淋巴管的研究也取得了令人鼓舞的进展。许多研究证实了VEGF-C及VEGF-D对肿瘤淋巴管生成的调控作用，使得肿瘤淋巴管生成的研究开始成为肿瘤淋巴转移研究的热点。【关键词】淋巴管生成血管内皮生长因子肿瘤转移　侵袭和转移是恶性肿瘤的基本特征，也是影响疗效和导致患者死亡

2、的主要原因。肿瘤发生播散和转移的途径主要有：1）局部浸润；）体腔、体表直接种植；）经血管的血道转移；）经淋巴管的淋巴转移。其中淋巴转移大多发生在肿瘤转移的初始阶段，是确定临床治疗方案和预测肿瘤患者预后的重要依据。　淋巴转移是恶性肿瘤扩散的重要途径，肿瘤内淋巴管存在与否，以及肿瘤内是否存在淋巴管的新生尚未明确。由于长期以来缺乏特异性识别新生淋巴管的标志物，肿瘤淋巴管生成的研究未引起人们足够的重视，远远落后于肿瘤相关血管生成的研究。近年来随着淋巴分子生物学研究的深入，肿瘤淋巴管的研究也取得了令人鼓舞的进展。许多研究证实了血管内皮生长因子及VEGF-D

3、对肿瘤淋巴管生成的调控作用，使得肿瘤淋巴管生成的研究开始成为肿瘤淋巴转移研究的热点。1　淋巴管内皮标志物　血管内皮生长因子受体-3　血管内皮生长因子受体-3又称flt-4,是淋巴内皮细胞上第１个被克隆的分子标志。Bronislaw等［１］研究报道VEGFR-3仅表达于成人淋巴管内皮中，为淋巴管特异性的标记物。　podoplanin　podoplanin表达于良性淋巴瘤和淋巴管内皮细胞、人体肾足细胞、成骨细胞、肺泡Ⅰ型上皮细胞和胸膜及胸腺上皮细胞，在皮肤淋巴管上也有强烈表达。王艳等［２］以podoplanin检测肺的恶性肿瘤和炎性假瘤淋巴管生成情况

4、，发现其表达限于单一内皮细胞层的薄壁淋巴管。　prox-1　prox-1主要表达于晶状体、心脏、肝脏、胰腺和神经系统等的非内皮细胞，在成人正常组织、胚胎淋巴管内皮细胞或肿瘤组织的淋巴内皮细胞上也可检测到。移除prox-1基因后，胚胎发育时原始静脉内皮细胞生成淋巴管过程被阻断，表明prox-1是淋巴管生成最基本的调控因子［３］。1.　淋巴管内皮透明质酸受体　淋巴管内皮透明质酸受体是一种特异性氨基葡聚糖透明质酸受体，均匀分布在淋巴管的管腔面和基底面，可将透明质酸通过淋巴内皮转运至淋巴。Mouta等［4］认为LYVE-1与prox-1联合检测会更好的标

5、志淋巴管内皮细胞。　其他标记物如5’-核苷酸酶、桥粒蛋白、lyp-1等，因缺乏严格的对比研究，能否作为淋巴管内皮细胞特异性标记物尚待研究。　肿瘤淋巴管生成和肿瘤淋巴转移.1　淋巴管内皮生长因子　目前对于VEGF-C／D促进肿瘤淋巴管、血管生成及淋巴结转移的具体机制尚未阐明。有研究认为在肿瘤生长过程中由于缺氧或组织内压力增加等原因导致VEGF-C或VEGF-D分泌增多，通过与VEGFR-3的作用促进淋巴管生成。VEIkkola等［５］在VEGF-C156S和VEGF-D转基因小鼠的研究中表明，VEGF-C156S和VEGF-D均可促进皮肤淋巴管增殖

6、、管腔变大，证实通过VEGFR-3信号传导可诱导淋巴管生成。该信号通路传导途径为，VRP与VEGFR-3结合后导致其磷酸化并激活SHC蛋白，使后者的SH2区与PTB区结合而发生自身磷酸化，磷酸化的SHC蛋白可与调节蛋白Grb2的SH2区结合，并促进Grb2的SH3区与尿嘌呤核苷酸释放因子Soｓ结合形成复合体，此复合体形成后激活Ras信号传导途径，并最终诱导细胞的有丝分裂途径。.　VEGF-C　VEGF-C作为最早发现的淋巴管生成因子，可通过旁分泌模式调节淋巴管的生长。Karkkainen等［６］发现完全缺乏VEGF-C的小鼠在出生前即死亡，而VE

7、GF-C呈不同形式缺陷的小鼠出生后常产生腹腔乳糜液积聚，提示VEGF-C的单一功能不全即可影响淋巴管的发育。Simona等［７］采用胶原夹心实验发现VEGF-C可以选择性地诱导淋巴细胞存活,促进淋巴内皮细胞增生、迁移，形成管腔样结构；而LYVE-1免疫染色发现VEGF-C尚可促进原有淋巴管增生，管径增加，并诱导淋巴管间及淋巴管与血管间的吻合，从而促进淋巴转移及血道转移。.　VEGF-D　VEGF-D是一种内皮细胞的有丝分裂原，其表达水平受c-fos的调节。VEGF-D与VEGF-C高度同源，亦可诱导淋巴管生成。Stacker等［８］将VEGF-D

8、基因转入肿瘤细胞，然后原位移植到SCID／NOD小鼠，发现转基因组瘤内淋巴管数目明显增多，瘤周也有较多的淋巴管，而对照组仅在肿瘤包膜结缔