新生淋巴管与肿瘤转移的研究进展

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1、新生淋巴管与肿瘤转移的研究进展【关键词】肿瘤;转移;新生淋巴管;血管内皮生长因子肿瘤转移是肿瘤患者预后不良的一个重要因素。目前的研究发现，新生淋巴管是影响肿瘤转移的一个重要因素，随着对淋巴管标记物和新生淋巴管生长因子研究的深入，新生淋巴管与肿瘤转移之间的关系已成为当前肿瘤转移研究中的重点，本文即对两者关系研究中的进展作一综述。1淋巴管的来源及功能胚胎中淋巴管的来源目前有两种理论。一种认为其来源于胚胎静脉的内皮细胞，并且通过内皮细胞的出芽形成组织和器官周围的淋巴管。另一种理论认为：在可能存在的淋巴管

2、瘤的间质中存在原始的淋巴管，它们可通过淋巴管的断裂口进行融合，并进一步通过向心性生长进行融合及与静脉连接。淋巴系统是一个广泛的毛细管网状结构，它收集渗透到器官内的大多数管道内的液体。它是一个两端开放性的，单向的转运系统。相对于血液循环来说，淋巴系统的主要功能是保持组织间液的平衡和蛋白质的对流。同时，组织间液的流动有助于沿着淋巴内皮细胞移行的淋巴管道的形成、增殖、并最终形成有功能的毛细淋巴管网[1]。在肿瘤转移过程中，对于血管来说，要求肿瘤细胞穿透其基底膜并且迁移到血管的细胞层。相对来说，由于淋巴管

3、的基底膜薄且不连续，不能对肿瘤细胞构成有效的屏障作用，因此肿瘤细胞侵入淋巴管要容易一些。此外新生淋巴管可从外部逐渐长入肿瘤内部，减少细胞基质的连接，使肿瘤细胞被动进入新形成的淋巴管。2新生淋巴管的标记物要了解新生淋巴管是否参与肿瘤转移，首先必须知道肿瘤转移过程中是否有新生淋巴管形成，因此寻找新生淋巴管的标记物是研究过程中的一个重要方面。目前已知的淋巴内皮细胞标记物有：血小板内皮细胞粘附分子/CD31（PlastocyteEndothelialcelladhesionmolecule,PECAM

4、/CD31），CD34，血管假性血友病因子（Vonacrophagemannosereceptor），Desmoplakin，5核苷酸酶等。PECAM/CD31和Voplakin是连接淋巴系统扁平内皮细胞的一个蛋白，它可标记小淋巴管，但在大的淋巴管中则不表达。巨噬细胞甘露糖受体是一180KD的甘露糖受体，主要在巨噬细胞谱系中表达，但也可在小鼠淋巴内皮表达，不过在人类淋巴管中尚未发现该受体[5]。随着对这些受体研究的深入，我们可以清楚地了解肿瘤转移过程中新生淋巴管的生长、分布及所起的作用。３影响新

5、生淋巴管生长的因素如果肿瘤转移与新生淋巴管形成之间存在必然的联系，则新生淋巴管的形成是一个必然的步骤，影响其生成的因素也必然会影响肿瘤转移。目前影响新生淋巴管生成的分子因素包括生长因子、酶、受体，基质蛋白和转录因子等等。其中对血管内皮生长因子(vascularendothelialgro.除了VEGF家族外，还有其他影响新生淋巴管形成的因素。如周宏志等以Balb/c小鼠为模型研究发现：小鼠肝细胞瘤性腹水细胞——H22细胞可以加速新生淋巴管形成[9]。Alanna等[10]人在原癌基因的研究中发现：

6、Cmyc的表达可以刺激血管和淋巴管形成，而这可导致表达Cmyc的肿瘤快速生长和转移。同时Lmyc与肺癌转移到淋巴结和其他器官密切相关。Su等[11]对肺癌的研究表明环氧化酶2（Cyclooxygenase2，COX2）可通过EP1/Src/HER2/Neu途径上调VEGF基因，从而提高淋巴管的密度，促进淋巴结的转移，降低患者的生存率。虽然我们已经找到了这些影响新生淋巴管生成的分子因素，但是否还有其他影响因素存在仍不清楚，并且新生淋巴管形成和其调控仍有许多不明之处。4新生淋巴管对肿瘤转移

7、的影响在肿瘤转移的过程当中，淋巴管的形成也许是一个重要的促进因素，但两者之间的关系是否具有必然性还没有定论。目前已有一些这方面的研究提示新生淋巴管参与了肿瘤转移的过程。如Padera等[12]通过在T241小鼠纤维肉瘤和B16F10小鼠黑色素瘤中过表达VEGFC的方法发现：肿瘤边缘功能性的淋巴系统对淋巴转移很重要，其依据在于（1）淋巴系统表面区域的增加与VEGFC过表达的肿瘤中淋巴道转移机会的增加相一致；（2）缺乏瘤内LYVE1染色的肿瘤仍然发生转移。Koukourakis等[13]在对肺

8、泡组织的研究中发现：在肺癌组织的边缘可以发现LYVE1阳性的淋巴管，在肺癌组织中心部位未发现淋巴系统的网状结构。并且尽管新生淋巴管可以在侵袭性肿瘤的边缘发生，但是整体的淋巴系统并未形成，故推测通过淋巴系统传播的肿瘤可能是靠肿瘤边缘细胞侵袭到周围正常的淋巴系统来完成，或通过旁路在侵袭性肿瘤的前缘以活动性的新生血管、新生淋巴管的形成来实现。Alanna在对Cmyc与血管、淋巴管早期功能性扩张关系的研究中发现肿瘤细胞可以产生促进新生淋巴管生成的因子，而这可促进淋巴管的生长，并使肿瘤转