第二代糖肽类抗生素的研究进展

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1、第二代糖肽类抗生素的研究进展作者：尚新艳阮丽军许激扬陈代杰【摘要】随着细菌耐药的不断升级，耐万古霉素肠球菌、高度耐糖肽类抗生素的金葡菌的出现，给临床抗感染治疗带来极大困难。开发新型糖肽类抗生素刻不容缓。人们对万古霉素等天然糖肽类抗生素进行化学修饰，得到了一系列有价值的衍生物，其中oritavancin、dalbavancin和telavancin已进入Ⅲ期临床和新药注册。本文对第二代糖肽类抗生素的结构特征、药效学与药动学特征以及临床应用作一综述。【关键词】第二代糖肽类抗生素OritavancinDalbava

2、ncinTelavancinABSTRACTDevelopmentofresistancetoantibacterialagents,especiallytheadventofvancomycinresistantEnterococcus(VRE)andglycopeptideresistantStaphylococcusaureus(GRSA)isamountingproblemthatcontinuestocompromisetheclinicaleffectivenessofantiinfecti

3、ousdrugs.Itisessentialtodevelopnewglycopeptideantibiotics.Threeofthesenewderivativesobtainedbysemisynthesisstartingfromnaturalcompounds,arenowinclinicaldevelopment(oritavancinandtelavancin,asderivativesofvancomycin;anddalbavancin,asaderivativeoftEicoplanin

4、).Thereviewfocusesonthestructures,pharmacokineticandpharmacodynamicparametersandtheclinicalresearchstatusrelatedtothesecondgenerationglycopeptideantibiotics.KEYWORDSThesecondgenerationglycopeptideantibiotics;Oritavancin;Dalbavancin;Telavancin自从青霉素被发现并用于临床

5、后，抗生素为人类解除细菌性感染发挥了巨大的作用。当抗生素第一次被临床使用后，耐药性问题逐渐成为人们关注的热点，它对人类生命健康所构成的威胁绝不亚于艾滋病、癌症和心血管疾病。万古霉素和替考拉宁这两个重要的糖肽类抗生素诞生之初，缓解了耐药细菌的问题，人们称它们为“人类对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”。但随着在临床上耐万古霉素肠球菌(VRE)、对万古霉素中度敏感的金葡菌(VISA)以及耐万古霉素金葡菌(VRSA)的出现，这道防线也渐渐趋于瓦解。人们必须重视细菌耐药性的升级，并不断寻找开发一系列新的糖肽类抗生素及其

6、衍生物。1第二代糖肽类抗生素的开发背景第一代糖肽类抗生素直接来源于微生物的代谢产物，20世纪50年代开始发展起来。万古霉素于1956年被发现［1］，但由于其纯度问题、抗菌谱窄(仅针对革兰阳性菌和部分厌氧菌)，市场需求不大。当耐甲氧西林金葡菌(MRSA)成为导致社区、医院内严重细菌感染的主要致病菌后，人们发现MRSA对各主要抗生素种类都存在耐药性，这时，万古霉素和替考拉宁发挥了极大的作用。然而以糖肽类抗生素作为MRSA的经验治疗导致了细菌耐药的进一步发展，人们不得不寻找新一代糖肽类抗生素。第二代糖肽类抗生素是通

7、过研究糖肽类抗生素的构效关系，对微生物来源的天然产物进行化学修饰而得到的衍生物。它们对敏感或耐药菌株均有明显的体外杀菌活力，与第一代糖肽类抗生素相比，具有显著的药效学、药动学和临床治疗特性，作用机制与第一代糖肽类抗生素也稍有区别。谈及第二代糖肽类抗生素的研究开发必须正视20世纪80年代后耐药菌的发展。1988年首次分离得到第一株VRE，其在美国快速传播，至XX年检出率增长至26%。研究发现其耐药机制为细菌转座子编码一种酶催化形成新的细胞壁肽聚糖前体其末端为DAlaDLac或DAlaDSer而代替原

8、来的前体(末端为DAlaDAla)，前者对糖肽类抗生素的亲和力明显低于后者［2，3］。1996年在日本分离到一株VISA。如今VISA、GISA(对糖肽类抗生素中度敏感的金葡菌)在世界各地皆有发现，估计目前其约占所有MRSA菌株的1%～20%。国外研究者发现GISA的细胞壁比敏感菌厚得多，同时VISA细胞壁结构发生改变，细胞壁中未被酰化氨基酸增加，两者导致糖肽类抗生素与细胞壁亲和力下降，从而阻