糖肽类抗生素提取分离的研究概况

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1、··中国医药工业杂志784ChineseJournalofPharmaceuticals2006,37(11)糖肽类抗生素提取分离的研究概况邓小宽，田敏，朱辉(四川抗菌素工业研究所，四川成都610051)摘要：综述了糖肽类抗生素提取、分离方面的概况，包括萃取法、吸附法、离子交换色谱、高效液相色谱等方法的原理和运用。关键词：糖肽类抗生素；提取；分离；综述+中图分类号：R978.16文献标识码：A文章编号：1001-8255(2006)11-0784-05抗生素的广泛使用，导致了临床上耐药菌的大抗生素的第2号与第6号氨基酸相同，均为β-羟基酪[1]量出现。据文献报道，目前病原菌对青霉素类的

2、氨酸；第4号和第5号氨基酸都是对羟基苯甘氨酸；耐受率已达70％以上，对大多数喹诺酮类药物的耐而第7号氨基酸均为3,5-二羟基苯甘氨酸(图1)。受率也超过50％。而在化脓感染性疾病中，多重耐OH药病原菌所致感染的发生率持续升高，尤其是耐H7ONOR7甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)和表皮葡萄球菌R6OCOOYOHNH5(MRSE)、肠球菌等病原体感染的治疗已成为全球O6HNO性难题。糖肽类抗生素(glycopeptideantibiotics)是XOON与D-丙氨酰-D-丙氨酸(D-Ala-D-Ala)具有高度亲和4HR3R4O性的七肽结构抗生素，通过抑制细胞壁合成而致OONHO2细菌

3、死亡，几乎对所有革兰阳性菌均有很好的抗菌R1XNHOHNH2活性，临床上糖肽类抗生素常用于葡萄球菌、肠图1糖肽类抗生素主核球菌和肺炎链球菌所致严重感染，是上述疾病治[2]各糖肽类抗生素的空间构型基本相似，两个相疗的最后防线。目前发现的糖肽类抗生素超过50邻的环是由氨基酸残基结合为两个二苯醚形成的。种，其中广泛用于临床的有万古霉素(vancomycin)另一环则是氨基酸的芳香环残基之间由C-C结合而和替考拉宁(teicoplanin)等。许多结构改造后获得[4]成。该类抗生素结构复杂，对热、酸、碱稳定性的半合成糖肽类化合物也表现出强大的抗耐药阳性差，生产过程中易失活和分解，且发酵液中含量

4、较球菌活性，如目前进行Ⅲ期临床研究的奥利万星[3]低，杂质与其性质相近，故目前一般需要较复杂的(oritavancin)和达巴万星(dalbavancin)。目前，分离纯化过程，进行工业化大规模提取仍相当困糖肽类抗生素的工业纯化问题尚未得到解决，因此难。为进一步简化工艺、降低成本、提高产品质对其分离纯化方法的探索非常重要。本文就不同原量，还需进行深入研究。理的提取、分离方法的研究概况作一综述。2糖肽类抗生素提取、分离方法1糖肽类抗生素的特性目前，国内外糖肽类抗生素采用的提取、分离几乎所有的糖肽类抗生素均为7种氨基酸构成纯化方法主要有萃取法、吸附法、离子交换法、液的肽类物质，除了1、3号

5、氨基酸有所不同外，其它相色谱法及其它探索的新方法。5种均为相同的芳香氨基酸。即由N末端数起，各2.1萃取法收稿日期：2006-01-09作者简介：邓小宽(1981)，男，硕士研究生，专业方向：微生物溶剂萃取法：替考拉宁、aridicin和A40926等药物。糖肽类抗生素均为弱极性大分子物质，易溶于水、Tel：028-84383221E-mail：dengxk2008@yahoo.com.cn丙酮溶液，在甲醇、丁醇等有机溶剂中可溶，因中国医药工业杂志ChineseJournalofPharmaceuticals2006,37(11)··785此可采用溶剂萃取法直接从发酵液中提取发酵产借鉴

6、。[5][6]物。文献采用了憎水性有机溶剂如氯化的C1-C4近年反胶束萃取技术在青霉素G和氨基糖苷类[10]碳氢化合物或C4-C6链烷醇萃取替考拉宁。发酵液抗生素分离中取得了良好的效果，糖肽类抗生先经碱性过滤，滤液用l0％盐酸调至pH3.5，正素同样具有较强的羧基或氨基，推测反胶束萃取技丁醇萃取，再经高速离心、浓缩、冷却沉淀得粗术也可应用于此。品；而滤饼经水洗涤后，用10％盐酸调至pH3.5，2.2吸附法以80％丙酮浸泡后，蒸去浸泡液中的丙酮，溶液吸附法在糖肽类抗生素提取分离中的作用非常回调至pH3.5，正丁醇萃取，离心、浓缩、冷却沉重要，包括载有D-Ala-D-Ala配基的亲和介质、

7、大淀得粗品。合并上述粗品，经HPLC及微生物检孔吸附树脂、聚酰胺等均有良好的分离性能。[7]定法检测得纯度为64.8％。文献过滤雷莫拉宁2.2.1亲和吸附(ramoplanin)发酵液，滤饼用90％甲醇浸泡抽提，将能与糖肽类抗生素特异性结合的二肽D-Ala-可得含量约24.7％的粗品，再用SephadexLH-20凝D-Ala或多肽X-D-Ala-D-Ala(X为氨基酸残基)通胶进行分离，可获得3种同系物组分。本研究组也过交联反应连接于琼脂糖、