口服缓控释制剂

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1、第四篇制剂新技术与药物新剂型第十九章药物的新剂型第十九章药物的新剂型第一节口服缓控释制剂一、概述缓释、控释制剂系指有目的地控制药物释放以达到理想治疗效果的一类给药剂型，使人体获得平稳的治疗血药浓度，使疗效剂量最佳化。按给药途径，缓控释制剂有各种形式，如口服缓控释制剂、注射缓控释制剂、植入用缓控释制剂、皮肤用缓控释制剂（TTS）等。（。（一）口服缓控释制剂的特点口服缓控释制剂与普通口服制剂相比具有以下特点：①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。②使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。③可减少

2、用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。缓控释制剂虽有上述重要特点，但也存在着一些问题如在临床使用中剂量调整缺乏灵活性等。（二）名词术语①缓释制剂（Sustained－releasedosageform）：中国药典2000年版二部将缓释制剂定义为：“缓释制剂系指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂（immediaterelease）比较至少减少一次或用药的间隔时间有所延长的制剂”。②控释制剂（Controlled－releasedosageform）：中国药典2000年版将控释制剂定义为：“控释制剂系

3、指口服药物在规定溶剂中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每日用药次数与相应的普通制剂比较至少减少一次或用药间隔时间有所延长的制剂”。③长效制剂（Prolonged－release）及持续释放（Extended－release）并无严格区别，可以互换使用。④肠溶制剂（Entericcoatedproducts）：中国药典2000年版将肠溶制剂定义为：“肠溶制剂系指口服药物在规定的酸性介质中，不释放或几乎不释放，而在缓冲液中大部分或全部释放的制剂”。肠溶制剂是延迟释放（Delayed－release）制剂的一种类型。实际上，国内外一般文献中，此类

4、词语没有严格统一，往往还与其它一些词语相串用，如extendedrelease,timed-release,slow-release等等延长给药间隔途径①通过修改药物的分子结构、降低药物的消除速度（kel）;②通过减小药物从剂型中的释放速度以减小药物的吸收速度常数Ka。这两种途径均可显著减小多剂量给药中血药浓度的波动。但利用减小吸收速度延迟释放将会受到某些生理因素的制约，如药物在吸收部位的滞留时间，一般药物在胃肠道的有效吸收时间约为9～12h。如果吸收速度太慢，则一些药物不能被完全吸收。如果某药物半衰期为6h或更短，而其治疗指数小于3，则设计剂

5、量间隔不能大于12h。将这种短半衰期的药物制备成24小时给药一次的制剂将是十分困难的。设计缓控释制剂考虑①药物在释放系统中的行为和状态。②药物及其释放系统在体内的行为和状态。（一）药物物理化学性质的影响1.水溶性药物在吸收部位必须以溶液状态存在，才能被吸收进入到体液中,如果药物在胃肠道的转运时间内没有完全溶解或在吸收部位的溶解度有限,则会影响其吸收与生物利用度,虽然降低药物溶解度可得到长效的结果，但这可能引起不恒定和不完全的吸收。对于水难溶性药物，最好不选择以膜扩散控制为机制的释放系统,此类药物可选择骨架结构的释放系统。如果以高分子材料包衣作为

6、控制释放时，则药物的溶解速度必须加以考虑。2.油水分配系数和分子大小药物进入体内后需转运通过各种生物膜以达到靶区。如果药物具有很高的油水分配系数（油溶性），则易于进入生物膜，但不能继续转运，如果有较低的油水分配系数则不能穿透生物膜。保持恰当的油水分配系数可得到理想的穿透量（生物膜、控速膜）。分子大小影响药物的扩散性能分子大小影响着药物的扩散性能，可用下式描述分子大小对药物扩散性能的影响。logD＝－SvlogV＋Kv＝－SmlgM＋KM式中,D-扩散系数；M-分子量；V-分子体积；Sm和KM--与介质有关的常数。一般情况下分子量为150～400

7、，在柔性聚合物中，其扩散系数为10-8cm2sec-1。3.药物稳定性设计缓控释制剂时，必须考虑药物在各种物理化学环境中的稳定性，对于一些在胃肠道中稳定性较差的药物，如制备成口服缓控释制剂时，则会大大降低其生物利用度，此时可考虑选择其它给药途径。4.药物的蛋白结合许多药物能和血浆蛋白形成结合物，这种结合可影响药物的作用时间，药物血浆蛋白结合物象药物贮库一样，可产生长效作用。高血浆蛋白结合率的药物能产生长效作用，但有些药物如季铵盐类能和胃肠道的粘蛋白结合，如果这种结合能作为药物贮库，则有利于长效和吸收；如果这种结合不能做为药物贮库，且继续向胃肠道

8、下部转移，则可影响药物的吸收。（二）药物生物药剂学性质的影响药物的每一项生物药剂学参数对缓控释制剂的设计都是至关重要的，如果没有对药物多剂量给药后吸收