肿瘤相关的免疫抑制细胞

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1、肿瘤相关的免疫抑制细胞尹丙姣华中科技大学同济医学院免疫学系2012.1.4主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）1.癌基因/抑癌基因学说2.细胞周期/细胞凋亡学说3.端粒和端粒酶学说4.肿瘤干细胞学说5.肿瘤相关的免疫学理论肿瘤发生相关机制机体免疫系统通过细胞免疫识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除，但当机体免疫监视功能不能清除突变细胞时，则可形成肿瘤。——肿瘤免疫监视学说（Burnetin1967）肿

2、瘤发生的阶段（从监视→逃逸）(1)肿瘤清除阶段天然/适应性免疫机制清除部分肿瘤细胞。(2)肿瘤平衡阶段在多种肿瘤监视压力下，某些肿瘤细胞发生突变并逃逸而生存下来，即“适者生存”。(3)肿瘤逃逸阶段逃逸的肿瘤细胞无控制生长。肿瘤本身具有不稳定性和异质性→逃逸；肿瘤生存环境中的多种因素（如生长因子、营养供给和免疫压力等）形成外界选择压力，使瘤细胞发生突变，获得某种有利其生存的基因而得以存活。肿瘤微环境有利于TAM、MDSC、Treg和iDC等免疫抑制性细胞产生→逃逸。（以增强机体免疫应答为基础的免疫治疗，亦有可能引起肿瘤逃逸）自然选择→肿瘤

3、逃逸AnnualReviewsCancerImmunoeditingAnnualReviewsTumorEscapeMechamism主要内容一、肿瘤免疫的概述二、未成熟的树突状细胞（iDC）三、肿瘤相关的巨噬细胞（TAM）四、髓样前体抑制细胞（MDSC）五、调节性T细胞（Treg）树突状细胞的来源和分类GM-CSFTNF-aIL-4pDCmDCmDCDC的分类及命名根据DC来源分类*髓样DC（myeloidDC,mDC）*浆细胞样DC(plasmacytoidDC,pDC)根据DC成熟状态分类：成熟DC和未成熟DC（iDC）根据DC功

4、能状态分类*耐受性DC：表达IDO的DC、高表达ILT4的DC；*调节性DC：可诱导高表达IL-10的Tr1细胞（二者均为浆细胞样iDC）根据DC分布部位分类*淋巴组织中DC：括滤泡DC、并指状DC和胸腺DC*非淋巴组织中DC：朗格汉斯细胞和间质DC*循环DC：外周血DC和隐蔽细胞MenuFB树突状细胞的分化、发育和迁移DendriticCellMaturationMHCII↑B7-1/B7-2↑组织中未成熟DC-强吞噬和吞饮作用-处理抗原能力强-低水平的MHC-缺乏共刺激分子-递呈抗原能力弱淋巴组织中成熟DC-不再有吞噬能力-表达共刺

5、激分子(B7-1/B7-2)-高表达MHC和黏附分子-抗原递呈能力强DC的生物学功能*强的吞饮作用*受体介导的内吞(FcR/CR/甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)(FcR和C3bR)抗原提呈免疫调节*激活初始T细胞，启动免疫应答；*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化、发育；*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞；*利用未成熟DC诱导免疫耐受。DCDCT细胞活化增殖影响DC分化成熟的因素微生物产物、炎性细胞因子是诱导DC成熟的重要因子；2.刺激DC的抗原种类，如自身抗原、肿瘤抗原（TA）等抑制DC的成熟。3.DC所处未环境中的抑制性免

6、疫细胞和细胞因子等。肿瘤微环境诱导iDC→免疫抑制Tumor-inducedDCsdysfunctiongeneratesineffectiveimmuneresponsesPlasmacytoidDC(pDC)×7000×3000×3000pDC的发展史1958年,最初发现时被称为浆细胞样T细胞；直到1997年由华人科学家刘永均发现这类细胞经IL-3和CD40L活化后获得DC形态；1999年被命名为浆细胞样DC。一旦活化，主要通过快速释放大量Ⅰ型干扰素来参与抗病毒感染，故又称为干扰素产生细胞（IPC）。在连接固有免疫和适应性中起重要作

7、用。pDC的表型特征mouse:CD45RAhiB220+CD11clowCD11b-MHC-IIlow，CD8α和TLR7,TLR9.human:CD4+CD45RA+IL-3Rα(CD123)+CD11c-,TLR7,TLR9.pDC特异性表面标记有BDCA-2(于成熟时消失),BDCA-4可用于pDC的分离。ComparativefeaturesofpDCandmDCspDC对T细胞免疫功能的诱导与调控作用未成熟pDC诱导特异性CD4+T细胞的失能CD40L刺激成熟的pDC诱导CD8+Treg细胞的产生IL-3或/和CD40L联合

8、刺激的pDC能诱导T细胞向Th2分化肿瘤组织及其引流淋巴结中的pDC可抑制T细胞pDC诱导成熟B细胞分化为浆细胞病毒活化的pDC可调节NK细胞对病毒的杀伤活性pDC可诱导单核细胞向树突状细胞分化pDC的功能