医学课件肿瘤分子生物学

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1、肿瘤分子生物学制作人谭宇蕙背景知识回顾一、遗传信息传递过程中DNA复制的高保真性：（一）遵循严格的碱基配对规律，A-T，G-C配对.DNA聚合酶在复制延长中严格选择配对碱基（二）复制出错时DNA聚合酶有即时校读.DNA聚合酶有3’-5’外切酶活性严格选择配对碱基3’-5’外切酶活性（三）突变与修复（1）引起突变的因素化学、物理、生物（2）基因突变（genemutation）1.点突变（pointmutation）转换（transition）颠换（transversion）2.缺失（deletion）、

2、插入（insertion）与框移突变/移码突变（frame-shiftmutation）3.重排（rearrangement）（3）DNA的损伤和修复（DNAdamageandrepairing）光复活（photoreactivation）：光修复酶（photolyase）切除修复（excissionrepairing）:DNA-polⅠ,DNAligase重组修复（recombinationrepairing）SOS修复（SOSrepairing）：应急性修复，允许差错，保留错误多，引起广泛、长期突

3、变（4）整体修复细胞凋亡:程序化死亡.生理性死亡免疫系统多基因突变细胞转化启动整体修复二、肿瘤的发生细胞水平——细胞增殖、分化、凋亡发生异常，细胞总数失控，恶性生长造成。增殖分化、凋亡生的过度，死亡失却基因水平＿＿细胞周期（增殖、分化、凋亡）由两大类基因调控，原癌基因和抑癌基因。原癌基因抑癌基因（一）肿瘤细胞的特征1、肿瘤是一种基因异常的疾病，也是细胞疾病肿瘤细胞表型能稳定遗传病因：DNA异常、发生多基因突变。DNA诱变剂都是致癌物体外转染癌基因可引起正常细胞变异为癌细胞（二）肿瘤细胞体外培养中的特征

4、1、原代细胞脊椎动物的正常细胞临界现象，生长数代后死亡帖壁依赖性生长因子依赖性接触抑制2、永生化细胞系没有临界点，永生化帖壁依赖性生长因子依赖性接触抑制无致癌性3、转化的细胞或肿瘤细胞株无临界点，永生化无帖壁依赖性无生长因子依赖性无接触抑制有致癌性人胃癌细胞MGC7901H22小鼠肝癌细胞插入绿色荧光蛋白的小鼠黑色素瘤细胞接种H22肝癌细胞的小鼠癌基因oncogene:能使靶细胞发生恶性转化的基因病毒癌基因v-onc:病毒基因组中能诱发肿瘤的核酸片段.如v-Src原癌基因（细胞癌基因）c-onc：与

5、癌基因同源、正常细胞内调控生长和分化的基因，变异后成为癌基因。第一节原癌基因一、癌基因的发现（一）病毒癌基因v-onc1910年Rous发现鸡肉瘤病毒RSV的致癌作用1975年从RSV中分离到src癌基因致癌病毒分RNA病毒、DNA病毒致癌病毒以RNA病毒即逆转录病毒为主DNA肿瘤病毒主要DNA肿瘤病毒类型:多瘤病毒：使小鼠致瘤人类乳头瘤病毒HPV：可引起子宫颈癌腺病毒：致瘤性弱，改造后是基因治疗载体逆转录病毒1、逆转录VirusRNA逆转录酶RTRNA-DNA杂交体dsDNA整合到宿主细胞DNA中随

6、细胞分裂复制,传到下一代转录合成宿主自身蛋白质病毒蛋白质翻译宿主RNA、VirusRNA急性转化型感染短期内致癌癌基因在病毒基因组内，但不插在结构基因中有体外使细胞转化能力慢性转化型感染后长时间才致癌病毒基因组不含癌基因无体外转化细胞的能力2、逆转录病毒转化类型（二）细胞癌基因（原癌基因）发现用Ras基因突变体转染NIH3T3，使之成为转化细胞原癌基因能激活为癌基因的正常细胞基因（三）病毒癌基因的来源与特点来源：细胞癌基因例如RSV的Src癌基因，所有脊椎动物DNA都含有近似病毒癌基因的基因特点1.缺

7、失内含子2.转录由病毒的长末端重复序列LTR控制，LTR是强的增强子，可使转录高水平进行3.多数已发生突变，例如病毒癌蛋白常缺失原癌蛋白的羧基而有转化活性RNA肿瘤病毒诱导细胞转化的途径VisrusRNAVisrusRNAcDNA宿主DNA转录、翻译、包装、捕获逆转录病毒癌基因整合、恶性转化突变整合、重排、插入LTR癌基因不含癌基因LTR癌基因RT整合逆转录病毒转导原癌基因的三种模型直接包装整合重排剪接在反转录中突变1、直接包装了癌基因成为急性转化型2、整合时，插入突变激活了原癌基因，或使抑癌基因失活

8、；或因病毒有强大的启动子增强子，从而大大提高整合位置附近的原癌基因表达水平；或包装了原癌基因，重排剪接激活原癌基因3、在逆转录中原癌基因突变为癌基因,因为逆转录酶合成DNA的差错率很高；或包装时使旁边的原癌基因或抑癌基因缺失部分序列二、癌基因和原癌基因原癌基因特点：广泛存在于正常真核细胞基因组中的正常基因，高度保守，看家基因，在生长分化发育中起重要作用表达受严格调控和时空限制未激活时无致癌活性，对正常细胞无害，在某些因素作用下，发生数量上或结构上的变化