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1、肾上腺皮质激素类药物ADRENOCORTICOSTEROIDSDepartmentofPharmacologyZunyiMedicalCollogeYuLimei皮质结构及功能:球状带—(盐皮质激素)束状带—(糖皮质激素)网状带—(性激素)肾上腺皮质激素的基本结构——甾体母核①调节机体的主要物质代谢;②调控机体器官的发育和功能;③参与机体的应激反应,维持机体内环境的平衡;一、构效关系:特点:1.共同结构为A环有C3的酮基,C4-5的双键,C20的羰基,是保持功能的必需基团;2.糖皮质激素为D环上C17的α羟基和C环的C11有氧对糖代谢影响及抗炎作用明显;3.盐皮质
2、素C17位上无α羟基及C环的C11无氧,主要影响水盐代谢;C11上为酮基的属前体物,经肝还原转化才具活性5.C1-2为双键时,抗炎及对糖代作用强;C9引入F,C6引入-CH3,抗炎强,H2O,Nacl代谢弱。第一节糖皮质激素Glucocorticosteroids【体内过程】口服、注射均可吸收氢化可的松进入血液90%与血浆蛋白结合,其中80%与皮质激素转运蛋白结合(corticosteroidbindingglobulin,CBG),仅10%为游离型发挥作用。CBG在肝脏合成,雌激素促进CBG合成,肝、肾病时CBG合成减少3.可的松和泼尼松(prednisone)
3、C11上的氧,在肝脏转化为羟基,生成氢化可的松和泼尼松龙方有活性,严重肝功能不全的病人宜用氢化可的松和泼尼松龙。4.苯巴比妥、苯妥英钠和利福平等诱导肝药酶可加快其分解。分类1、天然类:氢化可的松hydrocortisone可的松cortison2、人工合成类:氧化可的松衍生物。二、作用机制:GCS+GR(胞质中)→复合体→胞核→改变功能蛋白合成→效应锌指ZnZn配体结合区DNA结合区Tau1区HSP90等结合区NCCBG:皮质激素转运球蛋白S:糖皮质激素GR:糖皮质激素受体(αβ)GRE:糖皮质激素受体反应元件nGRE:负性糖皮质激素受体反应元件HSP:热休克蛋白
4、调节作用方式:①直接调节功能蛋白表达:如脂皮素-1,细胞因子,NO、环氧酶-2②允许作用:除自身调节外,同时具有调节其他神经递质或激素的作用。如儿茶酚,ATⅡ③快速作用:如GCS对ACTH的负反馈,对神经细胞的电生理效应只需数秒或数分钟时间。【药理作用】1、对代谢的影响(1)糖代谢加速↑糖原异生降低外周组织对G、S的摄取和利用(2)、蛋白质代谢促进皮肤、肌肉、骨骼、淋巴腺蛋白质分解抑制合成影响生长发育、伤口愈合。负氮平衡血糖↑3、脂代谢:促进分解,抑制合成血中游离脂肪酸增加,胆固醇含量增加脂肪重新分布。4、水、盐代谢:长期大量用可致水钠潴留抗VD的作用,降低钙的吸
5、收,促进排泄导致低钙、低磷、脱钙。2.允许作用:糖皮质激素本身无直接活性,但可给其他激素产生作用创造条件。3.抗炎作用:强,抑制各种原因所致类症反应。(1)早期:抑制增高血管紧张性,减轻充血,减低毛细血管通透性,抑制WBC浸润及吞噬,减少各种炎性因子释放——减轻渗出、水肿,缓解红、肿、热、痛等症状。(2)后期:抑制毛细血管和成纤维细胞增生,抑制胶原蛋白、粘多糖的合成及肉芽组织增生,防止粘连及疤痕形成,减轻后遗症(3)抑制炎症体征的同时,也降低机体防御功能。可能导致感染扩散、创面愈合延迟。抗炎机理:1)抑制炎症细胞功能:①抑制白细胞和巨噬细胞的渗出和游走②抑制炎症相
6、关细胞因子(TNFα、IL-1,2,6,8等)产生及生物效应;③抑制粘附分子(E-选择素、ICAM-1)及某些趋化因子的表达→抑制炎症细胞向炎症部位的游走和聚集;④促进炎症细胞的凋亡。2)抑制炎症介质合成和释放:诱导产生脂皮素(为抑制性蛋白)→→抑制磷酯酶A2活性→↓花生四烯酸生成→↓PG、白三烯类(LTA4——D4)等炎性介质合成抑制环氧酶-2和诱生型NO合酶的表达→↓相关介质的产生4.抗免疫作用和抗过敏作用作用于免疫过程中多个环节:小剂量抑制细胞免疫;大剂量干扰体液免疫;减少过敏介质释放特点:①抑制巨噬细胞处理,吞噬抗原;②抑制免疫母细胞的增殖和分裂;抑制B细
7、胞转化为浆细胞;③破坏参与免疫反应的淋巴细胞,并使淋巴细胞移行至血管外、血液中LC↓5.抗休克抗毒作用:为炎症的一种全身性表现。机理:①↑心血管对儿茶酚的敏感性,↑心肌收缩力↓血管对某些缩血管物质的敏感性,改善微循环;②稳定溶酶体膜,↓心肌抑制因子的形成。③↑机体对细菌内毒素的耐受力,不能中和毒素。↓内毒素对机体的损害。6、其他作用(1)退热作用(2)血液系统:RBC、Hb↑pt,↑纤维蛋白原的浓度N↑(但功能↓)L↓、M、E↓(3)心血管系统:儿茶酚、ATⅡ敏感性↑AS(4)神经系统:CNS兴奋性↑,产生焦虑、抑郁、躁狂等不同表现。↓致癫痫阈值,诱导发作4.消化
8、系统:↑胃
